2024肠道微生态与胰腺疾病.docx
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1、2024肠道微生态与胰腺疾病肠道微生态由肠道微生物及其基因组和生存环境共同构成,在消化系统稳态调控中发挥重要作用。肠道微生态异常改变与全身各类炎症、肿瘤和代谢疾病密切相关。目前认为,内源性或外源性因素可通过破坏肠屏障功能,促进肠黏膜通透性增加和炎症改变,从而对肠道微生物产生选择作用,导致易感人群肠道机会病原体增殖并向致病微生物转变。失调的肠道微生物及其基因产物进而引起局部或系统的病理变化,最终导致疾病发生。肠屏障系统主要包括黏膜化学屏障、机械屏障、免疫屏障和生物屏障,由肠上皮细胞连接复合体及其分泌物、肠道免疫细胞及肠内正常菌群组成。近年来,肠道微生态紊乱与胰腺疾病的关系引起临床高度重视。研究显
2、示,急性胰腺炎(AP)的发生和发展会导致患者肠道菌群失调,而肠道微生态紊乱会进一步促进AP的病情恶化。本文从AP肠道微生态紊乱的发生、进展及并发症等角度出发,结合慢性胰腺炎(CP)和胰腺肿瘤,阐述肠道微生态在上述疾病中的作用机制及干预肠道菌群的临床应用前景。一、肠道微生态紊乱参与调控AP病情进展AP是世界范围内消化疾病急诊住院的首要病因,全球发病率约为34/10万,近年来呈明显增高趋势,消耗了大量医疗资源。大部分AP患者病情较轻,但约20%患者会进展为重症急性胰腺炎(SAP),出现全身炎症反应综合征和器官功能衰竭。SAP病情危重且缺乏特异性药物,治疗难度大,病死率高达20%30%,是严重威胁人
3、民生命健康的急危重症。因此早期、准确地评估病情和预测预后对AP患者尤为重要。当前临床上常用的APACHE口、BISAPxRanson等评分系统存在应用繁琐、时效性差等局限性。近年来,有关预测AP严重程度及预后的生物标志物研究取得了很大进展,包括CRPx莺尾素、致癌因子2和微小RNA在内的多种标志物显示出良好的预测价值,其中也不乏将特定肠道菌群作为生物标志物来预测AP疾病严重程度的研究。肠道菌群是肠道微生态系统的重要组成部分,具有保护肠黏膜屏障、介导宿主免疫反应及调节代谢等作用。肠黏膜完整性需要肠内正常菌群参与维持,而在AP早期即出现的肠道菌群失调则破坏了这一稳态。AP导致肠道菌群失调的机制主要
4、包括胃肠动力障碍、缺血再灌注损伤、氧化应激和免疫功能紊乱。在上述多重因素影响下,肠道菌群多样性降氐,菌群结构和数量发生改变,表现为有益菌数量明显减少,机会病原菌数量增多。Zhu等研究发现,增加肠道有益菌阿克曼菌的丰度可增强肠道黏膜紧密连接蛋白ZO-1和OCdUdin的表达,提示肠道菌群失调会影响肠道黏膜的机械屏障能力。此外,Tan等发现血清IL-6与潜在病原菌如肠杆菌科和肠球菌的丰度呈正相关,与有益菌双歧杆菌的丰度呈负相关;血清内毒素含量与潜在病原菌肠球菌的丰度呈正相关,提示肠道菌群失调可能通过促进肠道炎症及免疫反应,破坏肠黏膜屏障完整性。短链脂肪酸(SCFAs)是肠道菌群的主要代谢产物,也是
5、肠道上皮细胞的主要能量来源。SCFAS可促进肠道上皮细胞的增殖与分化,减少细胞凋亡,也可通过促进肠上皮紧密连接蛋白Z0-1和OCCIUdin的表达增强肠黏膜屏障功能。肠道菌群失调可导致产SCFAs的益生菌减少,进而影响肠黏膜屏障的完整性,从而加重AP的严重程度。一项荟萃分析显示,约60%的AP患者存在肠屏障损伤。在此情况下,肠黏膜通透性增加进而导致肠道菌群移位、胰腺组织坏死感染,炎症风暴从局部扩散至全身,甚至发生多器官功能障碍综合征,危及生命。故AP的病理生理机制与肠道微生态密切相关,肠道微生态紊乱是AP患者肠屏障被破坏的主要原因,肠屏障功能受损、细菌和内毒素移位是AP病情恶化的重要推动因素。
