最新早产儿母乳强化剂使用专家共识要点.docx

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1、最新早产儿母乳强化剂使用专家共识要点早产儿是指出生胎龄37周的新生儿。2019年研究报告显示，全球早产儿发生率为10.6%(9.0%12.0%),中国早产儿发生率为6.9%(5.8%7.9%)1o早产儿治疗及综合管理涉及诸多方面，早期营养支持是早产儿救治的重要组成部分，是早产儿存活及远期生存质量的保障和基础。母乳是婴儿的最佳食品。母乳喂养有助于早产儿尽快建立肠道营养、减少住院期间感染及坏死性小肠结肠炎(necrotizingenterocolitis,NEC)等疾病的发生，并有利于远期神经系统发育。早产儿自己母亲的母乳(motherownmilk,MOM)是早产儿喂养的首选，主要来源于足月儿母

2、亲捐赠的成熟乳(捐赠人乳，donorhumanmilk,DHM)也被推荐作为无MoM的早期早产儿和极低出生体重儿早期喂养的选择2。本共识所述母乳包括MOM和DHMo母乳强化剂(humanmiIkfortification,HMF)又称母乳营养补充剂，是一种包含多种营养素的添加剂，针对早产儿母乳中营养素成分的动态变化和不足，以及早产儿特殊的营养需求，根据早产儿相关营养指南推荐的营养素要求而设计。HMF加入母乳中可提高母乳中部分营养素含量及能量密度，满足生长发育中早产儿的需求。2016年及2018年系统综述显示，在早产儿母乳中加入含多种营养素的HMF或仅额外补充蛋白质，均可促进早产儿住院期间身长、

3、体重及头围生长，但由于纳入的研究样本量较小、证据级别较低、观察时间较短，未发现对远期神经系统发育有益3-4。2015年美国的一项调查显示，HMF在新生儿重症监护病房(neonataliintensivecareunit,NICU)中常规使用，胎龄32周、出生体重150Og的早产儿HMF使用率达90%以上2o2013年英国报告96家新生儿护理单元中有92家(96%)使用HMF5。尽管我国早产儿抢救能力及营养管理能力不断提高，但早产儿发生体格生长落后的问题仍比较严重6-7,宫外生长迟缓(extrauterinegrowthretardation,EUGR)早产儿校正年龄(3.91.7)岁时体重、身

4、长和头围低于同龄儿童2SD的比例分别达13.6%、12.6%及19.6%8。研究表明，早产儿早期生长落后和远期神经行为发育障碍相关，早产儿校正年龄6个月内体格生长落后可能与5岁时认知能力不足、注意力缺陷及8岁时学习困难有关9。由于使用HMF时需挤出母乳，对母乳喂养的完整过程会造成一定干扰及不利影响，现有的使用HMF与婴儿远期生长发育益处直接相关的证据较少且级别较低，因此，虽然发达国家NICU使用HMF比较普遍，但至今仍没有相关权威组织发布单独的HMF临床使用指南或规范，国际上也已出现希望尽快出台HMF使用指南或推荐的建议2。目前国内对早产儿母乳喂养的认识与推进不断深入,使用吸出的MOM和(或)

5、DHM喂养早产儿的NICU越来越多，早产儿母乳喂养率逐渐提高，为了满足早产儿较高的能量和其他营养素需求，避免EUGR发生，国内HMF制剂的使用不断增多而且将更为普遍。因此，进一步规范HMF使用对正确、安全实施早产儿营养支持有积极意义，也有利于进一步推进早产儿母乳喂养和新生儿临床医学的发展。为此，中华新生儿科杂志编辑委员会在2018年底组织国内部分专家成立项目组，在借鉴国内外早产儿营养支持相关指南1073的基础上，经共同起草和反复讨论，于2019年8月最终形成了国内首个“早产儿母乳强化剂使用专家共识本项目组专家同意并推荐对有指征的早产儿实施母乳喂养时使用HMFo本共识主要内容包括：HMF的种类和

