护肝药物的选择.ppt.ppt
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1、,改善代谢,抗过敏,促胆汁分泌,抗纤维化,解毒,改善循环,膜保护剂,众多护肝药物?如何选择?,常用的护肝药物主要有八大类,1.基础代谢类药物:主要包括维生素及辅酶类。2.肝细胞膜保护剂:多烯磷脂酰胆碱(易善复)。3.解毒保肝药物:葡萄糖醛酸内酯(肝泰乐)、谷胱甘肽(古拉定、阿拓莫兰)、硫普罗宁(凯西莱)等。4.抗炎护肝药物:甘草甜素制剂,5.利胆护肝药物:腺甘蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸 6.生物制剂:促肝细胞生长素 7.降酶药物:五味子(联苯双酯)8.中药制剂:水飞蓟素(水林佳、利肝隆、保肝宁)、齐墩果酸(肝舒片)、茵栀黄制剂,1.基础代谢类药物,主要是各种水溶性维生素,如维生素 C、复合维
2、生素 B(含维生素 B1、维生素 B2、维生素B6、烟酰胺、泛酸钙)、维生素 E。维生素 C 具有可逆的还原性,在体内形成单独的还原系统,起到递氢作用,参与氧化还原反应,减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成。复合维生素 B 是糖代谢、组织呼吸,脂质代谢、蛋白质代谢所需辅酶的重要组成成分。维生素 E 有促进肝细胞再生作用。酶和辅酶类药物是生物的催化剂,纠正人体的功能失调,恢复机体的正常代谢。辅酶 A(COA)、为体内乙酰化反应的辅酶,对糖、脂肪、蛋白代谢有重要的作用。三磷酸腺甘(ATP)是含有高能磷酸键的物质,是体内器官活动的信使或递质,能供给机体生理生化反应所需要的能量。肌苷进入细
3、胞后转变为肌苷酸,进而变为三磷酸腺苷参与细胞代谢。在肝细胞受到损伤时不论是在维持自身功能方面还是在其自身修复方面都需要维生素和辅酶类的参与。,2.肝细胞膜保护剂:多烯磷脂酰胆碱(易善复)。,磷脂是细胞膜的重要组成部分,肝细胞在受到致病因子攻击时,膜的稳定性受到破坏,最终导致肝细胞破裂坏死。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要的内源性磷脂一致,它们主要进入肝细胞,并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合,补充外源性磷脂成分,增加细胞膜的流动性,对肝细胞的再生和重构具有非常重要的作用。口服胶囊(228mg/粒):开始时 3 次/日,两粒/次,每日服用量最大不能超过 6 粒胶囊。一段时间后,剂量可减至每
4、日三次,每次一粒维持剂量。针剂:每安瓿5ml 含必需磷脂(天然胆碱磷酸二甘油酯,含多量不饱合脂肪酸,主要为亚油酸 70%,亚麻酸和油酸)250mg,苯甲醇(用作保护剂)45mg。成人和青少年一般每日缓慢静注 12 安瓿,严重病例每日注射 24 安瓿,用葡萄糖溶液作稀释剂(1:1)。因为含有苯甲醇,故新生儿和妊娠前 3 个月孕妇禁用,大剂量口服可导致腹泻,极少数有过敏反应。,3.解毒保肝药物:葡萄糖醛酸内酯(肝泰乐)、谷胱甘肽(古拉定、阿拓莫兰)、硫普罗宁(凯西莱)等。,此类护肝药物可以为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸,增强肝脏的氧化、还原、水解、合成等一系列化学反应,将有毒物质转变成易溶于水的化合物
5、,并通过尿和胆汁排泄出体外,从而减轻有害因素对肝脏的持续损害。肝泰乐进入体内在酶的催化下变成葡萄糖醛酸,与肝内或肠内含有羟基、羧基和氨基的有毒物质及药物结合而排出,又能降低肝淀粉酶的活性,阻止糖原分解,使肝糖原增加。口服:每次 0.10.2g,3 次/日。,还原型谷光苷肽由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成,结构中含有活性的-HS 基团,在体内-谷氨酰循环中提供谷氨酰基以维持细胞的正常代谢和膜的完整性,肝细胞受损时为谷光苷肽过氧化酶提供还原剂,从而抑制或减少自由基的产生,保护肝细胞免受损害。静脉注射:将之溶解于注射用水后,加入 100ml 生理盐水中静脉滴注,或加入少于 20ml 的生理盐水中缓慢静
