2024第5版WHO儿童肿瘤分类遗传性肿瘤综合征要点解读.docx

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1、2024第5版WHO儿童肿瘤分类遗传性肿瘤综合征要点解读摘要WHO首次出版了儿童肿瘤分类，遗传，附中瘤综合征作为其独立章节被介绍，内容涵盖儿童常见各种肿瘤易感综合征的临床病理特征、分子遗传学改变以及诊断标准等。本文结合相关文献，对其中儿童好发的5种热点综合征（神经纤维瘤病1型、痣样基底细胞癌综合征、vonHippel-Lindau综合征、家族性腺瘤性息肉病和着色性干皮病）做简要介绍和解读，以使临床及病理医师对儿童肿瘤易感综合征有更多认识和了解。正文遗传性W瘤综合征不同于常见疾病，具有独特的临床、病理及分子遗传学特征。近年来，陆续出版的WHO各肿瘤分类中均增加遗传性中瘤综合征内容，独立的WHO遗

2、传性肿瘤综合征分类也于2023年上线。由于遗传性肿瘤综合征发病年龄早，往往在儿童发病，甚至出生时即发病，因此新近出版的第5版WHO儿童W瘤分类（以下简称儿童WHO）,对儿童常见18种类型遗传性B中瘤综合征进行详细阐述。本文结合相关文献，对其中5种热点综合征神经纤维瘤病1型、痣样基底细胞癌综合征、vonHippel-Lindau综合征（VHLX家族性腺瘤性息肉病和着色性干皮病进行简要介绍和解读，以加深临床病理医师对遗传性肿瘤综合征的认识,从而尽早识别和干预。一、神经纤维瘤病1型神经纤维瘤病1型（neurofibromatosistype1,NF1）是常染色体显性遗传病，由NF1基因突变导致，表现

3、为特异性皮肤、神经及骨病变。对于NF1的介绍,儿童WHO相较于第5版WHO软组织与骨肿瘤分类（以下简称第5版骨软WHO）,不再推荐VOnRecklinghausen病和外周神经纤维瘤病的术语、增加了神经纤维瘤病-Noonan综合征和17q11.2微缺失综合征亚型。NF1由编码神经纤维素的NFl基因杂合致病变异引起。神经纤维素是RAS原癌基因的GTP酶激活蛋白（GTPaseactivatingprotein,GAP目前普遍认为NF1的发生机制为SPRED1（Legius综合征所涉蛋白）的EVH1结构域与神经纤维素的GAP相关结构域的两端结合，募集神经纤维素至细胞膜，促进RAS失活。新近,人源化N

4、Fl基因敲除鼠模型重现出皮肤丛状神经纤维瘤，该研究发现，NF1缺失诱导持续的干细胞样状态，扩大启动肿瘤形成所需的祖细胞池，从而阻碍Schwann细胞分化，促进神经纤维瘤的发生发展。NFI临床表现以皮肤、神经及骨病变为主要特征。多发性牛奶咖啡斑（图1）始发于新生儿，成人期可出现腋窝、腹股沟和乳房下区域皮褶雀斑，以及由裂隙灯检查发现Lisch结节（虹膜错构瘤皮肤神经纤维瘤见于85%以上的成人NF1,而丛状神经纤维瘤（图2）多为先天性病变，发生于30%50%的儿童NF1。值得注意的是，儿童WHO提出部分丛状神经纤维瘤可转化为非典型神经纤维瘤或生物学潜能未定的非典型神经纤维瘤样肿瘤，该癌前病变进展为高

5、级别恶性外周神经鞘瘤的风险增高。当结节性丛状神经纤维瘤不断增大、部分瘤体出现明显的生长优势或者丛状神经纤维瘤到了成年期仍持续生长，需警惕发生生物学潜能未定的非典型神经纤维瘤样肿瘤或恶性外周神经鞘瘤转化。NF1中枢神经系统非肿瘤性病变较常见表现为癫痫、学习障碍、注意力不集中以及社交互动障碍。肿瘤性病变包括良、恶性胶质瘤，前者最常见的是视路胶质瘤或毛细胞星形细胞瘤，可致进行性视力丧失。另外，儿童WHO指出儿童NF1患者脑磁共振成像呈T2加权灶性高信号，可随年龄增长而消失，应注意与低级别胶质瘤区分。特异的骨异常，包括严重的脊柱侧弯、蝶骨翼发育不良、非骨化性纤维瘤、先天性胫骨弓形，可导致病理性骨折和假