6、性状、使用对象、开始使用的时机、使用方法、个体化强化原则、使用中的监测及注意事项、可能存在的问题及处理、母乳成分检测等。一、HMF的种类和性状HMF按照制备原料不同分为人乳来源、牛乳来源或其他哺乳动物乳来源的，按照剂型不同分为粉状和液态的，按照蛋白质特性分为水解蛋白和非水解蛋白的，还包括在某些特殊情况下使用的蛋白质补充剂。目前我国市场上的HMF为牛乳来源的粉状产品。从HMF来源看，人乳来源的HMF在改善胃肠道耐受性、减少NEC发生等临床效应及安全性方面存在明显优势，但由于来源有限且成本较高，主要用于胎龄和体重很小的早产儿14。体外实验证实，人乳来源的HMF对奶制品中的病原菌和微生物有抑制作用，

7、其对抗细菌滋生的生物活性显著高于牛乳来源HMF150目前常用的HMF以牛乳来源居多，虽然有研究发现水解蛋白配方HMF较非水解蛋白配方HMF有提高喂养耐受性的趋势，但由于研究样本量较少，两组间差异无统计学意义16。也有其他哺乳动物乳来源的HMF在研发中1刀。从HMF性状看，早产儿对粉状和液态HMF均有良好的耐受性，临床应用是安全的。有研究报道，液态HMF的蛋白质比粉状HMF的蛋白质含量高，对早产儿的身长、体重增长更有利，血清前白蛋白、白蛋白、尿素氮（BUN）等代谢指标明显升高18。根据早产儿生长及蛋白质营养状况，亦有单纯的蛋白质补充剂可供选择。推荐与建议1 .根据目前我国HMF制剂的可获得情况，

8、以及现有国内外HMF使用安全性、有效性的证据，母乳喂养的早产儿使用粉状、牛奶来源的HMF是安全、有效的。2 .非水解蛋白或水解蛋白HMF均可使用。二、HMF的使用对象出生体重15OOg的极低/超低出生体重儿营养储备更少、消化道更不成熟、并发症较多、EUGR发生率较高，因此，国外HMF的临床研究重点主要集中在这组人群，少数研究推荐将HMF应用于出生体重180Og的早产儿，但HMF强化营养的作用在体重较低者更为明显3,1071。基于我国早产儿肠内外营养支持不足、EUGR发生率较高的现状6-7,胎龄和体重可在一定程度上反映宫内基础营养储备情况，胎龄及体重较大的晚期早产儿亦可能存在较严重的生后早期生长

9、落后问题，国内有关早产儿喂养的共识与指南将HMF的应用对象扩大到出生体重2000g、胎龄34周的早产儿1273,19,但此策略尚缺乏足够的流行病学调查及临床研究证据的支持。国内3项HMF应用的临床研究均以出生体重1800g的早产儿为研究对象20-22。因此建议HMF常规强化的人群为出生体重180Og的早产儿比较适宜。虽然目前出生体重18002000g的早产儿体格生长问题仍然存在，但随着国内早产儿营养支持能力的不断提高，这些早产儿使用HMF的几率会逐渐减少，益处亦需进一步随机对照研究论证。推荐与建议1.推荐出生体重1800g的早产儿使用HMF。2.EUGR早产儿、尚未完成追赶生长的小于胎龄早产儿

10、、因疾病状况限制液体入量的早产儿、出院后早期生长落后的早产儿，需个体化评估体格生长或生化指标，在医务人员指导及监测下使用HMF。三、开始使用HMF的时机目前国内外针对HMF开始使用时间的研究结果尚不统一，有关HMF的临床研究多集中在强化效果和不良反应的分析上。多数学者认为何时开始使用HMF需考虑早产儿喂养量，但是对于早产儿喂养量达到多少开始母乳强化无统一意见。LUCaS等23提出母乳喂养量50%摄入量时提示早产儿对母乳耐受良好，此时使用HMF可加速体重增长。2015年发布的加拿大极低出生体重儿喂养指南建议，母乳喂养量达100ml(kgd)时开始强化母乳，不强调胎龄24。母乳强化应用研究协作组(

11、国内4家三级甲等医院)对胎龄35周、出生体重1800g的早产儿在喂养量达到80ml(kgd)时开始添加HMF22o中国医师协会新生儿科医师分会营养专委会制定的“NICU推行早产儿母乳喂养的建议”提出，母乳喂养量达到80100ml/(kgd)时开始添加HMF12o目前文献报道添加HMF时母乳喂养量50zw100ml/(kgd)不等，究竟HMF早添加还是晚添加对早产儿更有益，仍存在争议。国外研究显示，从生后经口喂养开始或经口入量达20mI/(kgd)或40mI/(kgd)开始使用HMF,早产儿肠外营养时间、晚发败血症发生率、体格生长指标在各组间差异无统计学意义。早期添加HMF虽可增加生后4周内蛋白