6、笔者团队研究发现,不同严重程度的AP患者在肠道菌群的组成和功能上存在显著差异,MAP、MSAP和SAP患者中占据主导地位的肠道菌群分别是拟杆菌属、大肠埃希菌属-志贺菌属和肠球菌属。MAP患者大芬戈尔德菌属显著增多,布劳特菌属显著减少;MSAP患者厌氧球菌属显著增多,霍氏真杆菌显著减少;SAP患者则肠球菌显著增多,霍氏真杆菌显著减少。上述研究表明肠道菌群的改变参与调控AP的病情进展,未来需要更多研究探索其具体机制。急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是SAP最常见的严重并发症,也是SAP患者早期死亡的主要原因。疾病后期(发病时间4周)发生的胰腺组织感染坏死及继发的多种局部或全身并发症构成了SAP治疗的
7、主要瓶颈。肠道微生态改变与胰腺坏死的发生密切相关,胰腺组织感染坏死一般发生在患者入院IOd之后,通常认为是细菌从肠道移位而导致。约30%无菌性胰腺坏死会进展为感染性胰腺坏死,从患者坏死胰腺组织中可培养出葡萄球菌、肠球菌、大肠埃希菌及克雷伯菌等病原体。Li等采用16SrDNA测序技术识别出AP患者移位菌群的特征,展示了脓毒血症与AP严重程度之间的关联性。笔者团队收集AP患者入院时直肠拭子样本行16srDNA测序后发现,急性坏死性胰腺炎患者相较非坏死性胰腺炎具有独特的肠道微生态改变;粪肠球菌(Enterococcusfaecium)和大芬戈尔德菌(Finegoldiamagna)可作为生物标志物预
8、测胰腺坏死和感染,为SAP早期预测及治疗提供了思路。此外,Hu等比较了AP伴或不伴ARDS患者的肠道菌群改变,发现AP伴ARDS患者肠道菌群在组成和功能上出现了特定的变化,主要表现在变形菌门、肠杆菌科、大肠埃希菌属-志贺菌属和肺炎克雷伯菌丰度较高,而双歧杆菌属丰度较低。进一步通过随机森林建模分析发现,大肠埃希菌属-志贺菌属的丰度差异能够区分AP伴ARDS和AP不伴ARDS,提示肠道菌群的特异性变化在SAP进程中可能具有潜在的预测价值。总之,肠道微生态改变在AP的发病、进展及并发症中发挥重要作用。肠道菌群及其代谢产物失调可能导致炎症反应激活、肠屏障功能减弱和胰腺组织损伤,从而促进SAP的发生和进
9、展。此外,肠道微生态的改变还与胰腺坏死、胰周感染坏死和全身并发症相关。有理由相信,未来的研究将有助于深入探究肠道微生态与AP之间的关系,为临床治疗和判断预后提供新的思路。二、肠道微生态变化与CP并发症及癌变之间的关系研究表明,CP患者肠道微生物丰富度及多样性显著降低。在门水平上,CP患者肠道拟杆菌门丰度减少,变形菌门丰度增加。此外,乳酸杆菌属、双歧杆菌属、粪杆菌属、普雷沃菌属丰度减少,大肠埃希菌和粪肠球菌丰度则增高。CP患者肠道微生态改变与胰腺外分泌功能不全(PEI)密切相关,进而促进CP病情进展并增加并发症风险。例如,动物实验发现肠道中过量的脂肪会导致微生态失调、产脂多糖内毒素菌群增加及免疫
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