6、关节的形成。其他NF1高发肿瘤有幼年性粒单核细胞白血病、横纹肌肉瘤、手指血管球瘤、胃肠间质瘤、嗜铭细胞瘤、乳腺癌、十二指肠神经内分泌肿瘤（生长抑素瘤图1神经纤维瘤病1型患者皮肤多发性色素斑图2神经纤维瘤病1型患者的丛状神经纤维瘤HE低倍放大图3基底细胞癌综合征患者面部多发基底细胞癌图4与图3同一患者基底细胞癌组织学HE高倍放大图5vonHippel-Lindau综合征患者的嗜铭细胞瘤HE中倍放大图6家族性腺瘤性息肉病患者肠镜显示大量息肉NF1的诊断需要至少2个以下表现:（1）6个或更多牛奶咖啡斑（儿童咖啡斑直径5mm,成人15mm）;（2）2个或更多皮肤或皮下神经纤维瘤或1个丛状神经纤维瘤；（

7、3）腋窝/腹股沟雀斑；（4）毛细胞星形细胞瘤；（5）2个或更多虹膜错构瘤（Lisch结节）；（6）独特的骨异常（胫骨发育不良、假关节、眼眶发育不良）；（7）一级亲属患NF1（根据上述标准虽然目前的诊断主要基于上述临床标准，但儿童WHo认为NF1基因的分子检测应包含在诊断标准中，有待进一步修订添加。NF1相关神经肿瘤的病理组织学表现多样,儿童WHO对其进行了详细描述，诊断中应加以注意。参照生物学潜能未定的非典型神经纤维瘤样肿瘤的标准，神经纤维瘤恶变前或不良组织学应包括至少下述2种改变：细胞异型、细胞密集、缺乏神经纤维瘤结构以及核分裂增多（1.5个/mm2或3个/10HPFi恶性外周神经鞘瘤可由先

8、前存在的丛状神经纤维瘤恶变或新发而来，分裂活性高、坏死，可见异源分化，如软骨、骨、横纹肌母细胞、腺体。免疫组织化学p16和H3K27me3常缺失，Schwann细胞标记（S-100蛋白和SOX10）表达减少或缺失。NF1最主要的胶质肿瘤组织学亚型为毛细胞星形细胞瘤。另外，组织学难以分类的胶质瘤以及与室管膜下巨细胞星形细胞瘤形态相似的低级别胶质瘤亦见报道。而NFl高级别星形细胞瘤常出现ATRX表达缺失，导致端粒替代性延长的表型。二、痣样基底细胞癌综合征（Gorlin综合征）痣样基底细胞癌综合征（naevoidbasalcellcarcinomasyndrome,NBCC）是常染色体显性遗传病，临

9、床表现为发育异常，常伴有良恶性肿瘤。第4版WHO皮肤肿瘤分类（简称第4版皮肤WHO）中，NBCC的同义词包括基底细胞痣综合征、Gorlin综合征和Gorlin-Goltz综合征，而儿童WHO不再推荐基底细胞痣综合征一词。NBCC由编码hedgehog信号通路成员的基因胚系致病变异所致，包括PTCH1和SUFU。PTCHl基因编码一个12次跨膜蛋白，表达于多种前体细胞，作为膜受体接受hedgehog蛋白家族的信号分子（SHH.IHH和DHH）,抑制B转化生长因子（TGF）和Wnt信号基因的转录。在缺乏配体的情况下，PTCH1抑制另一种跨膜蛋白SMO的活性。PTCH1与hedgehog蛋白结合，可

10、释放对SMO的抑制，激活并使GLI转录因子转位进入细胞核，调控一系列控制前体细胞存活、分化和增殖的靶基因进行转录。SUFU位于hedgehog通路的下游,与GLI蛋白直接作用，是hedgehog信号的负性调控因子。罕见情况下NBCC由位于1p34的PTCH1旁系同源物PTCH2突变引起。此外，近期还有研究显示GPR161可能是NBCC相关髓母细胞瘤的一种新的致病基因。NBCe临床表现为多系统发育异常和肿瘤如多发性基底细胞癌（图3,41颌骨牙源性角化囊肿、大脑镰钙化、手掌/足底凹陷、叉状或融合肋骨、髓母细胞瘤、卵巢纤维瘤、巨头畸形、特殊面容（如唇腭裂、前额隆起、眼距过宽骨骼异常（并指I放射学骨异

