改变早期乳腺癌临床实践的重要研究成果及进展2024.docx

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1、改变早期乳腺癌临床实践的重要研究成果及进展2024摘要乳腺癌发病率逐年升高，随着肿瘤筛查的普及和人民健康意识的增强，早期乳腺癌的诊断率也明显提高。早期乳腺癌广义上指无远处器官转移的乳腺癌，是相较于晚期乳腺癌的概念。治愈是早期乳腺癌的治疗目标。临床实践的开展应依据循证医学证据，参考指南与共识，给予患者个体化的精准治疗。临床研究作为指南及共识的证据基础，为乳腺癌患者带来更加优化的治疗方案。本文根据2022-2023年国内外重要指南及共识更新，对改变早期乳腺癌临床实践的多项重要临床研究进行归纳和分类，这些研究以分子分型为基础，可分为乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的优化、辅助治疗的升阶梯和降阶梯、局部治疗

2、的优化：人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)阳性乳腺癌新辅助治疗和辅助优化治疗的相关研究包括国产原研小分子酪氨酸激醐抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)毗咯替尼应用于新辅助治疗的PHEDRA研究；奈拉替尼辅助强化治疗的EXteNET研究；曲妥珠单抗和帕妥珠单抗皮下注射制剂(pertuzumabtrastuzumabfixeddosecombinationsubcutaneousinjection,PHFDCSC)药代动力学、疗效及安全性的FDChina研究；三阴性乳腺癌(triple-negat

3、ivebreastcancer,TNBC)新辅助治疗和辅助优化治疗的相关研究主要为KEYNOTE-522研究。在辅助治疗的升阶梯方面：高危HER2阳性乳腺癌中曲妥珠单抗(trastuzumab,H)加入帕妥珠单抗(pertuzumab,P)疗效的APHlNlTY研究；阿贝西利及瑞波西利在早期高危激素受体阳性乳腺癌患者中应用的MonarchE和NATALEE研究；高危绝经前乳腺癌应用卵巢功能抑制剂(Ovarianfunctionsuppression,OFS)及联合依西美坦或他莫昔芬的SOFTTEXT研究。辅助治疗的降阶梯相关研究为HER2阴性早期中高危乳腺癌6个周期多西他赛联合环磷酰胺辅助化疗

4、的PLANB研究。在乳腺癌局部治疗相关研究中，包括多中心病灶乳腺癌保乳可行性的ACOSOGZ11102研究，低危乳腺癌豁免腋窝手术的SOUND研究，老年低危乳腺癌患者保乳术后是否可豁免放疗的PRIME11研究，对比保乳术后全乳放疗后不同加强放疗方案的IMPoRTHIGH研究，超大分割放疗的FAST-Forward研究。这些研究为临床实践、诊疗指南和共识的制定提供了扎实的循证医学依据。本文将围绕国内外各项乳腺癌诊疗指南、共识的更新展开，重点就以上重要临床研究对早期乳腺癌临床实践的影响进行讨论。关键词早期乳腺癌；指南；共识；临床研究乳腺癌发病率逐年升高，国家癌症中心最新数据1显示，2016年中国乳

5、腺癌已位居女性恶性肿瘤发病率首位。2022年美国癌症协会数据2显示，2010年2019年，女性乳腺癌发病率每年增加约0.5%,但死亡率逐年下降。乳腺癌可根据是否存在远处器官转移分为早期乳腺癌和晚期乳腺癌。晚期乳腺癌是指复发或转移性乳腺癌。早期乳腺癌是相较于晚期乳腺癌的概念，广义上是指无远处器官转移的乳腺癌。狭义上为乳腺癌发展的早期阶段，特指肿物较小(一般2cm)、无淋巴结转移且分期为I11期乳腺癌，预后较好3。随着肿瘤筛查的普及和人民健康意识的增强，早期乳腺癌的诊断率也有所提高。早期乳腺癌是可以被治愈的，并且治愈也是早期乳腺癌综合治疗的首要目标，通过规范和有效的治疗可降低乳腺癌患者复发和死亡风

