最新：中国肿瘤相关贫血诊治专家共识(2023版).docx

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1、最新：中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版）摘要肿瘤相关贫血为肿瘤患者常见的不良反应，其发生率与肿瘤类型、治疗方案和周期疗程等均有关，其发病机制尚未明确。肿瘤相关贫血有可能导致化疗药物剂量降低、化疗时间延迟、需要输注红细胞等，从而增加患者的治疗费用、降低化疗效果和患者的生存质量、缩短生存时间。肿瘤相关贫血的主要治疗包括输注红细胞、促红细胞生成治疗和补充铁剂等。基于文献及临床研究的发展，中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织专家制定了中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版），相较于中国肿瘤化疗相关贫血诊治专家共识（2019年版），2023版共识采用了新的循证医学证据

2、、纳入了中医相关内容，旨在为肿瘤相关贫血患者提供更为合理的诊疗方案，从而帮助患者改善肿瘤相关贫血，提高生存质量。【关键词】恶性肿瘤；肿瘤相关贫血；铁剂；促红细胞生成治疗；专家共识肿瘤相关贫血（CanCerrelatedanemiazCRA）主要是指肿瘤患者在疾病进展和（或）治疗过程中发生的贫血，表现为外周血中单位容积内红细胞数减少、血红蛋白浓度减低或红细胞比容（redbloodcellspecificvolume,HCT）降低至正常水平以下。30%90%的肿瘤患者合并贫血，其发生率及严重程度与年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量及化疗期间是否发生感染等因素有关。CRA会导致患者出现多

3、脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展，影响预后，严重影响患者的生存质量。出血、溶血、机体营养吸收障碍、遗传性疾病、肾功能不全、内分泌紊乱及患者接受长期多种治疗等均为CRA发生的主要原因。恶性肿瘤本身也能通过多种途径导致或加重贫血，如肿瘤直接侵犯骨髓产生细胞因子导致铁吸收障碍，肿瘤侵犯血管或器官导致慢性失血等。多数情况下，CRA属于低增生、正细胞性贫血，血清铁和转铁蛋白饱和度降低，而血清铁蛋白正常或升高。化疗药物可通过阻断红系前体细胞的合成直接影响骨髓造血。细胞毒性药物的骨髓抑制效应可能会在重复治疗周期的过程中蓄积，导致贫血的发生率和严重程度随着化疗周期增多而增高和加重。粕类药物广泛应用

4、导致的肾不良反应为CRA发生的一个重要因素。细胞毒性药物和粕类药物能促进红细胞凋亡，同时会造成肾小管细胞损伤导致内源性促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)减少而导致贫血。化疗新药的开发及联合应用使贫血问题在临床上日渐凸显。此外，靶向治疗药物也会引起血液不良反应，如PARP抑制剂可靶向作用于PARP1、PARP2xPARP3和PARP13,PARP除参与DNA修复外，在其他生理过程中也起到重要作用，PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化，PARP2在调节红细胞生成过程中发挥作用。研究表明，PARP2缺失会损伤小鼠红系细胞分化，增加溶血反应,导致贫血。贫血如果得不到有效治疗，会导

5、致多脏器缺血缺氧性改变和免疫力降低，加剧疾病进展影响预后，严重影响患者生存质量。根据药物说明书，PARP抑制剂的贫血总体发生率为21%70.8%,3级贫血发生率为5.9%35.6%;奥拉帕利贫血发生率为21%46%,34级贫血发生率约为5.1%22%;尼拉帕利固定起始剂量用药人群(300mg,1次d)贫血总体发生率50.1%70.8%,34级贫血发生率为25.3%35.6%；个体化起始剂量用药人群(200或300mg,1次d)贫血总体发生率为49.7%53.1%,34级发生率为14.7%22.5%痛嗖帕利贫血总体发生率为58.7%64.6%,34级发生率为25.1%32.7%帕米帕利贫血总体发

6、生率为69.1%,34级发生率34.7%。多数贫血患者可表现为头昏耳鸣、体倦乏力、心悸气短、食欲不振及面色萎黄或苍白等症状和体征。免疫抑制剂也会引起血液系统不良反应。CheCkMate078研究显示,在纳武利尤单抗相关血液系统不良反应中贫血发生率约为4%,34级贫血发生率1%。卡瑞丽珠单抗的工期临床研究显示，贫血发生率为11%,其中34级贫血发生率为2%由于肿瘤及其并发症、其他抗肿瘤治疗均可导致血细胞减少，因此在诊断免疫相关的血液系统不良反应时应排除这些因素。因此，随着新治疗方法在肿瘤治疗中的广泛应用，临床医师应熟悉靶向、免疫治疗药物的不良反应，包括溶血性贫血，及时发现并给予相应的处理。中国抗