11、常（蝶鞍桥接XNBCC的诊断应满足:（1）2项主要标准和1项次要标准；或（2）1项主要标准和3项次要标准；或（3）基因检测发现杂合性PTCH1或SUFU胚系变异。其中主要标准包括大脑镰层状钙化、颌骨角化囊肿、手掌或足底凹陷（2X多发性基底细胞癌（5）或30岁前发生基底细胞癌、一级亲属确诊NBCCo次要标准包括儿童期髓母细胞瘤（SHH激活,绝大多数为促纤维组织增生型/结节型或广泛结节型淋巴-肠系膜或胸膜囊肿、巨头畸形（97th唇腭裂、椎体/肋骨异常（脊椎畸形、叉状或融合肋骨轴前或轴后型多指、卵巢/心脏纤维瘤、眼部异常（斜视、眼距过宽、先天性白内障、青光眼或其他眼组织缺损I较第4版皮肤WHo,髓母

12、细胞瘤从主要标准被调至次要标准，未来可能需要更多实践证实其适用性。病理诊断方面，儿童WHO重点介绍了髓母细胞瘤。髓母细胞瘤是好发于儿童的胚胎性a中瘤，起自后颅窝的胚胎性神经上皮，根据组织形态特征分为经典型、促纤维组织增生型/结节型、伴广泛结节型和大细胞/间变型4种类型。NBCC相关的髓母细胞瘤组织学特征为促纤维组织增生的形态，包括促纤维组织增生型/结节型和伴广泛结节型髓母细胞瘤。2岁的男性患儿、组织学表现为促纤维组织增生型/结节型和伴广泛结节型髓母细胞瘤,高度提示NBCC的可能。三、VHLVHL综合征是常染色体显性遗传病，易患多系统良恶性肿瘤。儿童WHo与第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类（简称

13、第5版中枢WHO）对VHL综合征的介绍基本相同。略有不同的是，第5版中枢WHO还对比了VHL相关的和散发性血管母细胞瘤的临床特点，前者女性略多见、中位年龄更小、更易累及脊髓、呈多发性。VHL综合征由位于染色体3p25-26的VHL基因杂合性胚系致病变异所致。VHL是一种肿瘤抑制基因，其失活突变导致各种器官对肿瘤具有遗传易感性，但具体引起肿瘤转化的机制尚不十分明确。关于VHL相关肿瘤起源于血管母细胞还是间质细胞未有定论，但有研究显示血管母细胞前体发育停滞导致肿瘤发生。VHL蛋白的alpha结构域形成一个由转录延长因子B(ElonginB,TCEB2ElOnginC(TCEB1CUIIin-2和R

14、BX1构成的复合体，具有泛素连接酶活性，靶向细胞蛋白泛素化和蛋白酶体介导的降解。VHL蛋白即通过泛素化和蛋白酶体降解低氧诱导因子(HlF-Ialpha和HlF-2alpha),调控细胞对低氧的反应。而假低氧状态导致VHL功能丧失，驱动血管化、管腔形成、脂质储积、代谢适应和髓外造血的基因表达异常,从而导致VHL相关肿瘤的表现。VHL相关肿瘤多发生于儿童、青少年和年轻人，特征性地表现为中枢神经系统和视网膜血管母细胞瘤、透明细胞肾细胞癌(clearrenalcellcarcinoma,RCC嗜铭细胞瘤(图51胰腺神经内分泌肿瘤和内淋巴囊肿瘤(endolymphaticsactumours,ELST血

15、管母细胞瘤累及视网膜、小脑和脊髓,尤其是脊旁神经根,可以位于脑脊髓轴分布的任何地方,包括外周神经、甚至神经系统外的组织。ELST起自前庭导水管，可沿颗骨侵入小脑桥脑角。肾囊肿和RCC典型地呈多灶性和双侧性。胰腺表现主要为多发囊W和内分泌肿瘤。肾上腺表现为嗜铝细胞瘤。其他VHL表现包括ELST相关的听力丧失、耳鸣、眩晕、附睾和阔韧带囊腺瘤。根据好发肿瘤的不同，VHL可分为1、2A、2B和2C型。1型特征性表现为血管母细胞瘤和RCC,很少或无嗜铝细胞瘤。2A型以血管母细胞瘤和嗜铝细胞瘤为特征，很少为RCCo2B型高频出现血管母细胞瘤、RCC和嗜铭细胞瘤。2C型以嗜铭细胞瘤为特征，缺乏血管母细胞瘤和