6、险，提高患者的生存率。规范诊治是早期乳腺癌治愈的前提和基础。乳腺癌综合治疗从经验医学发展至循证医学，其规范治疗与临床实践是根据循证医学证据所实施。临床研究提供的重要循证医学证据，也是乳腺癌诊疗指南及共识的基础和重要组成。同时已有的研究也为寻找新的治疗方案提供方向。国内的乳腺癌诊疗指南主要包括中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(ChinaAnti-CancerAssociationCommitteeofBreastCancerSociety,CACA-CBCS)、中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南(GuidelinesOfChineseSocietyOfClinicalOncologyBreastCa

7、ncer,CSCO-BC)国家卫生健康委员会乳腺癌诊疗指南和中华医学会乳腺外科临床实践指南等，每12年进行更新。国外相关指南主要包括：美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)乳腺癌临床实践指南，自2022年1月起至2023年12月共更新9次；美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)乳腺癌指南，自2022年1月起发布4次早期乳腺癌相关内容更新；圣加仑(St.Gallen)早期乳腺癌国际专家共识(简称St.Gallen共识)也于2023年9月6日更新发布。本文就20222023年改

8、变早期乳腺癌诊治指南的对应临床研究进行分类归纳，并就这些研究对临床实践的影响进行讨论。1乳腺癌新辅助治疗和辅助治疗的优化1.1 HER2阳性乳腺癌近年来，抗人表皮生长因子受体-2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)靶向药物领域涌现了众多新型药物，为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。曲妥珠单抗的应用和普及，有效地降低了HER2阳性乳腺癌患者的复发和死亡风险4。新辅助治疗对于HER2阳性乳腺癌综合治疗具有重要意义。为进一步改善患者预后，相关临床研究也在积极探索优化早期乳腺癌抗HER2治疗方案。1.1.1 PHEDRA研究毗咯替尼是中国首个自主

9、研发的小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors,TKI)oPHEDRA研究5是由吴灵教授担任主要研究者(PrinCiPaIinVeStigator,PI)的全国多中心双盲安慰剂随机对照In期临床试验，旨在评估HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌术前叱咯替尼+曲妥珠单抗+多西他赛新辅助治疗的有效性和安全性。结果显示，与安慰剂组相比，4个周期的毗咯替尼联合多西他赛+曲妥珠单抗新辅助治疗方案可将总病理学完全缓解率(totalpathologicalcompleteresponse,tpCR)提高19.0%(41.0%vs22.0%,95%CI:9.5-28.4,单根UP0

10、.0001),且毒性可控。为HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌提供了新的治疗选择。同时,包括Panphila研究在内的多项前瞻性临床研究5-8和全国多中心回顾性研究9均证实了毗咯替尼联合方案在HER2阳性乳腺癌中的疗效。因此，2022年6月，国家药品监督管理局已批准毗咯替尼与曲妥珠单抗及多西他赛联合，用于HER2阳性早期或局部晚期乳腺癌患者的新辅助治疗。并且，中国乳腺癌临床实践指南也相继更新，推荐该方案用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗。1.1.2 EXteNET研究ExteNET研究旨在评估在完成了以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗1年后，应用奈拉替尼辅助强化的价值。既往研究结果13显示，与安慰

11、剂组相比，奈拉替尼组5年无浸润性疾病生存(invasivedisease-freesurvival,iDFS)获益显著,试验组为90.2%(95%CI:88.3091.80),安慰剂组为87.7%(95%CI:85.7089.40),绝对获益2.5%(HR=0.73,95%CI:0.570.92;P=0.008)o其亚组分析结果显示，激素受体阳性的患者中，iDFS的绝对获益为4.4%(HR=0.60,95%CI:0.430.83),相较于激素受体阴性患者iDFS绝对获益0.1%(HR=0.95,95%CI:0.66-1.35),差异更为明显。在淋巴结阳性亚组，13个淋巴结阳性组和4个或以上淋巴

