外阴侵袭前病变的共识声明.docx

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1、外阴侵袭前病变的共识声明背景欧洲妇科肿瘤学会(ESG0)、国际外阴阴道疾病研究学会(ISSVD)、欧洲外阴疾病研究学会(ECSVD)和欧洲阴道镜检查联合会(EFC)是领先的国际社会中妇科医生、病理学家、皮肤科医生和其他相关学科的学术研究会。ECSVD.EFC.ESGO和ISSVD合作制定了关于侵入前外阴病变的共识声明。2015年国际外阴阴道病研究学会外阴鳞状上皮内病变术语，外阴1.S1.1.(外阴1.SI1.,扁平尖锐湿疣，或HPV效应)、外阴HS1.1.(外阴VHS1.1.),VIN外阴上皮内瘤变；dVIN,分化型外阴上皮内瘤变；HPV,人乳头瘤病毒；SI1.,鳞状上皮内病变；1.SI1.,

2、低级别鳞状上皮内病变；HSI1.,高级别鳞状上皮内病变。流行病学外阴尖锐湿疣/尖锐湿疣低级别鳞状上皮内病变(1.S1.1.)的发病率为每年每10万女性中约有107-229人患病，但1.S1.1.不会发展为浸润性癌症。外阴高级别鳞状上皮内病变(VHS1.1.)的发病率为每年每10万女性中有2.5至8.8例，其有转化为浸润性癌的风险。dVIN占所有外阴鳞状上皮内病变的不到10%,但其具有比VHS1.1.更大的恶变潜力。肛门癌在人群中每10万人中只有1-2例，但由于HPV感染，VHSI1.患者患肛门鳞状细胞癌的风险增加。近期一项荟萃分析显示，VHSI1.女性肛门癌发病率为每年每10万人中有42例，这

3、是继HIV阳性男性之后患肛门癌的第三高风险。VIN发病与肛门癌诊断之间的平均时间间隔为8.9年。乳腺外Paget病约占所有Paget病的1-10%,欧洲每年发病率约为0.6/100000人。女性患者中，超过80%的乳腺外Paget病位于外阴。在所有原发性外阴Paget病例中，外阴Paget病合并浸润性腺癌的报道率为1679%。外阴黑色素瘤占外阴恶性肿瘤的6%至10%,仅占所有黑色素瘤的3%左右。国家癌症数据库分析显示，原位黑色素瘤的发病率低于外阴黑色素瘤，诊断时的中位年龄分别为63岁和66岁。分子病因学1.S1.1.通常与低危HPV感染相关，90%为HPV6或HPV110VHSI1.主要由高危

4、HPV感染引起，超过70%病例为HPV16感染。VHS1.1.是HPV感染相关浸润性癌的前兆，吸烟和免疫抑制也是其危险因素。染色体IPq增加是HPV阳性V1.N患者发展为外阴鳞状细胞癌的另一高危因素。HPV阴性的外阴鳞状细胞癌主要出现在硬化性苔葬或扁平苔葬、慢性炎症性淋巴细胞介导的皮肤病领域。蛋白质组学分析显示炎症是进展的驱动因素：硬化苔葬和扁平苔葬中的慢性炎症环境被认为是氧化损伤和局部免疫失调的主要促成因素。外阴阴道微生物群紊乱也是炎症反应改变宿主共生微生物平衡的触发因素。外阴Paget病Ia型是一种外阴皮肤原位腺癌，可引起浸润性腺癌。外阴Paget病起源于毛囊和附件结构的漏斗-皮脂腺单元中

5、的表皮干细胞。HER2癌基因扩增频率各不相同。编码P13K/AKT级联的基因突变与CDH1高甲基化显著相关。已有报道显示可见染色体Xcent-q21和19的扩增，以及10q24-qter的缺失。外阴黑色素瘤起源于黑色素细胞。原位黑色素瘤由沿表皮扩散但不延伸到乳头状真皮的恶性黑色素细胞组成。外阴黑色素瘤病因和发病机制未知，其可能从头开始发展，或从先前存在的良性或非典型色素性病变发展而来。由于大多数肿瘤发生在未暴露阳光下的表面，因此不太可能涉及紫外线辐射。临床表现外阴SI1.:没有单一临床特征，约60%患者有瘙痒和/或刺痛、出血以及可见的外阴病变。仅凭肉眼和外阴变化的分布很难区分各种类型的外阴病变

