氯霉素的生产工艺.ppt
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1、-,1,第六章氯霉素的生产工艺,2,-,第一节 概述,一、化学结构式,1R,2R(-)1S,2S(+)1S,2R(+)1R,2S(+),3,-,二、药理作用本品为广谱抗生素,临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。三、发现1947年第一个采用全合成方法合成的抗生素,4,-,四、异构体苏式与赤式含两个不对称碳的分子,若在Fischer投影式中,两个H在同一侧,称为赤式,在不同侧,称为苏式。差向异构体 两个含多个不对称碳原子的异构体,如果,只有一个不对称碳原子的构型不同,则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端,称为端基差
2、向异构体。,5,-,第二节 合成路线及其选择,可能路线苯丙基+其它基团苯乙基+一个C+其它基团苯甲基+引入2C+其它基团苯环+引入3C+其它基团,6,-,可推测具有苯甲基结构的原料:苯甲醛或对硝基苯甲醛具有苯乙基结构的原料:苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯,7,-,第二节 合成路线及其选择,针对手性,要考虑一下问题1、采用刚体结构的原料或中间体。具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时,不易产生差向异构体2、利用空间位阻。3、使用具有立体选择性的试剂,8,-,第二节 合成路线及其选择,一、对硝基苯乙酮法沈家祥路线原料:乙苯步骤:硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化(缩合)、还原、拆分
3、、二氯乙酰化,9,-,第二节 合成路线及其选择,优点起始原料价廉易得各步反应收率高、技术条件要求不高连续进行,不需分离中间体,简化了操作缺点第一步产生大量的副产物邻硝基乙苯硝化和氧化两部的安全操作要求高,产生的硝基化合物毒性较大。存在劳动防护和三废治理问题,10,-,第二节 合成路线及其选择,二、苯乙烯法1、以苯乙烯为原料经-羟基-对硝基苯乙胺步骤氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化优点苯乙烯价廉易得合成路线较简单,且各步收率高连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全缺点胺化收率不理想,11,-,第二节 合成路线及其选择,2、以苯乙烯为原料经-苯乙烯以Prins
4、反应Prins反应烯烃与醛(甲醛)在酸催化下生成1,3-丙二醇及其衍生物,12,-,第二节 合成路线及其选择,优点合成路线短前4部的中间体均为液体,节省分离、干燥和运输设备有利于实现连续化和自动化缺点需要高温(250)需要高压(10MPa)需要高真空下减压蒸馏,13,-,第二节 合成路线及其选择,三、肉桂醇法原料:苯甲醛步骤缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化优点:最后引入硝基,对位体的收率高达83%缺点硝化反应需在低温下进行。,14,-,乙苯和苯乙稀的来源不成问题肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍前两种适合国内生产,15,-,第三节 生产工艺及其过程,一、对硝基乙苯的制备(硝化)1、工艺原理产物有
5、:邻位、对位和间位硝基乙苯,二硝基乙苯注意事项:硝酸用量不宜过多,硫酸的脱水值(DVS)不能过高,控制在2.56。DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后,废硫酸中硫酸和水的计算质量比。需要良好的搅拌及冷却设备,16,-,第三节 生产工艺及其过程,2、工艺过程配料比:乙苯:硝酸:硫酸:水=1:0.618:1.219:0.108混酸的配制注意加料顺序、控制温度、酸配比反应硝化罐旋浆式搅拌先加乙苯,后滴加混酸。控制温度反应1h后处理分层水洗残留酸,碱洗酚类、水洗残留碱,17,-,第三节 生产工艺及其过程,蒸馏减压正出乙苯和水分馏减压分馏顶部馏出邻硝基乙苯塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯3、反应条件及
6、影响因素温度对反应的影响放热反应,温度过高会导致副产物生成,如邻位、二硝基化合物、酚等,甚至爆炸处理方法搅拌有效冷却,18,-,第三节 生产工艺及其过程,配料比对反应的影响硝酸的用量不宜过多,避免产生二硝基乙苯乙苯质量对反应的影响乙苯含量要高于95%外观、水分等指标要符合质量标准安全问题防爆、防腐蚀配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却,如中途停电,应立即停止加酸蒸馏完毕,不得在高温下解除真空放入空气,以免热的残渣(含多硝基化合物)氧化爆炸,19,-,第三节 生产工艺及其过程,二、对硝基苯乙酮的制备1、工艺原理副反应游离基反应链的引发连的增长链的终止,20,-,二、对硝基苯乙酮的制备,2、