12、结阳性组复发风险分别降低了25%和33%o同样,EXteNET研究最新发表的研究结果14显示，在激素受体阳性、HER2阳性且完成曲妥珠单抗靶向治疗后1年内开始奈拉替尼治疗的患者中，5年的iDFS为90.8%,复发风险降低42.0%(HR=0.58,95%CI:0.41-0.82,P=0.002),总生存率为9L5%。并且，新辅助治疗未达到病理学完全缓解(Pathologicalcompleteresponse,pCR)亚组患者通过奈拉替尼治疗，iDFS提高7.4%,复发风险降低40.0%(HR=0.60,95%CI:0.331.07)o基于EXteNET研究结果，中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规

13、范(2024年版)11推荐在高危任何淋巴结阳性的HER2阳性乳腺癌辅助治疗后续强化治疗中，考虑使用奈拉替尼；HER2阳性乳腺癌新辅助治疗non-pCR患者的辅助治疗“考虑方案”中增加“曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗土序贯TKl(如奈拉替尼)”。1.1.3 FDChina研究此前，一项国际研究FeDeriCa15已证实，曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的皮下注射制剂(pertuzumabtrastuzumabfixeddosecombinationsubcutaneousinjection,PHFDCSC)在药代动力学、疗效、安全性方面非劣于双靶静脉注射(intravenous,IV)制剂。基于FeDeriCa

14、研究开展的FDChina研究16是由邵志敏教授领衔在中国患者中开展的PHFDCSC新辅助治疗In期研究，对比PHFDCSC与HPIV的药代动力学、疗效及安全性。主要终点均为新辅助治疗的第7个周期(第8个周期给药前)曲妥珠单抗及帕妥珠单抗血药谷浓度的非劣效性。PHFDCSC第7个周期血清药物谷浓度几何平均数下限均超过预先指定的非劣效性界值08,SC组tpCR率与IV组相当。PHFDCSC可以作为疗效相当且侵入性更小，更便利的给药方式，与既往研究结果一致。1.2 TNBCKEYNOTE-522研究是近年改变早期TNBC临床实践的具有里程碑意义的临床研究。该研究旨在探究与仅新辅助化疗相比，联合程序性

15、死亡受体1(programmeddeath-1,PD-I)抑制剂帕博利珠单抗的疗效和安全性。该研究结果曾两次发表于新英格兰医学杂志(TheNewEnglandJournalofMedicine):2020年2月首次报告并证实了帕博利珠单抗能够将早期TNBC术前新辅助治疗的PCR率显著提高13.6%(64.8%vs51.2%,95%CI:5.421.8,P0.001),也是首个批准用于早期TNBC的靶向治疗药物17;2022年2月，再次发表其第4次中期分析结果18,与单用新辅助化疗相比，术前帕博利珠单抗联合新辅助化疗，术后帕博利珠单抗辅助治疗的3年无事件生存(event-freesurvival

16、,EFS)率显著提高(84.5%vs76.8%,HR=O.63,95%CI:0.480.82,P20的早期高危TNBC患者的治疗。目前，国内外乳腺癌临床实践指南20-22也相继更新，较一致推荐帕博利珠单抗联合化疗用于高危TNBC术前新辅助治疗及术后辅助治疗。2乳腺癌辅助治疗的升阶梯2.1 HER2阳性乳腺癌2.1.1 APHINITY研究早期HER2阳性乳腺癌辅助治疗经典研究已经证实了曲妥珠单抗(trastuzumab)的临床价值23-26。APHINITY研究27旨在探索在曲妥珠单抗联合化疗基础之上加入帕妥珠单抗(pertuzumab)在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中的疗效和安全性。经过中位8

