抗血小板药物的抵抗现象.ppt

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1、抗血小板药物的抵抗现象,18th Great Wall International Congress of Cardiology,机制、诊断和对策,什么是抗血小板药物抵抗现象？,应用抗血小板治疗不能防止患者发生血栓并发症,临床抗血小板药物抵抗,实验室抗血小板药物抵抗,抗血小板药物治疗对血小板的一种或多种功能没有抑制,抗血小板药物抵抗常见于,阿司匹林抵抗(Aspirin Resistance,AR)氯吡格雷抵抗(Clopidogrel Resistance,CR),抗血小板药物抵抗：实验室依据,实验室检查表明人群对同等剂量抗血小板药物治疗反应性存在差异，部分患者对氯吡格雷治疗反应低下,Gurbe

2、l et al.Circulation.2003;107:2908-13,抗血小板药物抵抗的临床意义,Gum PA,et al.J Am Coll Cardiol 2003;41:961-965,AR病人临床心血管事件发生率增高,尿 11-脱氢TXB2浓度(ng/mmol肌酐),P=0.01,AR病人临床心血管事件发生率增高,(HOPE试验心血管事件高危病人),11-脱氢TXB2为TXA2的稳定代谢产物,N=967,Circulation 2002;105:16501655,CR发生率及临床意义,Meta分析结果,亚急性血栓OR=7.03(95%CI:0.63-79.1)P=0.11,临床缺血

3、事件OR=12.02(95%CI:5.91-24.42)P0.00001,心肌坏死OR=2.20(95%CI:0.93-5.22)P=0.07,25项研究3688例冠脉支架术后病人 CR发生率21%(95%CI：17%25%),所有事件OR=8.00(95%CI:3.36-19.05)P0.00001,Am Heart J 2007;154:221231,抗血小板药物抵抗的可能机制,依从性差/剂量不足,药物相互作用,血小板更新过快,旁路途径活化,基因多态性,临床危险因素,临床危险因素与抗血小板药物抵抗,老年糖尿病吸烟代谢综合征急性冠脉综合征既往心血管事件肝肾功能异常血液系统疾病,抗血小板药物抵

4、抗,炎症介质细胞因子血管反应性血小板数量血小板功能,通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？,药物相互作用与抗血小板药物抵抗,布洛芬与阿司匹林的相互作用,NEJM 2001;345:1809-17Lancet 2003;361:573-4,ASA与COX-1不可逆结合，阻断AA生成TXA2；布洛芬与COX-1可逆结合，减弱ASA的作用,ASA+布洛芬(存活率下降),ASA,氯吡格雷,CYP3A4,活性代谢产物,阿托伐他汀辛伐他汀西力伐他汀,CYP3A4,代谢,竞争性抑制,*普伐他汀和氟伐他汀不经CYP3A4途径代谢,他汀与氯吡格雷相互作用的机理,CYP3A4：细胞色素P450 3A4,药物相互作

5、用与抗血小板药物抵抗,实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性,Circulation 2003;107:32,他汀与抗血小板药物抵抗,阿托伐他汀组(50例)阿托伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg75mg/d,普伐他汀组(50例)普伐他汀 20mg/d氯吡格雷300mg 75mg/d,无他汀组(50例)未服他汀氯吡格雷300mg 75mg/d,血小板功能测定CD62P，PAC-1ADP诱导的血小板最大聚集率(MPAR),随机化,沈阳军区总医院住院ACS患者150例前瞻随机对照研究,基线值,3天后,他汀与氯吡格雷的相互作用仍有争议,韩雅玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92

6、,CD62P,PAC-1,MPAR,All p0.05,不同他汀对氯吡格雷抗血小板功能影响无明显差异,韩雅玲,等.中华心血管病杂志2007,35:788-92,Circulation 2003;108:921,临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效,他汀与抗血小板药物抵抗,抗血小板药物抵抗与基因多态性,COX-1,GPIIb,-,IIIa,信号传导通路,TXA2,阿司匹林,AA,COX-2,CYP3A4,氯吡格雷,代谢产物,研究靶点多多为单基因研究目前仍无确切证据,ADP受体P2Y12,ADP受体P2Y1,抗血小板药物抵抗的诊断,常用诊断方法：,血小板活化功能指标（流式细胞法）：CD62p，P