7、癌协会肿瘤临床化疗专业委员会和肿瘤支持治疗专业委员会组织专家制定了中国肿瘤相关贫血诊治专家共识（2023版），旨在为肿瘤相关贫血患者提供更为合理的诊疗方案，为临床医师提供相关指导。基于证据级别和专家意见形成以下共识，根据循证医学级别和专家意见对推荐级别进行了分类推荐（表1、表2）。表1共识推荐方.案的证据级别分类证据等级说明IA类-访高水平证据（严谨的荟萃分析或逊随机对照试验）,专家组一致同意IB类基于高水平证据（严谨的荟萃分析或大型随机对照试验），专家组有小争议,基本一致同意2A类基于低水平证据提出的建议,专家组一致同意2B类基于低水平证据提出的建议，专家组基本一致同意.无明显分歧3类基于任

8、何水平证据提出的建议,专家组意见存在明显分歧表2共识推荐方案的推荐等级分类推荐等级说明I级推荐可及性好的普适性诊疗措施（包括适应证明确）.肿锚治疗价他相对检定.基本为国家医保所收录；I级推荐的确定,不因医疗保险而改变,主蹙若虑的因素是患苻的明确获益性II级推荐在国际或国内已有随机时照的多中心研究提供的高级别证据.（H是可及性差或不效价比低.已邠出平民经济承受能力的药物或治疗措施;对于次益m显但价格出贵的措施,以肿喘治疗价值为主要号虐因素,也可作为级推荐山级推行正在探索的治疗手段;虽然缺乏强有力的循证医学证据是专家组具育一定共识-CRA的诊断及分级1 .外周血血红蛋白的正常值范围：正常成人外周血

9、血红蛋白的范围标准为成年男性：120160gL,成年女性：110-150gL2 .CRA分级:参照美国国家癌症研究所（NationalCancerInstitute,NCl）和WHO贫血分级标准，同时结合中国国情，对CRA进行分级和贫血严重程度评估。CRA的分级见表3。表3肿瘤贫血严重程度分级（gL）分级NCI标准WHO标准中国标准O级（正常）N正常值11N正常值bN正常值，1级（轻度）1正常值下限110正常值90正常值2级（中度）8010080-10960-903级（垂度）808030-604级（极重度）威胁生命IOoOing时.给药时间必绩=30min,或单次最大剂M500mg.不经稀标不

10、球稀20ml生理秋水稀小,伸脉注射.给药速率蚯大为250m“min,每斶多3次静脉滴注或静脉注射族慵帙根据反应及风险因素由临床医蟀判断2m.静妹滴注持续60min.每2-3用近纪给药I次.或参考药物说明书；不推荐个体剂室却过300m*;全程剂员为Ig静脉滴注或前脉注射低分子fit右旋精肝扶25mR.谖慢静脉注射n-静脉注射侍续5mi”.M同青史徐药I次.共10次以达到总剂做IR；或住数小时内输注总剂将计算好的总制hUi旋情好铁加入5ml生理父水中以175ml/h的速率给药静脉注射萄慵酸亚帙根据反应及风险因素由临床医肺刘斯125mg.4脓注斯特续60min.每冏外复给药I次,共8次：不推荐个体剂

11、制超过125叫全程制Iit为I静脉注射如铁剂治疗在46周后失败，且已给予预期的总剂量，可考虑重复铁代谢检查。监测患者铁过载的证据，包括心肌病、内分泌疾病和肝不良反应的体征和症状。如存在铁过载证据，不给予静脉铁剂。如血清铁蛋白超过1000ng/ml或转铁蛋白饱和度超过50%,则应暂停给予后续铁剂量。低分子量右旋糖酊铁需试验给药剂量，而葡萄糖酸亚铁、蔗糖铁无此要求。异麦芽糖酊铁为新上市的静脉铁剂，每次给药期间和给药后，均应仔细观察患者是否出现超敏反应体征或症状。应确保在有完备可用的急救设备下，并且有处理超敏反应经验的医务人员在场时，才能进行异麦芽糖酊铁给药。每次给药后，患者需留观至少30min,以