17、.4年的随访,曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶对比曲妥珠单抗单靶联合化疗，总生存(overallsurvival,OS)率分别为92.7%和92.0%(HR=0.83,95%CI:0.681.02,P=0.078),iDFS分别为88.4%和85.8%(HR=0.77,95%CI：0.66-0.91),证明帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗+化疗的iDFS获益明确，且长期维持。因此，2023年第1版NCCN乳腺癌临床实践指南28及2023年St-Gallen共识20均更新应用帕妥珠单抗加入曲妥珠单抗+化疗预防浸润病变复发。2.2 激素受体阳性乳腺癌2.2.1 MonarchE研究MonarchE研究29旨在

18、探讨细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclindependentkinase,CDK4/6)抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗在早期高危激素受体阳性HER2阴性乳腺癌中的疗效和安全性,主要研究终点为iDFSo既往研究结果显示，与标准辅助内分泌治疗相比，2年阿贝西利联合治疗可显著改善iDFS,降低远处复发或转移风险。根据2023年ESMO发布的研究结果30,5年iDFS率的绝对获益达7.6%(HR=0.680,95%CI：0.5990.772,P0.001),5年无远处复发(CnStantrecurrence-freesurvival,DRFS)绝对获益达6.7%(HR=O.675,95%CI:0.5

19、880.774;P0.001)o基于MonarChE研究结果，国内外指南11-12,31-32一致推荐对于激素受体阳性、HER2阴性的高风险乳腺癌患者，术后可考虑阿贝西利辅助治疗2年。此外，在未纳入Ki-67增殖指数分层的队列1中，无论Ki-67增殖指数高低的患者均在iDFS和DRFS中观察到相似的获益：Ki-67增殖指数高的患者的iDFS为81.0%和72.0%(HR=0.643,95%CI:0.530-0.781,P0,001),DRFS为83.4%和75.2%(HR=0.634,95%CI:0.515-0.781,P0.001);Ki67增殖指数低的患者的iDFS为86.3%和80.2%

20、(HR=O.662,95%CI:0.522-0.839,P20%患者的限制条件。美国食品药品管理局和中国国家药品监督管理局相继扩展了阿贝西利辅助强化治疗的适应证，为阿贝西利临床应用提供了依据。2.2.2 NATALEE研究NATALEE研究33聚焦另一种CDK4/6抑制剂瑞波西利在早期激素受体阳性HER2阴性乳腺癌患者中辅助强化治疗的疗效及安全性。入组1111I期的激素受体阳性HER2阴性患者随机分为3年瑞波西利+5年非俗体芳香化酶抑制剂(non-steroidalaromataseinhibitors,NSAI)和5年NSAI两组,主要终点为iDFS。其在2023年SABCS报道的结果34显

21、示，中位随访33.3个月，瑞波西利联合NSAI较NSAI单药，3年iDFS绝对获益为3.1%,差异有统计学意义(HR=O.749,95%CI:0.628-0.892;P=0.0006)。并且各亚组的瑞波西利联合内分泌治疗的iDFS改善较一致。2023年StGaHen共识20将NATALEE研究纳入改变临床实践的研究。相较于MonarchE研究入组人群限制为中高危患者，NATALEE入组了部分UA11B期患者，同时包括了伴高危因素的11H期淋巴结阴性患者。在临床实践中，对于应用CDK4/6抑制剂治疗时可依据适应证、可及性、复发转移风险、长期疗效、安全性和患者偏好进行选择。2.2.3 SOFT和T

22、EXT研究对于绝经前HR阳性乳腺癌患者辅助治疗应用OFS及联合依西美坦或他莫昔芬，SoFTTEXT研究35结果显示，经过长达13年的中位随访，与OFS联合他莫昔芬相比，联用依西美坦可使患者的iDFS提高4.6%(80.5%vs75.9%),相对复发风险降低21%(HR=0.79,95%CI:0.70-0.90;P2cm、组织学分级3级等，总生存获益具有临床意义,改善幅度分别为2.0%、3.3%、4.0%、4.5%和5.5%o2023年St-Gallen共识20在改变临床实践研究更新和ER阳性HER2阴性患者系统治疗中推荐在辅助内分泌治疗的基础上增加OFS,可使高复发风险绝经前患者OS获益。中国