6、脉注射。每天一次,1.2g/次。肝脏疾病一般 30 天为一疗程。该药即使大剂量、长期使用亦很少有不良反应。罕见突发性皮疹。本品不得与维生素 B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用。化疗时,本品的用量不宜超过 35mg/mg顺氯铵铂,以免影响化疗效果。,硫普罗宁(凯西莱)结构中的游离巯基具有还原性,有对抗脂质过氧化和清除自由基的作用,参与三羧循环中糖代谢和脂肪酸氧化,促进乙醇和乙醛的排泄和降解,抑制甘油三脂在肝脏的蓄积,治疗酒精性脂肪肝有明显效果。口服:一次 12 片(100200mg),一日 3 次,疗程 23 月。不良反应:1)消化系统:食欲不振、恶心、呕吐、腹
7、痛、腹泻等症状偶有发生,味觉异常罕见。有上述情况时减量或暂时停服可以恢复。2)过敏反应:偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况,出现时应停服本品。3)长期、大量服用罕见蛋白尿或肾病综合症,应减量或停服。4)其它:罕见胰岛素性自体免疫综合症,疲劳感和肢体麻木应停服,“是药三分毒”,在使用抗炎护肝药物的时候,尤其要注意。,4.抗炎护肝药物:甘草甜素制剂,该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似,可阻碍可的松与醛固酮的灭活,有激素样作用,但无皮质激素的不良反应,可以减轻肝脏的非特异性炎症。其护肝的作用机制包括:肾上腺皮皮质激素样作用,抑制肥大细胞释放组氨,抑制细胞膜磷酸酶 A2和前列腺素 E2 的产生。促进胆
8、色素的代谢,减少谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的释放,抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。,复方甘草酸单铵(强力宁),静脉滴注:每次 4080ml,加入 10%葡萄糖注射液,250500ml 滴注,每日 1 次。应注意:个别患者偶尔出现胸闷、口渴、低血钾或血压升高,一般停药后即消失。长期应用,应监测血钾,血压等变化。复方甘草酸二铵(甘利欣):静脉注射:一次 150mg(3 支),以 10%葡萄糖注射液 250ml稀释后缓慢滴注,一日 1 次。口服:一次 150mg(3 粒),一日 3 次。因有类固醇样作用,可以引起水钠渚留,所以有严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾功能衰竭患者
9、禁用。治疗过程中应定期检测血压、血清钾、钠浓度,如出现高血压、血钠潴留、低血钾等情况应停药或适当减量。孕妇不宜使用。,复方甘草酸苷(美能):为复方制剂,每片含甘草酸苷 25mg(临床上用此标明剂量),甘草酸单铵盐 35mg,甘氨酸 25mg,蛋氨酸 25mg。成人通常 23 片/次,小儿 1 片/次,3 次/日 饭后服。注射:每瓶(20ml)含甘草酸苷 40mg、甘氨酸400mg、盐酸半胱氨酸 20mg,成人通常 1次/日,1 次 23 瓶静脉注射或者静脉点滴。有类固醇作用,引起水钠贮留和低钾。,5.利胆护肝药物:腺甘蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸,腺甘蛋氨酸作为甲基供体和生理性巯基化合物的前体
10、参与体内的重要的生化反应,通过使细胞膜磷脂甲基化功能的增强,活化了细胞膜磷脂的生物转移反应,恢复了胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性,使 Na+/K+-ATP 酶泵功能的恢复,对于肝细胞摄入和分泌胆盐起着重要作用。初始治疗:每日 5001000mg,肌肉或静脉注射,共 24 周。维持治疗:每日 12 次,每次口服 1片。思美泰有引起患者外周血管硬化的副作用,用冷、热敷等相应的处理可以减轻,禁忌症:对本药过敏者。,熊去氧胆酸是正常胆汁成份的异构体,它可以增加胆汁的分泌,抑制肝脏胆固醇的合成,减少脂肪肝的形成,松驰 Oddi 括约肌,促进胆汁排出。成人口服:每日810mg/kg,早、晚进餐时分次给予