12、观察是否有不良反应发生。对低分子量右旋糖酊铁或其他静脉铁剂过敏或有多种药物过敏史的患者，在应用葡萄糖酸亚铁或蔗糖铁时建议试验剂量。活动性感染的患者不应接受静脉补铁治疗。4 .中医中药治疗：CRA的中医病因病机类似于中医学血枯、萎黄、虚劳、血虚证等范畴，但这些病证名并没有充分体现。CRA是在恶性肿瘤疾病基础上并发贫血的病机、病因与病性等特点。为规范其名称，中华中医药学会血液病分会组织行业专家反复讨论认为，CRA是“癌”和（或）”毒导致血液虚少或枯竭,涉及脾胃、心、肝、肾等多脏器病变以及气血、阴阳失衡的复杂变化过程。因此，在常见血液病的中医分类与命名和全国中医药行业高等教育”十三五”创新教材中医血

13、液病学中，专家一致建议用“癌毒血枯病”病名。辨证使用汤剂或中成药，建议依据肿瘤相关性贫血中医药防治专家共识。5对拒绝输血CRA患者的管理：对拒绝输血的CRA患者最佳管理的有效数据有限。在重度且危及生命的贫血的极端情形下，纯氧吸入可增加血氧浓度。为减少失血，尽量不行静脉穿刺、不分多次检查和使用儿科采血管。在骨髓抑制性化疗开始前应考虑：（1）因治疗导致贫血的风险；（2）每日补充叶酸和维生素B12;（3）评估并纠正基线凝血异常；（4）对临床高度疑似叶酸和维生素B12缺乏的患者，应排除营养不良，使用静脉铁剂纠正铁缺乏。可对部分患者使用促红细胞生成药。促红细胞生成药不推荐用于：（1）未接受化疗的肿瘤患者

14、；（2）接受非骨髓抑制性治疗的患者；（3）接受治愈性骨髓抑制性化疗的患者。6.CRA的防治：目前血源紧张，全球都在实施更加严格的患者血液管理（PatientbloodmanagementPBM）,PBM的目标和意义在于改善患者预后、减少医疗资源花费和浪费、提升医疗效率和治疗并且改善患者体验。贫血管理作为PBM的基本原则之一，包括贫血的早期识别和全程监测、提高对贫血的耐受性、及时使用循证医学所支持的药物干预，以支持造血、确定贫血的病因和促进因素、合理输血。药物干预的选择主要是促红细胞生成素类药和铁剂，现还在探索阶段的药物如CDK4/6抑制剂，在小细胞肺癌人群可以减少红细胞输注次数；缺氧诱导因子脯

15、氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-induciblefactorprolylhydroxylaseinhibitor,HIF-PHl）在一项针对中国透析患者的单独In期试验中显示，相较于促红细胞生成素类药物，HIF-PHI纠正贫血不受C反应蛋白水平（炎症标志物）影响，在炎症环境下，HIF-PHl罗沙司他治疗贫血可能比促红细胞生成素类药更有效，同时该药物在中国开展化疗相关性贫血In期研究(NCTO5301517)o贫血管理涉及多个临床学科，需要多学科团队的努力。=常用治疗方法的不良反应(一)输血的风险与铁过载1 .输血的风险：输注浓缩红细胞的相关风险包括输血相关性反应、输血相关性循环过载、病毒传

16、播、细菌污染、铁过载、血栓事件以及红细胞及血小板的同种异体免疫。有研究表明，输注浓缩红细胞会导致静脉、动脉血栓栓塞和住院死亡率的风险增高，但该研究属于回顾性，患者的死亡风险还可能与严重贫血状态及肿瘤进展相关，故不能确立因果关系。因此，需要更多研究深入分析输血和静脉血栓栓塞事件和死亡事件发生率之间的关系。红细胞同种异体免疫反应为长期输血患者面临的重要问题。据报道，15%的输血依赖且患有骨髓增生异常综合征或慢性髓系白血病的患者存在同种异体免疫反应。血小板同种异体免疫反应可能会发生，抗人类白细胞抗原抗体可导致血小板输注无效，继而可造成患者出血增加、住院时间延长及生存率下降。2 .铁过载：每输注1个单

17、位浓缩红细胞将有147278mg过量铁无法排泄。当铁储存饱和时，铁依然为非转铁蛋白结合铁。输注1020次浓缩红细胞后，多余的铁就会沉积在肝脏、心脏、皮肤和内分泌器官内。经历铁过载的患者可能发生乏力、黑皮、关节痛、肝大、心肌病或内分泌障碍。输血相关性铁过载的现象可见于数年中需要频繁输血以治疗贫血（如骨髓增生异常综合征）的患者。发生铁过载时应给予去铁治疗。铁螯合剂包括去铁胺、去铁酮和地拉罗司。浓缩红细胞输注的获益需要与心脏和肝脏铁过载毒性累积风险相权衡，应基于个体情况评估其风险和获益。建议临床上基于患者症状、肿瘤病程及治疗情况、并发症和患者意愿综合做出决定。（二）促红细胞生成治疗的不良反应1 .影