12、质摄入、减少早期蛋白质累积缺乏，未发生喂养不耐受及其他并发症几率，但早期体重增长、生化指标水平、达到全肠道喂养时间等方面与晚添加HMF相比差异并无统计学意义。临床实践中需努力遵循早产儿营养指南13,在喂养耐受、安全的前提下尽快增加喂养量，HMF添加时机需考虑和评估早产儿加奶速度，加奶速度快者可稍晚添加HMF,否则，需早些添加。推荐与建议1 .对于有HMF使用指征的早产儿，建议母乳喂养量达5080ml/(kgd)时开始使用HMF,需注意早产儿个体差异。2 .出生早期不符合HMF使用指征的早产儿，如后期出现生长落后或因疾病限制液体入量而需要使用相对高能量密度喂养物时，可在医生指导下择时使用。四、H

13、MF的使用方法HMF只能加入母乳中使用。添加含多种成分的HMF和(或)蛋白质补充剂后，母乳渗透压会增加。HMF添加带来的母乳渗透压升高主要发生在HMF加入后的2h内，强化后的母乳储存24h后渗透压最高可达484msmkg25o最近的系统综述显示，没有证据表明渗透压在300500msmkg之间的新生儿肠内营养制剂与胃肠道不良结局有关26。使用清洁的一次性容器或清洁消毒后可反复使用的容器完成HMF添加，医院内添加HMF应遵循无菌操作原则，操作人员应相对固定并接受培训。建议在单独房间（配奶间）添加HMF,不宜在床旁配制，以防污染。按医嘱准确添加HMF用量，添加液体HMF建议使用注射器、量筒或量杯计量

14、，添加粉状HMF时应将HMF放置于干燥、清洁的小容器中，使用克级秤准确称量。应双人核对或使用条形码扫描以确保HMF的正确使用。添加HMF后轻微摇动，确保HMF与母乳混匀。根据HMF添加后是否即刻使用，分为集中添加HMF后储存使用与喂奶前即刻添加2种模式。HMF集中添加可提高配制过程的安全性27,包括配制人员操作熟练、HMF用量准确、减少浪费、器具使用更合理等，添加HMF后的母乳按每次喂养量分装冷藏（4oC）,按时使用。但目前有研究显示，随储存时间延长，强化后的母乳中乳脂球发生改变，可能影响脂肪消化和吸收。因此，应尽量缩短加入HMF后母乳储存时间。国外一些医院已将HMF添加后24h内使用的策略更

15、改为12h内使用27。HMF即刻添加为喂奶前护士按喂养量及HMF用量进行添加，此方法便于及时根据早产儿情况调整HMF用量，虽然添加HMF后即刻使用不能完全避免HMF添加带来的渗透压增加，但可在一定程度上减少渗透压增加的程度。推荐与建议1 .HNIF必须加入母乳中使用。2 .添加HMF会使母乳渗透压增高，并呈剂量效应关系。为保证HMF使用的安全性，常规添加时按HMF使用说明进行。3 .HMF用量需遵医嘱，添加剂量要准确，使用前需充分溶解、混匀。4 .医院内添加HMF需按无菌操作原则在配奶间进行；家庭中添加HMF需遵循清洁操作原则。5 .根据我国医院现行管理能力及操作流程，结合母乳渗透压升高主要发

16、生在添加HMF后2h内，建议HMF使用时现配现用。五、HMF的用量按产品标示标准强化母乳后，每100ml母乳可增加能量1318kcal,蛋白质1.01.45g钙75117mg磷43.867mg、铁0.351.8mg,即每100ml母乳强化后能量密度可达8085kcal、蛋白质2.53.0g、钙100zw130mg磷5080mg铁0.441.89mg,其他成分如多不饱和脂肪酸、各种矿物质、微量元素和维生素也有相应强化及补充。添加HMF使母乳能量密度达8085kcal100ml为足量强化，HMF用量减半、母乳能量密度7274kcal100ml为半量强化。欧洲营养学会2015年早产儿喂养专家共识建议