11、。严重肝功能不全和完全性胆道阻塞时禁用,孕妇及哺乳期妇女慎用,避孕药可增加胆汁饱和度,用本品治疗时应尽量采取其他节育措施以免影响疗效。,近年随着“天然疗法”“高科技疗法”等概念的提出,越来越多的人开始关注生物制剂和天然药物。,6.生物制剂:促肝细胞生长素,是从新鲜乳猪肝脏中提取纯化制备而成的小分子多肽类活性物质,具备以下生物效应::能明显刺激新生肝细胞的 DNA 合成,促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复,促进肝细胞再生。改善肝脏枯否细胞的吞噬功能,防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害,抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和 Na+,K+-ATP 酶活性抑制因子活性,促进肝坏死后的修复。对四氯化碳诱导
12、的肝细胞损伤有较好的保护作用。对 D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用。静脉滴注:80200mg/次,每日一次。,7.降酶药物:五味子(联苯双酯),是合成五味子丙素时的中间体,对细胞色素 P450 酶活性有明显诱导作用,对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化有抑制作用,并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶及氧的消耗,从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。滴丸剂的生物利用度为片剂的 1.252.37倍。口服:滴丸剂,5 粒/次,每日3次,必要时 610 粒/次,每日 3 次,ALT 正常后改为 5 粒/次,每日 3 次,连服 3 月。少数病人用药过程中 ALT 可回升,加大剂量可使之降低。
13、停药后部分患者 ALT 反跳,但继续服药仍有效。因此,治疗后肝功能恢复正渐减量停药,合用肌苷可减少本品的降酶反跳现象。孕妇及哺乳期妇女禁用。,8.中药制剂:水飞蓟素(水林佳、利肝隆、保肝宁)、齐墩果酸(肝舒片)、茵栀黄制剂,中药对肝病的治疗有其独到之处,其有效提取物在临床上应用非常广泛。水飞蓟素(水林佳、利肝隆、保肝宁)是从菊科植物水飞蓟果实中提取的一种总黄酮,由 3 种不同的同分异构体水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁组成,是目前公认的具有保肝作用的天然活性成分,其主要的作用机理是清除氧自由基,抗脂质过氧化,对中毒性肝炎,酒精性肝病,代谢性脂肪肝有治疗效果。齐墩果酸(肝舒片):是从青叶胆、女贞子中
14、提取,具有保肝降酶纠正蛋白异常代谢作用。口服:2 片(40mg)/次,3 次/日。茵栀黄制剂:为茵陈、栀子、黄芩苷、金银花提取物。注射液,一次 1020毫升,用 10%葡萄糖注射液 250 毫升或 500毫升稀释后滴注。肌肉注射,一日 24 毫升。颗粒剂,一次 2 袋,一日3次。妊娠及哺乳期妇女慎用,静脉滴注,极个别病例对该药有过敏反应。,如何合理的使用这些护肝药物呢?下面是个简单的指南。,凯西莱再加一种中药制剂(茵栀黄)即可。对于急性乙型和丙型病毒性肝炎患者,在 ALT降致正常值的两倍时加用抗病毒药物治疗常取到满意的疗效,甲型、戊型病毒性肝炎则不需要抗病毒治疗。1.急性病毒性肝炎 一般以对症