7、工艺过程配料比对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.3310-5:5.3310-5加料通空气、搅拌定期化验反应液中的含酮量与含酸量反应终点:当含酮量由最高峰开始下降稍冷、卸料80-90下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8冷却至室温,冷冻至-3 结晶过滤,21,-,二、对硝基苯乙酮的制备,溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷至5,过滤洗涤、干燥得对硝基苯乙酮熔点78-80、含量96%以上、收率57-58.7%滤液酸化回收对硝基苯甲酸3、反应条件及影响因素(1)催化剂的作用硬脂酸钴具有催化性能好,选择性高,产物对硝基苯乙酮含量高,副产物含量低催化剂用量少、反应温度低、反应速度
8、快、周期短、反应平稳易控制,产区的质量提高,22,-,二、对硝基苯乙酮的制备,(2)反应温度反应维持在既不过分激烈又均匀出水的程度(3)反应压力反应分子数减少的反应,加压对反应有利0.5MPa。大于0.5MPa对提高产物含量不显著(4)抑制物苯胺、酚类、铁盐注意事项硬脂酸质轻,为防止投料飞扬损失,预先将其与等量的对硝基乙苯拌和,然后加入反应塔,23,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,1、工艺原理副反应第2步副反应对生产有利,24,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,离子型反应加成、消除存在一段诱导期,25,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,2、工艺过程配料比对硝基苯乙酮:溴:氯苯=1:0.96:
9、9.53加氯苯和对硝基苯乙酮,溶酮约30min加少量溴,诱导开真空加溴1-1.5h内加完继续反应1h排溴化氢2h静置0.5h、待成盐反应,26,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,3、反应条件及影响因素(1)水分的影响水分对反应不利(延长诱导甚至不反应)。水分控制在0.2%以内(2)金属的影响金属离子存在能引起芳香环的溴代反应。(3)对硝基苯乙酮质量的影响若不合格,会造成溴化物残渣过多,收率低,甚至影响下一步的成盐反应控制指标:熔点、水分、含酸量、外观等,27,-,三、对硝基-溴代苯乙酮的制备,4、注意事项溶酮、调温时严禁使用蒸气釜内无母液时,不得先投对硝基苯乙酮和溴如遇诱导困难,可采取静置、适
10、当增加诱导溴量、提高温度至36左右,加入适量的已反应的溴化液或溴化残渣、分离水分等措施。避免混入金属杂质,28,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,1、工艺原理2、工艺过程配料比溴化物:六次甲基四胺(乌托品)=1:0.86,29,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,步骤投料成盐母液、六次甲基四胺冷盐水冷却至5-15抽入溴化液33-38 反应1h反应毕测终点冰盐水冷冻至18-20送下一步反应岗位反应终点测定,30,-,四、对硝基-溴代苯乙酮六次甲基四胺的制备,3、反应条件及影响因素(1)水和酸对成盐反应的影响水和酸的存在能使乌托品分解成甲醛(2)温度影响成盐反应的最高温度不得
11、超过404、注意事项溴化液pH及溴化氢含量必须合格,残渣分净,洗液归入本批成盐反应的最高温度不得超过40本反应忌水忌酸,31,-,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,1、工艺原理盐酸浓度越大,反应越易生成伯胺,且反应速率也较快水解后,HCl应保持在2%左右当HCl1.7%,有游离氨基物产生,发生双分子缩合,被空气氧化为紫红色吡嗪化合物,32,-,所以水解物不能由对硝基-溴代苯乙酮用氨解方法制取乙醇的作用:与甲醛缩合生产不溶于水的缩醛,33,-,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,2、工艺过程配料比成盐物:盐酸:乙醇=1:2.44:3.12步骤加盐酸,降温至7-9搅拌、压入成盐物12-18进行结
12、晶分层静置分出氯苯母液(洗涤脱水后套用)加乙醇,控温32-34反应5h3h后测酸含量,酸度控制在2.5-3.5%,34,-,反应毕,降温至28,停止搅拌静置,分离酸性母液加入40-50的温水搅拌得缩醛抽出缩醛,于33-36 保温反应0.5h冷至-3,离心分离3、反应条件及影响因素酸度和用量的影响强酸下反应,五、对硝基-氨基苯乙酮盐酸盐的制备,35,-,4、注意事项(1)盐酸量与反应酸度应严格控制,如遇成盐岗位补加乌托品,应适量补加盐酸(按1:1补加)(2)若反应中母液的量少,可采取加盐盐析的办法或增加洗涤次数(3)水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙酰化,五、对硝基-氨基苯乙酮盐
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