17、10,母乳强化应从标准强化开始，如果婴儿生长落后，需根据个体状况评估后调整母乳强化程度（个体化强化）。目前对开始母乳强化时的HMF用量尚无统一标准，我国相关指南建议母乳强化从半量强化开始，随后根据早产儿的耐受程度，35d内增加HMF用量达到足量强化1273。刚开始使用HMF时有些早产儿会出现胃潴留退而复现或者较前增多的情况，可能与HMF增加了母乳渗透压有关，但不能以此作为停止强化的指征28。我国的多中心研究显示，与强化速度慢（34d达足量强化）的早产儿相比，强化速度快3d达足量强化）的早产儿生长速率更快，住院时间更短，出院时发生EUGR的比例更低，而且未增加喂养不耐受和NEC的发生率20。因此

18、，在能够耐受的情况下，应在35d内完成母乳足量强化，从开始母乳强化到足量强化的过渡时间不宜过长，以免导致生长落后甚至影响远期预后。推荐与建议1 .母乳强化从半量强化开始。2 .如早产儿耐受半量强化，35d内应达到标准的足量强化；如早产儿对HMF耐受性差，可适当延长达到足量强化的时间。3 .早产儿出院后营养强化强度及时间需根据生长状况决定及调整。六、个体化母乳强化为实现早产儿适宜的生长速率及体成分构成的目标，在早产儿营养支持策略上特别强调蛋白/能量比(protein/energy,PE)o当P/E为3.24.1g/100kcal且摄入能量100kcal/(kgd)时，可使体成分接近正常胎儿宫内参

19、照值。如果蛋白质摄入量33.5g/(kgd)但摄入能量较高，尽管能保持类似于宫内的体重增长速率，但往往是脂肪过度堆积9,29。母乳成分具有个体差异及随时间变化的特性，初乳及过渡乳中蛋白质含量介于1.82.4g/100ml之间，此后阶段母乳中蛋白质含量多1.5g/100ml,因此，推测的母乳中蛋白质含量多高于实际水平。DHM多为足月儿母亲的成熟乳，其蛋白质含量更低30,分娩后23周母乳中钙、磷、镁的含量也会随时间明显下降。同时，由于早产儿宫内营养储备状态不同，消化吸收和代谢能力不同，出生后各种并发症和治疗措施不同，以及母亲营养状况、饮食习惯及遗传等因素影响，均会带来母乳营养素含量的变化与差异。因

20、此，标准化母乳强化喂养可能无法满足所有极低出生体重早产儿各种营养素的需要量。有研究发现，标准母乳强化喂养早产儿的体格生长速度仍落后于相同胎龄胎儿的宫内生长速度31。鉴于此，随着精准医学概念的提出，针对母乳标准强化喂养后仍存在生长速度落后的早产儿，提出了个体化母乳强化的概念。个体化母乳强化的方法主要包括“调整性强化”及“目标性强化”，目的是达到相应胎龄早产儿的目标营养摄入量30,32-33o调整性母乳强化基于早产儿的代谢反应进行强化，在肾功能及出入量正常的情况下，蛋白质摄入量与血BUN水平相关，BUN3.2mmolL代表蛋白质摄入不足，BUN5.0mmolL代表蛋白质摄入过量。根据此方法按早产儿

21、代谢状况调节HMF用量，可以促进早产儿的蛋白质摄入及体格生长34。目标性母乳强化以定期母乳成分分析为基础，根据母乳中蛋白质含量及能量密度确定HMF添加量，但该方法仅按蛋白质摄入值进行目标性强化，没有参考早产儿个体代谢及营养吸收方面的差异，也可能存在实际营养摄入不足或过量的问题，同时，操作还受检测设备可及性和检测方法准确性的制约。如何根据母乳中蛋白质含量、早产儿生理成熟度和生长情况安全地调整HMF添加量是新生儿营养领域的重要课题。推荐与建议对母乳标准强化喂养过程中生长状态不理想的早产儿，可通过监测早产儿体格生长速率、生长水平、母乳成分、早产儿营养代谢指标进行个体化强化。七、HMF使用过程中的监测