15、支持治疗为主,给予补充维生素,热量摄入不足者给予葡萄糖,护肝药物不宜太多,以免加重肝脏负担。目前临床上常用的“能量合剂”(10%葡萄糖、维生素 C、维生素 B、肌苷、ATP、辅酶A)比较全面地包括了支持和护肝作用,如患者的热量不足还可以加入 50%葡萄糖,对于黄疸重者可以加用维生素 K 以补充其不足。其他护肝药物可以选用,2.慢性病毒性肝炎 其肝功能的损害与机体的免反应有关,在出现肝功能异常时选用非特异性抗炎护肝药物治疗更为恰当,如:美能。同时给予解毒护肝药物或中药制剂,如:凯西莱、水林佳。如病人基础状况差,进食少,辅以能量合剂。ALT 轻度升高时以口服为主,明显升高时应静脉给药。用降酶药物时
16、,应注意结合肝功能其他指标(如胆红素水平)来总体判断肝脏炎症的恢复情况,嘱咐病人逐渐减量停药,以免出现 ALT 停药反跳。慢性乙肝和丙肝患者如有抗病毒治疗指针,应加用抗病毒药物治疗,以减少肝脏持续损害因毒的影响。,3.重型肝炎 支持对症治疗,促进肝细胞再生和防治并发症的综合性治疗为原则。用“能量合剂”补充热卡及多种维生素;促肝细胞生长素静脉滴注:160200mg/日,促进肝细胞尽快修复;非特异性抗炎护肝药物(美能或甘利欣)可以减轻免疫反应导致的肝细胞损害,但应注意其水钠贮留和低钾副作用对疾病的影响,如腹水和诱发肝性脑病。,4.脂肪肝 肥胖和饮酒是脂肪肝形成的主要原因,因此本病的根本治疗是低脂饮
17、食、戒酒、减轻体重。在出现明显肝功能异常的脂肪性肝炎时给予硫普罗宁(凯西莱)、水飞蓟素类药物治疗。多烯磷脂酸胆碱对酒精性肝病患者也有防止组织学恶化的作用。非酒精性脂肪肝患者不主张用降脂药物,因为此类药物会促进肝脏对脂肪的摄取和贮存。,5.药物性肝炎 发病机制为药物本身或其代谢产物对肝细胞的直接损伤(肝固有毒性肝损害),药物对肝细胞代谢进行干扰(细胞毒型和胆汁淤积型)以及过敏性肝细胞损害。在去除病因的同时应明确损肝药物对肝细胞损害的方式,以此选用不同的护肝药物,如药物的直接损伤时选用解毒护肝药物(古拉定、凯西莱);影响胆红素代谢时选用利胆护肝药物(思美泰);过敏性肝损时选用有类激素样作用的护肝药
18、(甘利欣、美能)。,6.自身免性肝炎 为自身免疫反应引起的肝细胞损害,有类激素样作用的非特异性抗炎护肝药常是最佳选择,如甘利欣、强力宁、美能等。7.淤胆型肝炎 是指各种因素引起的以肝内淤胆为主要表现的一个特殊临床类型。可发生于急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎及肝炎后肝硬化。在针对病因进行护肝治疗的同时选用利胆护肝药物,如腺甘蛋氨酸、熊去氧胆酸。中药制剂在急性淤胆型肝炎治疗中常取得满意疗效,如茵栀黄制剂等。,8.其他疾病引起的肝脏损害 如感染中毒性肝炎,在治疗原发病的同时选用解毒护肝药物,如还原型谷胱甘肽(阿拓莫兰、古拉定)。总之,作为临床医师,病人出现肝功能异常时应尽快明确其发病原因,在去除病因的
19、同时,合理选用适当的护肝药物能够有效地阻止肝细胞继续破坏,促进肝细胞修复,使患者恢复健康。虽然护肝类药物安全性较好,毒副作用轻微,但如果选择和用药方法不当,就会影响治疗效果,增加患者的经济负担,甚至产生某些不良反应。,基础代谢类药物 维生素,辅酶类 参与氧化还原反应,减轻肝细胞的脂肪变性、促进肝细胞再生及肝糖原合成;,纠正人体的功能失调,恢复机体的正常代谢 肝细胞膜保护剂 多烯磷脂酰胆碱 进入肝细胞,与肝细胞膜及细胞器膜相结合,补充外源性磷脂成分,增加细胞膜的流动性 新生儿和妊娠前3个月孕妇禁用,解毒保肝药 葡萄糖醛酸内酯、谷胱甘肽、硫普罗宁 为肝脏提供巯基或葡萄糖醛酸,增强肝脏的氧化、还原、
20、水解、合成等反应,将有毒物质转变成易溶于水的化合物,并通过尿和胆汁排泄出体外 本品不得与维生素B12、甲萘醌、泛酸钙、乳清酸、抗组胺制剂、磺胺药及四环素等混合使用;易发生消化系统反应、过敏反应、偶见蛋白尿或肾病综合症,抗炎护肝药物 甘草甜素制剂=1*GB3 肾上腺皮皮质激素样作用,抑制肥大细胞释放组氨,抑制细胞膜磷酸酶A2和前列腺素E2 的产生。促进胆色素的代谢,减少谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的释放,抑制自由基和过氧化脂质的产生和形成。应监测血钾,血压等变化,利胆护肝药物 腺甘蛋氨酸(思美泰)、熊去氧胆酸 活化细胞膜磷脂的生物转移反应,恢复胞质膜动力学特征和胞质膜的流动性,使N