16、RCCoVHL综合征的临床诊断标准需满足：（1）至少2种相关肿瘤和/或（2）至少1种相关肿瘤和VHL致病突变或至少1位一级亲属患VHLo其中VHL相关肿瘤包括视网膜血管母细胞瘤；小脑、延髓或脊髓血管母细胞瘤；ELST;RCC;嗜铝细胞瘤、副神经节瘤和/或血管球瘤；胰腺神经内分泌肿瘤和/或多发性囊肿。VHL相关肿瘤组织学表现与散发性者相似。需要注意的是，儿童WH。提出，ELST发生于小脑桥脑角，与脉络丛乳头状瘤极其相似，均表现为乳头状结构，表面被覆单层立方上皮细胞。神经影像显示ELST侵犯和破坏题骨有助于二者区分。四、家族性腺瘤性息肉病家族性腺瘤性息肉病（familialadenomatousp

17、olyposis,FAP）是一种常染色体显性遗传病,以结直肠100个腺瘤性息肉、除结直肠外的其他胃肠道部位息肉以及硬纤维瘤为特征。相较于第4版WHo消化系统肿瘤分类简称第4版消化WHO）,儿童WHO将Gardner综合征和TUrCOt综合征从FAP变异型中删除。FAP由APC基因（染色体5q22.2）胚系突变所致。经典的APC蛋白亚型长度为2843个氨基酸,主要参与调节WNT信号。正常APC抑制结直肠上皮细胞增殖，通过发挥脚手架作用结合WNT效应蛋白重要成分-catenin,使蛋白酶体降解。当APC蛋白截短或缺失，关键的APC功能丧失，尤其是结合AXIN和-catenin蛋白的功能，-cate

18、nin降解受阻,导致WNT通路持续激活。随后通过KRAS、SMAD4和TP53的基因突变进一步癌变进展JL童WHo强调儿童FAP者患肝母细胞瘤的风险相当高,APC基因变异可通过WNT-catenin通路调控用Z脏生长和肿瘤发生。因此建议，即便无明显FAP家族史所有肝母细胞瘤患者也应常规筛查APC突变。根据全结直肠息肉数量和发病年龄的不同，可将FAP分为经典型FAP和轻型FAPo经典型FAP发生于青少年时期，表现为数以百计的结直肠腺瘤（图6）,几乎均可发展为结直肠腺癌。轻型FAP结直肠腺瘤数量较少（20100个），发展为结直肠癌的风险略低（80%发病较晚（平均56岁FAP发病的第二常见部位为十二

19、指肠和胃，前者多位于壶腹周围和十二指肠远端，后者主要是良性的胃底腺息肉和腺瘤。还有的FAP患者发生硬纤维瘤，多见于小肠系膜、腹壁或肢体。常见的良性肠外表现有表皮样囊肿、骨瘤、牙齿异常（多生牙和牙瘤），以及先天性视网膜色素上皮肥大。此外，FAP还与一系列肠外肿瘤相关，如甲状腺乳头状癌、胆道系统肿瘤、肝母细胞瘤、肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质腺癌和脑肿瘤（髓母细胞瘤1FAP的临床诊断标准应满足下列3个条件的任意1条：（1）超过100个结直肠腺瘤的经典型FAP;（2）小于100个结直肠腺瘤的轻型FAP,伴有APC胚系突变；（3）有FAP家族史，伴有下列肿瘤中的至少1种（骨瘤、表皮样囊肿、硬纤维瘤然而，儿