22、母乳强化的目的是保证低出生体重早产儿适度健康成长，强化不足会导致早产儿生长受限，尤其是影响神经系统发育35；而过度强化则会导致早产儿生长过快，部分早产儿可能有脂肪堆积，增加成年后肥胖、心血管疾病和代谢性疾病的风险。为保证早产儿适度健康的成长，需要在母乳强化过程中进行监测，包括体格生长监测及血生化监测。国际上尚未对早产儿理想的生长模式达成共识，大多采用胎儿和新生儿生长模式作为评估标准36。胎龄40周之前采用FentOn生长曲线3刀，胎龄40周后按照校正月龄、参照正常婴儿的生长标准进行评估，可采用世界卫生组织(2006年)的儿童生长曲线或2015年我国儿童生长曲线38-40。体格生长指标监测中除需

23、关注体重、身长、头围的绝对增长外，还需关注各指标水平之间的关系。早产儿体重增长速率在NICU住院期间应达到1520g(kgd),出院后早期平均2530gd0满意的生长速率是沿着其出生时的百分位数增长，低于出生时的百分位数则提示营养缺乏。身长和头围的增长与蛋白质摄入量有关，住院期间每周测量一次，出院后每月测量一次。血生化监测内容包括血BUN及血钙、血磷和碱性磷酸酶，还需进行血红蛋白水平监测。有研究建议参考BUN值调整蛋白质强化量，住院期间每厂2周监测一次生化指标，体重增长不满意时，可通过BUN指导增加蛋白质的供给推荐与建议1 .体格生长和血生化指标是选择不同强化方式和强化强度、保证早产儿适度健康

24、成长的重要监测指标。2 .无论是NICU住院期间还是出院后，母乳强化过程中均需对早产儿体格生长进行定期监测，并采用生长曲线进行评估。必要时可配合血生化监测。八、HMF使用中需关注的问题本文前面已分别描述了使用HMF带来的母乳渗透压变化、对喂养耐受性的影响、可能出现的宏量营养素，尤其是蛋白质含量不足与过多的问题，除此之外，还需注意以下问题。营养素均衡问题：早产儿需要常规补充多种维生素及矿物质，国内外多项指南11,42均推荐早产儿补充较大剂量维生素D、钙、磷甚至锌等微量元素。基于以上推荐，HMF中对此类营养素进行了添加，但不同品种之间添加量有差异，且通常添加量不能完全满足早产儿的需求，使用中需予以

25、关注。对HMF补充不足的部分，应在监测下额外补充。目前，HMF中所包含的营养素是否能全面满足成长中母乳喂养早产儿的需求还需不断研究，HMF中包含的营养素种类、剂量需通过研究不断优化与完善。喂养耐受性问题：HMF使用中出现的喂养不耐受可能与多因素有关。HMF中含有的蛋白质和矿物质等成分加入母乳后会提高母乳渗透压43,最近的系统综述显示，乳汁渗透压过高可延缓胃排空、增加肠道内渗透压，此种情况延长了胃肠道高渗状态暴露的时间，可导致胃肠道黏膜缺血，增加NEC风险26。此外，还需注意牛奶蛋白引入可能带来的喂养耐受性问题，SulIivan等44研究显示，早产儿对牛乳蛋白来源的HMF较人乳来源的HMF耐受性

26、差。对于一些肠道发育极不成熟的超早产儿，以及极低出生体重儿、NEC术后早产儿，在使用HMF之前需认真评估其耐受能力，并注意在使用过程中对早产儿状况进行监测45o推荐与建议1.HMF使用期间，需根据营养指南对早产儿各营养素用量的推荐，结合HMF中维生素A、D及钙、磷、铁等营养素含量，对相关营养素进行差额补充。2.HMF使用过程中需监测血电解质和酸碱平衡。九、如何停用HMF早产儿母乳喂养及强化策略要结合其出生后的纵向生长速率和追赶生长情况实施。部分住院期间使用HMF的早产儿，特别是部分小于胎龄早产儿、发生EUGR的早产儿及部分需要限制液体入量的早产儿，出院后依然需要营养强化喂养一段时间。建议出院后