21、a+/K+-ATP酶泵功能的恢复 孕妇及哺乳期妇女慎用,生物制剂 促肝细胞生长素 刺激新生肝细胞的DNA 合成,促进损伤的肝细胞线粒体、粗面内质网恢复,促进肝细胞再生。改善肝脏枯否细胞的吞噬功能,防止来自肠道的毒素对肝细胞的损害,抑制肿瘤坏死因子(TNF)活性和Na+,K+-ATP酶活性抑制因子活性,促进肝坏死后的修复。对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用。对 D-氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的作用,降酶药物 五味子(联苯双酯)对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用 孕妇及哺乳期妇女禁用 中药制剂 水飞蓟素(水林佳、利肝隆、保肝宁)、齐墩果酸(肝舒片)、茵栀黄制剂 清除氧自由
22、基,抗脂质过氧化 妊娠及哺乳期妇女慎用,只有交流才能升华,只有共识才能超越。,肝功能损害的辅助检查,辅助检查,生化检查:病原学检查:影像学检查:内镜检查:肝脏活组织检查:,生化检查(1):反映肝细胞有无受损及严重程度的指标:谷丙转氨酶ALT(GPT)、谷草转氨酶AST(GOT)、腺苷脱氨酶(ADA)、乳酸脱氢酶(LDH)反映肝细胞生物合成和代偿能力的指标:总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、胆碱酯酶(CHE)、凝血酶原时间(PT)、胆固醇(CHOL),生化检查(2):反映肝脏排泄、分泌及解毒功能的指标:总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、总胆汁酸(TBA)、血氨(NH
23、3)反映胆汁淤积的指标:碱性磷酸酶(ALP)、r谷氨酸转肽酶(GGT)、5核苷酸酶(5NT),生化检查(3):反映肝脏慢性炎症和纤维化的指标:型前胶原氨基肽(PP)、型胶原(/PC)、层黏蛋白(LN)、透明质酸(HA)肝细胞异常增生的检测:甲胎蛋白(AFP)、GGT同工酶,辅助检查,病原学检查:病毒标记物(乙肝两对半、HBV DNA定量、甲肝或戊肝抗体、HCV RNA定量等),细菌培养,大便找肝吸虫卵影像学检查:肝脏B超,CT,MRI,MRCP、血管造影、胆管造影,辅助检查,内镜检查:胃镜(食管胃底静脉曲张、门脉高压性胃病),超声内镜(门脉系统有否栓塞),腹腔镜肝脏活组织检查:协助诊断和治疗:
24、如慢性肝炎的分期、分级的评估,肝内占位病变的性质 注意适应证、禁忌证,护肝药物的临床应用,加强对现有药物的认识,合理用药,则可在一定程度上提高疗效缓解炎症抗氧化、解毒降酶细胞膜保护作用退黄,改善肝脏微循环,促胆汁分泌改善肝细胞代谢促进肝细胞再生抗纤维化,目前大多数护肝药物都同时具有多种作用,常见的作用包括:,缓解炎症药物:激素:目前不主张使用激素,适用于慢肝伴明显自身免疫表现者,淤胆型肝炎甘草酸:包括:甘草甜素、复方甘草酸苷(美能)、甘草酸二铵(甘利欣)、强力宁 有激素样的结构,可阻碍固醇类灭活,发挥类固醇样作用,抗氧化、解毒药物:还原型谷胱甘肽、硫普罗宁:都含有巯基,有清除自由基、保护肝细胞
25、膜、解除外源性有毒物质的毒性等作用葡醛内酯:肝泰乐乙酰半胱氨酸:为乙酰氨基酚过量中毒的针对性解药,降酶药物:联苯双酯:对ALT有较好的降酶效果,80%病人服药后可于1月内降至正常;但停药后易反跳,常需待ALT正常35月后才渐减药 五酯片:有较好的降酶效果,停药后易反跳水飞蓟素:从水飞蓟的种子提取的化合物 对细胞膜结构及细胞代谢有稳定作用,可抑制血清ALT、AST升高,同时有促进胆汁分泌、降低血清总胆固醇及肝脏脂质的含量,细胞膜保护剂:多烯磷脂酰胆碱易善复、易必生细胞膜成分,能促进肝细胞膜的再生修复,防止肝细胞坏死,促使肝脏的脂肪代谢、蛋白质合成及解毒功能恢复正常常用于脂肪肝,药物或酒精引起的肝
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