6、。外阴S1.1.的临床表现是多变的，在数量、大小、形状、颜色、表面厚度等方面存在显著差异。病变可单发，也可多发。特征是丘疹、隆起、边缘锐利和角化、粗糙的表面。颜色从白色到红色、灰色、蓝色或棕色。肉眼检查后，透镜或阴道镜放大外阴皮肤可（a）更好地确定病变范围，（b）对临床上最严重的异常部位进行活检，（C）通过可视化解剖标志直接治疗。怀疑与HPV感染相关的S1.1.时，可使用3%到5%的乙酸涂抹，VHSI1.表现为界限分明和凸起的醋酸白上皮，dVIN通常不与乙酸反应。VHSI1.好发于年轻女性，中位年龄为47.8岁。通常为多灶性，位于阴道口周围，常累及小阴唇（图1）,也可累及宫颈、阴道、肛周或肛门

7、鳞状上皮。VHS1.1.女性的肛门细胞学敏感性较低。同时，应对这组患者进行准确的肛门鳞状细胞癌症症状问诊。dVIN主要见于老年女性，中位年龄为67.0岁，多表现为单灶性和单中心性边界不清的粉红色或灰白色（角化过度、粗糙斑块，图2）,难以与累及邻近皮肤的硬化性苔葬区分。为明确诊断外阴病变，需及时进行活检。临床上，许多外阴癌因未及时进行活检而被漏诊并延迟诊断和治疗,因此应对任何可疑病变进行活检，多种颜色病变、多处病灶均应分别进行活检。鉴别诊断慢性单纯性苔鲜、硬化性苔葬、扁平苔葬、银屑病、接触性皮炎等。图1,VHSI1.:左阴唇内侧褐色和红斑边缘差的斑块图2,dVIN：右阴唇内侧的白色边缘较差的斑块

8、，减去硬化苔葬区域左右滑动查看更多外阴Paget病：外阴Paget病被认为是外阴病理学的伟大模仿。很容易误认为是慢性皮炎或皮肤病，从而延误疾病的组织学诊断。外阴Paget病多数位于大阴唇，可累及小阴唇、阴蒂、腹股沟皱装、尿道和会阴。病变多表现为红色或不同深浅的白色、灰色，多为湿疹、溃疡或硬皮外观，很少有色素沉着（图3）O病变大小不一，可见边界不规则、略抬高、分界线明显。鉴别诊断硬化性苔葬、皮肤癣菌病、念珠菌病、接触性皮炎、牛皮癣、脂溢性皮炎和鳞状VIN。在身体其他部位发现类似的病变，可适当应用免疫组化进行包括皮肤在内的活组织检查，可证实外阴Paget病的诊断。原位黑色素瘤：原位黑色素瘤，是一种

9、不常见的外阴色素性病变，临床上通常与常见的良性色素性病变（如黑变病）难以区分（图4）O两种病变均表现为边界不清、杂色和直径6mm。因此，包括真皮在内的活检可鉴别。鉴别诊断生理性色素沉着过度、先天性肾上腺增生、原发性肾上腺皮质功能减退症或库欣综合征、黑棘皮病、脂溢性角化病、外阴黑变病/雀斑样痣病、黑素细胞痣（色素痣、神经细胞痣、普通痣）、色素性尖锐湿疣、色素沉着在鉴别诊断中应考虑基底细胞癌、色素沉着VIN和鳞状细胞癌。图3,外阴Paget病：累及整个外阴的红斑和白叁病变，伴浅表糜烂图4,原位黑色素瘤：右侧上前庭有黑色边缘较差的椭圆形平滑病变左右滑动查看更多组织病理学准确的组织学诊断对于适当的治疗

10、至关重要。疑似病变组织取样建议获得最佳标本，至少4毫米宽、5毫米深带毛皮肤和3毫米深的无毛皮肤以及粘膜部位。在有溃疡或裂隙的情况下，应该在完整上皮的部位活检。在外阴的非侵入性病变中，免疫组化有助于区分疑难病例OV1.SI1.的特征是表现为异常成熟和发育异常，直至上皮下三分之一，而在VHSI1.中，这些异常特征延伸到上皮下三分之一以上（图5）Op16免疫组化有助于区分V1.SI1.与VHSI1.odVIN显示基底异型性突然（过早）成熟（嗜酸性角化细胞）、基底海绵组织增生、颗粒层缺失和角化不全（图6）o可以看到核异型性，核增大和成角度的深染，有丝分裂活性增加，同时伴有嗜酸性角化细胞过早角化。dVI