23、抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2021年版)21在绝经前激素受体阳性乳腺癌辅助内分泌治疗策略，中危且PNI期患者初始治疗中，将“OFS+AI5年”升级为“推荐”。3乳腺癌辅助化疗的降阶梯PLANB研究36旨在探究HER2阴性早期中高危乳腺癌患者6个周期多西他赛+环磷酰胺(docetaxel+cyclophosphamide,TC)是否非劣效于4个周期表柔比星+环磷酰胺(epirubicin+cyclophosphamide,EC)序贯4个周期多西他赛的疗效。中位随访60个月，使用慈环类药物组对比无意环类药物组DFS分别为89.6%和89.9%(95%CI:87.9%91.5%、88.1%91.

24、8%),OS为94.5%和94.7%(95%CI:93.1%95.9%93.3%96.1%),研究结果达到了非劣效阈值，TC与EC-T生存结局类似，6个周期TC是HER2阴性早期乳腺癌患者安全有效的辅助化疗方案之一。乳腺癌辅助化疗降阶之路的探索，无意环类药物方案的认可和接受，需要循证医学证据的支持从而改变临床实践。2023年第3版NCCN乳腺癌指南37将HER2阴性首选方案：TC周期修改为：每21d为1个周期，共46个周期，并补充参考文献PLANB研究。4乳腺癌局部治疗的优化4.1 乳腺癌保乳手术保乳手术适应证中对病灶数量要求通常为单个或有限数目的局限性病灶,对于多中心病灶行保乳手术的相关数据

25、尚不充分。ACOSOGZIIlo2研究38是一项前瞻性单臂11期临床试验，纳入270例同侧乳房23处病灶、病灶间距不小于2cm,且最多位于2象限以内的cN0cNl期患者，行保乳手术后切缘阴性，术后行全乳放疗，主要研究终点为5年局部复发率，最终结果显示，行保乳术后5年局部复发率为3.1%(95%CI:L36.4),小于预设的8%,支持同侧多发乳腺癌患者可根据实际情况考虑行保乳治疗。2023年StGalleri共识20将ACOSoGZII102研究列入改变临床实践的研究更新。但中国乳腺癌临床实践指南21对于多中心病灶仍视为谨慎保乳的风险因素。4.2 乳腺癌外科腋窝分期目前，前哨淋巴结活检(sent

26、inellymphnodebiopsy,SLNB)是临床腋窝淋巴结阴性早期乳腺癌患者的标准外科腋窝处理模式，并且对于SLN阳性但腋窝低肿瘤负荷患者，ACOSOGZOOll39、EORTCAMAROS40、IBCSG23-0141这3项研究结果均支持不进行腋窝淋巴结清扫(axillarylymphnodedissection,ALND)或仅行腋窝放疗后可豁免ALND。对于进一步豁免SLNB,SOUND研究42则入组1405例肿瘤大小42cm且临床评估NO的任意年龄段乳腺癌患者，探究能否免除SLNBo入组患者中位年龄60岁,主要研究终点为5年DDFSo经过5年中位随访时间，DDFS、DFS、OS、

27、腋窝复发率、远处复发率相似，随访仍在继续，复发及生存数据还在进一步完善。关于省略腋窝手术，不仅需要解决局部复发问题，如何保证缺失的腋窝分期及病理学信息不影响综合治疗计划也需要平衡。2023年St.Gallen共识20已将SOUND研究纳入改变临床实践研究更新。4.3 乳腺癌放疗2023年StGallen共识20中，改变临床实践研究纳入多项放疗相关研究，其中包括PRlMEn、IMPORTHIGHFAST-Forward研究。PRIME11研究43为探究老年低危乳腺癌患者保乳术后是否可豁免放疗，入组1326例年龄65岁早期低危乳腺癌患者，接受保乳手术后,随机分组至放疗组与未放疗组，中位随访时间为9