7、AC-1血小板聚集功能指标（光学比浊法）：ADP、花生四烯酸诱导的血小板聚集（最常用）胶原、去甲肾上腺素诱导的血小板聚集 活性代谢产物测定 尿11-脱氢TXB2,新型血小板功能检查设备,PFA-100(Platelet Function Assay),VerifyNow(Rapid Platelet Function Assay),血小板功能检测方法的比较,常见文献对抗血小板药物抵抗的定义,AR诊断标准,PFA-100/VerifyNow：ASU550UAA诱导的血小板聚集率：30%,CR诊断标准,ADP诱导的血小板聚集率：10%P选择素(CD62p)阳性率：10%,目前尚无统一的诊断标准！,

8、抗血小板药物抵抗的干预：总体思路,ARCR,去除外因,替代治疗,加大剂量(负荷量、维持量)三联治疗(加用西洛他唑等),其他抗血小板药(西洛他唑,prasugrel等)抗凝治疗(LMWH等）,强化治疗,停用拮抗药物(布洛芬等)戒烟、消炎、控制血糖等,强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量,P=0.003,P=NS,P=NS,P=0.027,P=0.019,(n=309)(n=316),韩雅玲，等.中国介入心脏病学杂志2005;48(1):912,沈阳军区总医院的经验,ARMYDA-2随机试验,P=0.041,P=0.56,N=129N=126,PCI术前氯吡格雷负荷量300mg vs 600mg,

9、Circulation 2005;111:2099-2106,(稳定心绞痛或非ST段抬高ACS),强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Eur Heart J 2007;28:1814-9.,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集率,P2Y12作用单位(VerifyNow),Eur Heart J 2007;28:1814-9.,2型糖尿病病人

10、高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）,75mg组(n=20),150mg组(n=20),75mg30d,75mg30d,150mg30d,75mg30d,Circulation.2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非致死MI及血运重建次要终点：出血事件,ClinicalTrials.gov Identifier:NCT00404053,N=307,N=301,87.0%,

11、79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,CD62p,PAC-1,IPA(5),IPA(20),全部患者,ACS亚组,三联抗血小板治疗进一步抑制血小板功能,%,%,*,*,*,*,*,*,*,P0.05,韩雅玲等.中华内科杂志 2006;45:635-638Han YL,et al.Am J Cardiol 2006;98(8):201M,两联：ASA+氯吡格雷三联：ASA+氯吡格雷+西洛他唑,强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案,沈阳军区总医院1253例连续ACS病人,冠脉支架术,1212 例成功,41 例失败,1:1 随机化,两联抗血小板ASA+氯吡格雷(n=608),三联抗血小板AS

12、A+氯吡格雷+西洛他唑(n=604),主要终点:MACCE(心血管死亡,MI,卒中或 TVR)1年次要终点:出血事件、停药率,三联抗血小板治疗随机对照研究,Han YL.TCT 2007,p=0.011,(%),1年主要终点事件,Han YL.TCT 2007,1年主要终点事件累积风险,Han YL.TCT 2007,主要亚组分析结果,高危病人获益更明显,Han YL.TCT 2007,All p0.05,(%),三联抗血小板治疗不增加出血风险,Han YL.TCT 2007,替代抗血小板治疗：西洛他唑,Lee SW.Am J Cardiol.2005;95(7):859-62,P=0.61,BMS术后西洛他唑与氯吡格雷对比研究,第3代ADP受体拮抗剂 Prasugrel（CS747，LY640315）,需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,ACC2005,替代抗血小板治疗：其他新型抗血小板药物,IPA%(20M ADP),Pras.Clop.,Pras(clop.敏感)Clop.敏感,Pras(clop.不敏感)Clop.不敏感,Prasugrel抗血小板作用强于氯吡格雷,Brandt JT.ACC 2005,