11、N的其他常见特征是鳞状增生伴网状崎延长和上皮下部明显的细胞间桥，以及缺乏颗粒层并伴有角化过度和角化不全。p53通常在dVIN的发育异常细胞中显示异常染色模式。外阴Paget病通常是上皮内病变。组织学上，Paget细胞主要出现在真皮-表皮交界处，作为单个细胞渗入上皮细胞，称为Pagetoid扩散”（图7）oPaget细胞大，具有明显的嗜酸性、嗜碱性、两性或透明的细胞质和带有明显核仁的泡状核。外阴原位黑色素瘤很少见。它必须与Page病区分开来，因为非典型黑色素细胞以单个细胞和簇的形式出现在真皮-表皮交界处，并通过“Paget样扩散”在上皮细胞中向上扩散（图8）。原位黑色素瘤将染色黑色素瘤标志物，包

12、括S1.O0、Me1.an-A和HMB45o图5,VHSI1.;病变显示成熟全层异常和棘皮病（x10放大）图6,dVIN组织学变化微妙，会被遗漏。这里有基底异型性和棘层肥厚，P53和Ki-67显示出增加的基础活性，p16不是阻滞阳性，未显示（x20放大倍数）图7,Paget病细胞主要见于基底上皮细胞，（x10放大倍数）图8,非典型黑素细胞主要见于上皮（箭头）基底部分（x40放大）外阴侵袭前病变的免疫组化病变免疫组化其他VHSI1.(VIN2/3)P16阻断阳性，ki-67通过整个上皮延伸到基底层以上Ki67会在1.S1.1.的基底层上方染色,不能用于区分1.SI1.和VHS1.1.P16在这种

13、区分中更有用，在1.SI1.中偶尔呈阳性dVIN异常的P53染色图案。P16不阻断阳性。Ki-67局限于基底层由P53、p1.6和ki-67组成的面板有助于区分VHS1.1.和dV出外阴Paget病细胞含有粘蛋白（PAS-O或阿尔先蓝），粘液腺嗡咬，CK7,GCOFP-15,GATA377应考虑进行染色以区分尿路上皮病（包括尿素200）或肛门直肠起源（包括CDX-2,CK20201）的继发性Paget病原位黑色素相s100tMe1.anA和HMB的阳性45202一个用于区分原位黑色素瘤和Paget病的小组可能会有所帮助管理对于dVIN,必须采用手术切除。VHSI1.,可考虑药物治疗（咪喳莫特或

14、西多福韦），也可使用切除手术和消融手术，其中消融手术可保留完整的解剖和功能，但必须先进行几次代表性活检以排除恶性肿瘤。过去，以根除疾病为目的的大范围手术是治疗的标准。目前，治疗的目标是保持正常解剖结构、缓解症状以及通过个体化治疗维持生活质量和性功能，并预防发展为外阴鳞状细胞癌。dVIN有短时间进展为浸润性外阴鳞癌的风险，药物治疗或dVIN消融没有作用，治疗首选手术切除，切缘阴性，术后连续随访。VHS1.1.的手术干预包括手术切除（从广泛的局部切除到浅表外阴切除）和消融手术二氧化碳（CO?）激光汽化、氤束凝固、空化超声手术抽吸。选择后一种治疗必须在治疗前进行代表性活组织检查以排除恶性肿瘤。如果V

15、HSI1.手术切除治疗后切缘阳性，临床检查未显示残留病灶，则必须对患者进行随访，不建议立即二次切除。偶尔需要进行大范围切除时，需要有经验的医生采用重建技术。VIN治疗后复发受切缘状态、随访时间、其他因素（多灶性疾病、免疫抑制和吸烟）和VIN类型影响，复发率在6%至50%之间，50%的复发发生在治疗后16.9个月内。术后的前2年内进行密切随访，特别是50岁以上患者。治疗后6个月复发率为6.8%,治疗后14年高达50%。HiI1.emannS等报道CO?激光汽化复发率为40.4%,冷刀切除术复发率为41.7%,光动力疗法为48.1%,外阴切除术为0%,平均随访时间为53.7个月。VanESCh等人