20、童WHO强调FAP表型具有多样性，常为临床诊断工作带来困难。遗传性APC致病胚系突变是诊断金标准。但少数病例未检测到APC突变，可根据典型的临床表现、分子检测排除其他疾病后疑诊为FAPo形态学上，儿童WHo强调在正常的结直肠黏膜中(包括切除的大腺瘤性息肉的基底部黏膜)，出现单隐窝腺瘤和寡隐窝腺瘤(微腺瘤)是FAP特征性表现；FAP胃息肉多为胃底腺息肉，可呈低级别腺瘤性改变，包括中央凹型、幽门腺型和肠型；硬纤维瘤因其侵袭性生长行为，很难完全切除(有时称作侵袭性纤维瘤病)，免疫组织化学-catenin核表达具有诊断提示意义。五、着色性干皮病着色性干皮病xerodermapigmentosum,XP

21、谩常染色体隐性遗传病,以光敏感、畏光、早发性雀斑继而发生光暴露部位的肿瘤为特征。相较于第4版皮肤WHO中XP的介绍,儿童WHO不再推荐DeSanctis-Cacchione综合征”的同义词。XP已被证实与7个碱基切除修复(nucleotideexcisionrepair,NER)基因突变相关，包括XPA、ERCC3(XPBXPCsERCC2(XPDDDB2(XPEXERCC4(XPF)和ERCC5(XPG还有1种变异型XPV,其NER正常，但缺乏跨损伤DNA聚合酶。XPC和DDB2(XPE)编码的蛋白可识别由紫外线照射和其他DNA损伤因素所致的大块DNA病变。ERCC3(XPB)和ERCC2(

22、XPD)是解旋酶，对于打开病变位置的双螺旋十分必要。ERCC4（XPF）和ERCC5（XPG）是核酸内切酶，分另U于5和3,端切开损伤链。相较于第4版皮肤WHO,儿童WHO增加了XP致病性的内容。NER相关基因突变的XP患者缺乏对紫外线损伤DNA的修复功能。在身体光暴露部位（皮肤、前眼、舌尖）f未修复的DNA损伤可致严重的光化损伤和皮肤色素增多。反复的紫外线暴露导致突变不断积聚,进而导致癌前病变和恶变。内脏肿瘤可能亦由DNA损伤引起，但具体机制不明。XP的临床表现包括皮肤、眼、神经系统、肿瘤等方面。（1）皮肤：阳光暴露后，皮肤出现大量雀斑样色素沉着的斑疹，常发生于2岁以前；皮肤还可出现肿瘤性病

23、变，如乳头状瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌以及黑色素瘤。（2）眼：病变主要在紫外线照射暴露的浅表部位，患者可有畏光、严重的角膜炎，后者引起角膜混浊和血管化；还可有睫毛缺失、外翻、内翻或眼睑完全缺失；结膜炎症导致的良性包块也可出现。（3）神经系统：约25%的病例存在神经异常，开始可能轻微（如孤立性反射减退），但常导致进展性感音神经性耳聋（高频听力丧失1智力迟钝、小头畸形、痉挛和/或癫痫。（4）肿瘤：在20岁的XP患者中，眼舌的阳光暴露部位发生皮肤癌（基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤）的风险极高，是普通人群的1万倍；其他XP易感肿瘤包括脑肿瘤（胶质瘤和髓母细胞瘤脊髓星形细胞瘤、肺、子宫、乳腺、胰腺、胃

24、、肾和睾丸的肿瘤,以及白血病。XP的必要诊断标准为临床表现异常，如皮肤、眼、神经系统肿瘤，伴有家族史。其他辅助诊断标准：（1）检测紫外线照射引起的细胞高灵敏度和染色体断裂。（2）DNA测序识别特异基因的致病变异（DDB2、ERCC1、ERCC2、ERCC3xERCC4、ERCC5xPOLHxXPA或XPCh（3）培养的皮肤纤维母细胞对紫外线照射高度敏感，甚至致死。XP的病理表现与散发性者无异,儿童WHO提至JXP主要的神经病理改变是神经元损失，尤其是在大脑和小脑。另外，有文献报道XP患者眼的病理表现可呈双侧视网膜色素变性、角膜血管翳和暴露性角膜病变以及视网膜神经胶质增生。第5版儿童WHO对儿童肿瘤易感综合征进行了总体概括和详细介绍，提示我们在日常诊断工作中要关注遗传性肿瘤综合征可能的诊断线索。该部分内容为儿童W瘤临床病理团队带来新的观点和见解,对儿童遗传性W瘤综合征早期诊断和改善预后具有重要作用。