18、响长期生存：有研究报告显示，接受促红细胞生成类药物治疗以纠正贫血且目标血红蛋白水平120g/L的患者生存率下降，但由于影响因素较多，难以认定促红细胞生成类药物对生存造成负面作用。曾有学者认为重组人促红细胞生成素与其在癌细胞上表达促红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor,EPC）R）结合刺激肿瘤增殖和生长、减少肿瘤细胞的凋亡和增强了对恶性肿瘤治疗的抵抗力，但是理论结果存在质疑。有研究使用特异性EPOR抗体检测，结果均显示未存在明显的肿瘤EPOR表达。除非有新的证据表明获益，不建议在肿瘤治疗期以外给予患者促红细胞生成药治疗。治疗期是指启动贫血治疗并持续至治疗（化疗）结束后约

19、6周。有报道认为促红细胞生成药治疗血红蛋白120g/L患者时仍有生存期缩短和肿瘤进展的风险，建议推迟促红细胞生成药治疗至血红蛋白100g/L时再使用，以降低血栓及生存下降的风险。但有研究结果表明，促红细胞生成药物对肿瘤患者的生存并无不良反应。权威指南亦明确了规范化使用促红细胞生成素类药并不增加肿瘤进展或复发等风险。基于上述问题，建议临床上告知患者促红细胞生成素类药治疗与红细胞输注相比的风险与获益情况。2 .血栓形成：静脉血栓栓塞的病因非常复杂，其基线风险增高与肿瘤本身和化疗均有关。EPo具有导致血栓形成的潜力，与血红蛋白水平无关。肿瘤患者中静脉血栓栓塞的其他风险因素包括既往静脉血栓栓塞病史、遗

20、传性或获得性突变、高凝状态、化疗前血小板计数增高、近期手术、激素类药物、制动、类固醇，以及诸如高血压等合并症。既往有血栓形成风险因素的患者在使用促红细胞生成药物时可能面临更高的血栓形成风险。已有资料表明在肿瘤患者中血栓栓塞事件（包括静脉血栓栓塞）的增多与促红细胞生成药治疗相关。荟萃分析结果证实，促红细胞生成药使用与血栓事件风险增加之间具有显著相关性。对于伴有慢性肾病的肿瘤患者，促红细胞生成药的使用与卒中风险的显著增高有关。针对肿瘤合并慢性肾性贫血的患者，可以考虑罗沙司他等。在促红细胞生成素类药治疗前，应评估患者的风险因素，包括血栓栓塞史、遗传性突变、高凝性、化疗前血小板计数升高、高血压、类固醇

21、激素、长期制动、近期手术、多发性骨髓瘤的某些治疗等。建议依据中国肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗专家指南(2019版)进行血栓管理。同时，掌握好促红细胞生成素类药的使用规范和靶目标值可降低CRA患者血栓发生风险。3,图血压/癫痫：在开始促红细胞生成类药物治疗前，必须对患者定期监测并控制血压。在接受促红细胞生成类药物治疗的慢性肾功能衰竭的患者中，有发生癫痫的报告。尽管目前尚未明确接受促红细胞生成药治疗CRA患者是否存在癫痫风险，但在使用促红细胞生成药治疗时，建议监测血红蛋白水平及时停药，从而降低不良反应。4.纯红细胞再生障碍性贫血(PUreredcellaplasiarPRCA):PRCA是以

22、低网织红细胞计数和骨髓原始红细胞丢失(抗EPo中和抗体的出现导致)为特征的一种罕见的贫血综合征。研究显示，19982004年PRCA发病率显著增高，除美国之外，90%的患者使用阿法依泊汀制品，原因为非人血清白蛋白配方、皮下给药和无覆盖胶塞。2005年，美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)对中和抗体相关性贫血的定义修改为PRCA和重度贫血从而调整了全部EPO药物的适用范围。从2005年起,FDA安全性数据库纳入30个抗体相关性PRCA新病例，主要为皮下注射红细胞生成刺激药的慢性肾功能衰竭患者。任何突发红细胞生成刺激药疗效丧失、伴有重度贫血和网织红细胞计数低的患者，均应接受PRCA的病因学评估,包括EPO中和抗体的评估。如果疑似中和抗体相关性贫血，应暂停全部促红细胞生成刺激药物的使用。综上所述，在治疗CRA时应深刻认识并熟练掌握其用药规范，以确保治疗安全性及有效性。伴随新研究成果的出现，专家委员会将定期更新本共识。