16、报道，与接受激光消融术（56.0%）或联合激光切除术（66.7%）的患者相比，接受手术治疗的女性（48.8%）复发率较低。此外,WaI1.biIIiCh等人报道，与冷刀切除术（26.7%）相比，激光消融术的复发率（45%）更高。医疗干预外阴鳞状上皮内病变：药物治疗是一种适合VHS1.1.的选择，可保留正常的外阴解剖结构并避免损伤。但在治疗前需进行多次活检。咪喳莫特是一种针对T1.R-7的免疫反应调节剂，可刺激树突状细胞分泌促炎细胞因子，从而引发强烈的免疫浸润，其完全缓解率可达81%-87%。西多福韦凝胶也可作为VHSI1.的治疗选择，HPVE2DNA甲基化是其治疗V1.N成功反应的预测性生物标

17、志物。一项纳入180名患者的随机对照试验评估了局部5%咪喳莫特乳膏与1%西多福韦凝胶，发现在完全缓解方面没有差异（两组均为46%）O在对同一组患者进行18个月的随访后，125名西多福韦完全缓解者的复发率为6%,而咪喳莫特组为28.4%o冷刀手术和咪喳莫特乳膏作为辅助治疗没有降低复发率。光动力疗法临床反应从31.2%到56%不等，似乎与激光消融相当。复发率从平均13个月的14.3%到平均53.7个月的48%不等。已经研究了针对HPV-16E6和E7癌蛋白的治疗性疫苗，在12个月随访中，47%患者表现出完全缓解，32%表现为部分缓解，完全缓解者在随访24个月时无复发。VIN治疗后，应根据复发风险（

18、病变类型、患者年龄和免疫状况、其他相关的下生殖道病变）调整临床随访方案。VIN复发的风险高达60%,与手术方法无关。至少4%（最高达25%）诊断VIN的女性会在其他下生殖道部位出现上皮内瘤变，在随访期间必须准确检查包括宫颈、阴道、外阴和肛周皮肤等下生殖道部位。需要对HPV相关VIN和外阴鳞状细胞癌患者进行肛门鳞状细胞癌筛查。VHSI1.进展为恶性肿瘤的风险约为10%,dVIN高达50%。年龄和硬化性苔葬均是其进展的独立危险因素。建议在dVIN治疗后进行更密切的随访。外阴Paget病：手术必须考虑到疾病的扩展范围，手术范围通常比皮肤明显的范围更广。手术需切除病变边缘外2厘米。并且，通过“残缺”实

19、现更大利润的切除不会有任何好处。外用5%咪喳莫特乳膏已被证明是一种安全的保守治疗选择，用于治疗原位外阴Paget病，且副作用最小。通常使用16周。光动力疗法不能从根本上治愈，但可用于控制症状。当有相关侵袭性疾病且有手术禁忌症或不能手术的情况下，当淋巴结阳性或手术切缘阳性时,可考虑放疗。原位黑色素瘤：建议进行1cm游离手术切缘的广泛局部切除。原位黑色素瘤很少见于外阴，其可逐渐发展为侵袭性黑色素瘤。活检是诊断的首选方法。穿刺活检也可用于大病灶，活检时选择病变最厚处。超过病灶边缘1厘米的广泛局部切除是可以达到治愈目的的，无需进行淋巴结评估。原位黑色素瘤预后通常较好，与新发相比，从黑色素细胞痣发展而来

20、的原位黑色素瘤的预后稍好。研究显示5年总生存率为74.4%o与非外阴黑色素瘤相比，外阴原位黑色素瘤和侵袭性黑色素瘤显示出更差的总生存期。预防大多数外阴1.S1.1.、VHSI1.与HPV相关，1.S1.1.主要为HPV6和HPV11,VHSI1.主要为HPVI6,HPV相关的浸润性外阴癌主要为HPV1.6和HPV330HPV疫苗在预防与疫苗类型相关的病变方面非常有效。患有HPV相关外阴疾病的女性感染后，复发风险很高，治疗前或治疗后接种HPV疫苗可减少VHSI1.复发。建议每个女孩和妇女尽早接种预防性疫苗。患有硬化性苔葬的女性患癌风险为3.5%,随着年龄的增长而增加。VIN的类型、年龄和硬化性苔

