缺血再灌注损伤.ppt.ppt

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1、,肾脏与缺血-再灌注损伤,缺血再灌注损伤与泌尿外科手术的关系,常规肾脏手术中，经常需要阻断患侧肾脏血流，然后再开放，虽然对侧肾脏可以代偿肾脏功能，但是忽略了术侧肾脏的损害孤立肾手术中，患者术后可能会出现肾功异常,定义,缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury)：缺血器官在缺血的基础上恢复血流后，组织器官的损伤反而加重的现象。缺血再灌注损伤具有器官普遍性。,缺血再灌注损伤 缺血再灌注,原因(Cause):组织器官缺血基础上的血液再灌注。全身循环障碍后恢复血供：如休克微血管痉挛解除后、心脏骤停后心脑肺复苏等。组织器官缺血后血液恢复：断肢再植，器官移植。血管再通后：冠脉

2、搭桥术，PTCA，溶栓疗法等。,缺血再灌注损伤的原因及条件,再灌注时损伤是必然结果吗?,影响条件(Conditions)缺血时间分支循环 需氧程度 再灌注条件,自由基的作用 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,缺血再灌注损伤的发生机制,自由基：外层轨道上具有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。类型：1.氧自由基：O2 OH 2.脂性自由基：LO LOO 3.其它：Cl CH3 NO(ONOO-)作用：生理情况下，自由基主要参与体内的电子转移，杀菌和物质代谢。,自由基,自由基的产生,线粒体：自由基生成的主要场所之一。自然氧化：Hb、Mb、CA等自然氧化过程中生成。酶催化：体内存在的黄嘌呤氧化

3、酶、醛氧化酶等。毒物作用：CCl4、百草枯（除草剂）等。,Vit C、谷胱甘肽、辅酶Q,Vit E、胡萝卜素,自由基的清除,1)低分子清除剂,2)酶性清除剂,自由基的清除,过氧化氢酶(CAT),过氧化物酶,超氧化物歧化酶,MnSOD,CuZnSOD,黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞激活线粒体内氧单电子还原增多儿茶酚胺氧化增加,缺血再灌注时氧自由基增多的机制,黄嘌呤脱氢酶(XD)90%黄嘌呤氧化酶(XO)10%XD xanthine dehydrogenase XO xanthine oxidase,(1)黄嘌呤氧化酶途径（血管内皮源性）,Ca2+依赖性蛋白酶,缺血缺氧,ATP分解、耗竭,次黄嘌

4、呤大量堆积,(+)钙依赖性蛋白酶,离子转运功能障碍,XD XO,ADP、AMP含量升高,胞浆Ca2+,黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞激活：缺血激活补体，使细胞膜分解产生多种趋化物质，如补体片段、白三烯等，吸引并激活中性粒细胞。再灌注时，组织重新获得氧供应，激活的中性粒细胞耗氧量增加，产生大量氧自由基，称为呼吸爆发（respiratory burst）或氧爆发(oxygen burst)，造成细胞损伤。,缺血再灌注时氧自由基增多的机制,黄嘌呤氧化酶形成增多 中性粒细胞激活线粒体内氧单电子还原增多：缺血缺氧时，线粒体氧化磷酸化功能受损，氧单电子还原增多；同时，Ca2+超载可损伤线粒体功能，抑制细

5、胞色素氧化酶系统，也会使活性氧的产生增多。儿茶酚胺氧化增加：单胺氧化酶,缺血再灌注时氧自由基增多的机制,氧自由基的损伤作用,膜脂质过氧化增强 破坏膜的正常结构，使膜的液态性、流动性降低，通透性增加；脂自由基导致离子通道功能障碍、细胞信号转导功能障碍；促进自由基及其它生物活性物质生成；导致线粒体功能抑制，ATP生成减少。,抑制蛋白质功能,氧自由基的损伤作用,破坏核酸及染色体自由基可使碱基羟化或DNA断裂，从而引起染色体畸变或细胞死亡。这种作用80%为OH.所致，因为OH.易与脱氧核酸及碱基反应并使其结构改变。,氧自由基的损伤作用,钙超载(calcium overload)：缺血组织恢复血流后，细

6、胞内钙含量显著增高并导致细胞损伤的现象。静息状态下，细胞外Ca2+是细胞内Ca2+的104倍。细胞内Ca2+主要储存在线粒体和肌浆网。,钙超载,Na+/Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活 生物膜损伤,缺血再灌注时钙超载的机制,Na+/Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+/Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+/Ca2+交换蛋白间接激活蛋白激酶C(PKC)活化对Na+/Ca2+交换蛋白的间接激活缺血再灌注时，内源性儿茶酚胺释放增加，通过1肾上腺素受体

7、激活G蛋白磷脂酶C(PLC)介导的细胞信号转导通路。PLC 分解磷脂酰肌醇，生成IP3和DG，IP3促进钙释放，DG激活PKC促进NaH交换，进而增加NaCa2交换。,缺血再灌注时钙超载的机制,(2)生物膜损伤细胞膜损伤，对Ca2+的通透性增加。肌浆网膜损伤，对Ca2+的回摄减少。线粒体膜受损，产能降低，细胞膜和肌浆网膜能量供应不足。,缺血再灌注时钙超载的机制,结扎犬冠状动脉造成心肌局部缺血一段时间后，再开放结扎动脉恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流，这种现象被称为无复流现象（no-reflow phenomenon），见于心肌、脑、肾和骨骼肌等，与缺血再灌注时中性粒细胞的激活及其致

8、炎因子的释放造成微血管损伤有关。,白细胞的作用,缺血-再灌注后数分钟内，血管内皮细胞和白细胞表达大量黏附分子，如P-选择素表达增加，使白细胞沿内皮细胞表面缓慢滚动，形成不稳定黏附；再灌注4h后，整合素表达增加，白细胞和内皮细胞出现牢固黏附；同时，再灌注损伤时，内皮细胞和白细胞释放具有趋化作用的炎症介质，吸引大量白细胞穿过血管壁游走到细胞间隙，导致白细胞黏附聚集。,白细胞的作用,2）血管内皮细胞与噬中粒细胞介导的再灌注损伤（微血管损伤）：血液流变学改变、微血管口径改变、微血管通透性改变。大量致炎物质使细胞损伤。,白细胞的作用,一、改进手术方法，缩短阻断时间二、维生素E及还原型谷胱甘肽药物的应用三、前列地尔等活血药物的应用四、促红素的应用五、缺血预处理,防治肾脏缺血再灌注损伤的方法,