27、短时间内（通常12周）维持住院期间母乳强化状态及水平，随后根据体格生长状况决定是否继续使用HMF及用量。目前国内外有关HMF应使用多长时间及何时停用的文献很少，我国2016年早产儿出院后喂养指南建议，根据早产儿出生胎龄、出生体重、喂养状况、生长评估以及并发症对早产儿营养风险进行评估，从而决定母乳强化程度及HMF持续使用时间19。总体原则为根据体格生长状况决定，停用母乳强化的标准通常为体重、身长及头围达到相同校正月龄、同性别婴儿测定值的第2550百分位（P25P50）,同时还需考虑个体生长指标增长速率，注意避免身长别体重（体重/身长）P9019,46-47小于胎龄早产儿各指标达到P10即可，继续

28、追赶生长在后期逐渐完成。如果个别早产儿经过前期积极营养管理体格生长仍持续落后于生长目标，应考虑存在其他影响生长因素的可能，在继续多角度营养管理的同时，需接受进一步医疗评估及指导。目前缺乏此组人群何时停止HMF或继续使用多久的证据。准备停用母乳强化时首先应逐渐减少HMF用量，在婴儿仍能保持良好的生长速率及体格生长参数百分位的情况下，转换为非强化母乳喂养。减停HMF期间需监测早产儿的生长情况和血生化指标，如生长速率和各项指标的百分位数出现下降及血生化异常等，可酌情恢复部分母乳强化。推荐与建议1.HMF使用时限主要由早产儿体格生长状况决定，当适于胎龄儿体重、身长及头围位于同性别同龄儿的P25P50百

29、分位时、小于胎龄早产儿达到PIO时，逐渐停止添加HMF。2.HMF减停期间需监测早产儿的生长情况和血生化指标，如生长速率和各项指标的百分位数出现下降或血生化指标异常等，可酌情恢复部分母乳强化。十、母乳中营养素含量检测母乳中的宏量营养素及能量均存在一定变动48,因此母乳成分的测定应运而生。经典测定方法主要为分光光度法和液相色谱技术，其检测结果精确，但所需的乳液量至少50100ml,且耗时较长。国外主要采用红外色谱技术进行床旁母乳快速测定49,国内主要采用数字化超声波技术检测。快速检测均通过建立数学模型和测量数据推导出蛋白质、脂肪、乳糖、矿物质、水份和能量含量，具有快速、简便和需要乳液量极少（23

30、ml）的优点49-50,因此近年得到了快速发展。目前缺乏评估快速检测方法准确性的高级别证据，快速母乳检测技术尚未得到公认，也未被权威机构批准用于临床检测。2017年发表的针对62项研究进行的系统综述中涉及美国和欧洲上市应用的8种品牌母乳测定仪，大部分研究同时与分光光度法和液相色谱技术比对。快速检测方法对蛋白质和脂肪测定结果的准确率为60%70%,对碳水化合物和乳糖测定的准确性总体不肯定51。此系统分析的结果源于快速检测方法的准确性，其中影响因素包括检测操作流程、样本盛放容器性质（塑料、玻璃容器等）、标本储放时间和温度51。有研究显示，同一乳液样本分别储放在室温、410、零下20C后测定，温度低

31、时测得的脂肪、乳糖和个别无机盐类如氯化物、磷等含量升高，而重要物质蛋白质测得含量降低52。另外，母乳中营养素含量的差异及其变动也使快速检测用于临床面临较多问题，如测定频率、测定时间等等，使得测定结果并不一定完全具有该母亲哺乳期乳液成分的代表性52。这种缺乏准确性和完整代表性的问题，使得母乳快速检测用于临床实践存在一定风险，特别容易产生强化不足或过量，而对婴儿生长不利。以母乳测定为基础实施个体化强化与婴儿喂养和生长关系的临床试验很少，仅有一项已发表的以母乳快速测定为基础的个体强化随机对照研究，结果显示，观察组（40例）HMF应用的偏差减少，摄入符合推荐量者增多，并且喂养不耐受发生率减少；但主要终点生长速率在两组间差异无统计学意义53。推荐与建议1 .在母乳喂养和强化过程中，不需常规对宏量营养素进行快速检测。2 .单次母乳快速检测结果不宜持续作为HMF使用和HMF使用量的依据。对于标准母乳强化喂养后仍出现生长缓慢的早产儿，母乳营养素快速检测可作为分析生长问题的参考。