21、葬是外阴鳞癌的独立危险因素。局部使用类固醇的硬化性苔葬女性患外阴癌的几率要低很多，也可较好的症状控制。因此，即使没有症状，也应定期使用局部类固醇，至少每周一次，并进行终生定期检查（每672个月一次，或症状在治疗后没有改善时，或有新病变被识别）。对治疗无反应或可疑病变（持续性糜烂、肿瘤和角化过度）应立即进行活检。同时患外阴癌和硬化性苔葬的女性，在癌症治疗后通常不提供局部类固醇，但使用类固醇可以将复发风险降低到近一半（27%对44-47%）0免疫抑制人群包括感染HIV的女性、实体器官移植受者以及因风湿病或自身免疫性疾病接受免疫抑制治疗的女性。证据显示，免疫抑制是发生HPV感染相关浸润前病变和浸润性

22、癌的危险因素。HPV和HIV具有紧密的免疫相互作用，后者通过破坏上皮紧密连接促进HPV感染。此外，CD4+淋巴细胞丢失等免疫系统缺陷可能导致潜在HPV感染的清除受损或再激活。HIV感染的女性在年轻时的VIN发病率较高，并且经常出现多灶性HPV相关病变。HIV+较HIV-女性的复发率和进展率要高得多，CD4+淋巴细胞计数较低与复发时间较短有关。高效抗逆转录病毒治疗可能会降低尖锐湿疣和1.SI1.的发病率，但似乎对VHSI1.没有影响。肾移植受者的免疫抑制药物可能会增加HPV致癌的风险。肾移植受者在移植后20年内发生VHSI1.风险较高(572%对0.2-0.4%的女性非肾移植受者)。一项系统评价

23、报告称，与普通人群相比，移植患者中HPV相关癌症的标准化发病率更高：宫颈癌为2.1(95%C1.1.37至3.30),宫颈癌为22.8(95%C1.15.8至32.7)。荷兰的一项研究报告，肾移植受者患外阴癌的风险增加了41倍，肛门癌风险增加了122倍。因此，免疫抑制患者应接受完整的下肛门生殖道检查，作为常规筛查的一部分，并由多学科团队进行适当管理。写在最后：外阴上皮内病变患者应长期随访。患者就医不便时，可通过远程医疗来提供医疗保健支持。外阴浸润前病变不仅影响功能和身体形象,还影响患者的生活质量，可能会增加情绪负担。总体而言，患V1.N的女性生活质量较低。妇科医生、精神科医生或心理学家提供的教

24、育和心理支持，以及伴侣咨询，可以帮助恢复自信并提高生活质量。共识总结1 .以下外阴浸润前病变，推荐免疫组化鉴别疑难病例：P1.6、ki-67p53（鳞状病变）、PAS-D.粘液胭脂红、CK7、GCDFP75、GATA3（佩吉特病）外阴）、SIo0、Me1.an-A.HMB45（原位黑色素瘤）。共识：100%2 .建议对可见病灶进行dVIN完整手术切除，以治疗病灶并排除侵袭性疾病。共识：93.3%3 .dVIN切除后，建议用局部高效皮质类固醇治疗相关的硬化性苔葬和扁平苔葬，以降低复发/进展的风险。共识：100%4 .对于诊断VHSI1.的女性，建议对宫颈和阴道进行阴道镜检查，并检查整个下生殖道，

25、包括外阴、肛周和肛门区域。共识：93.3%5 .建议VHS1.1.非切除治疗（药物治疗、激光汽化、CUSA、PDT）之前进行多次代表性活组织检查以排除侵袭。共识：100%6 .咪喳莫特应被视为保留VHS1.1.患者正常外阴解剖结构的治疗选择。共识：100%7 .VHS1.1.手术切除后切缘阳性，如临床检查无残留病灶，需随访，不建议立即切除。共识：100%8 .可以考虑将HPV疫苗接种作为手术治疗的辅助手段，以减少VHSI1.的复发。共识：84.6%9 .对于接受VHS1.1.治疗的患者，建议对HPV相关癌进行终身监测。共识：93.3%10 .外阴Paget病手术切除后切缘阳性，临床检查无残留病灶，必须随访，不建议立即切除。共识：92.9%11 .在外阴浸泗前病变的治疗中，应劝阻导致外阴解剖结构显著变形的手术。共识：92.9%12 .外阴浸润前病变治疗后，应根据复发风险（病变类型、患者年龄和免疫状况、其他相关下生殖道病变）调整随访。共识：93.3%