28、.1年，研究结果显示，未放疗组的局部复发率较高未放疗组为9.5%(95%CI:6.8-12.3),放疗组为09%(95%CI:0.l1.7),10年局部复发风险高10.4倍(95%CI:4.126.1,P0.001)o在较早发布的5年随访结果44显示，放疗组患者复发率显著低于未放疗组患者L3%(95%CI:0.020.30)vs4.1%(95%Cl:2.40-5.70);P=0.0002o最近发布的10年随访结果足以平息之前的质疑，证实了老年低危患者豁免放疗在临床实践中的可行性。IMPORTHIGH研究45对比保乳术后全乳放疗后加强放疗和全乳放疗同时加强放疗(同步增强)的疗效，研究中位随访74

29、个月，结果显示，与对照组同侧乳腺肿瘤复发率(ipsilateralbreasttumorrecurrencerate,IBTR)1.9%(95%CI:1.23.1)相比，试验组1的同时48Gy放疗的IBTR为2.2%(95%CI:1.23.2),试验组2的同时53Gy放疗的IBTR为3.2%(95%CI:2.2-4.7),试验1组与对照组的估计绝对差异为0.1%(95%CI:-0.81.7),显示48Gy的非劣效性和同步增强方案安全有效。试验组1临床医师报告的中度或显著乳房硬结5年累积发生率为11.5%,高于对照组的10.6%（P=0.400）,证明全乳放疗同时加强放疗可以在有效地减少患者就诊

30、次数的同时不增加乳房硬结累积发生率。FASTForward研究46-47是一项多中心、非劣性、随机非盲对照In期临床试验，入组4096例早期乳腺癌患者，随机1：1：1分组至40Gy（3周分割15次）、27Gy（1周内分割5次）、26Gy（1周内分割5次），主要研究终点为同侧乳腺肿瘤复发率。研究结果显示，同侧乳腺肿瘤复发比例在26Gy、27Gy方案组均非劣于40Gy方案组，同侧乳腺肿瘤复发率在27Gy为1.7%（5年差异率-0.4%,95%CI:L22.6,非劣效P=0.0022）,在26Gy为1.4%（5年差异07%,95%CI:0.92.2,非劣效P=0.0002）o但在26Gy方案中乳房正

31、常组织受到中到重度影响比例为12.2%（oddsratio=1.12,95%CI:0.94-1.34,P=0.200）,安全性与45Gy相似。此外,国内外多项研究48-51均证实多项研究显示大分割、超大分割放疗不增加复发及死亡风险，增加剂量并不增加不良反应发生率。中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2024年版）11中推荐超大分割方案作为浸润性乳腺癌术后“可选”方案，中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南2023版12将全乳单周超大分割方案作为浸润性乳腺癌腋窝淋巴结阴性患者术后放疗11级推荐。欧洲肿瘤放疗学会共识52推荐：超大分割（1周内将26Gy分割为5次）也可以作为乳房或胸壁（非重建）放疗标准，或用

32、于随机对照研究或前瞻性队列研究。5总结乳腺癌发病率逐年升高，但死亡率呈下降趋势，这得益于广泛普及的早诊早治观念和不断更新的临床治疗方法。临床研究对于早期乳腺癌的关注和对早期乳腺癌临床实践的影响则显得尤为重要。早期乳腺癌的治愈是乳腺癌综合治疗一直追求的目标。近年来，改变早期乳腺癌临床实践的多项重要临床研究也是围绕这一目标展开，以分子分型为基础，在全身系统性治疗和局部治疗方面，针对早期高危乳腺癌治疗方案进行升阶梯和优化；早期低风险乳腺癌进行降阶梯治疗。并且，这些研究很多为中国的原创性临床研究，为临床实践的实施、诊疗指南和共识的制定提供了扎实的循证医学依据。相信未来国内外临床研究将会继续齐头并进，使更多乳腺癌患者获益。