肿瘤标志物测定的临床应用.ppt.ppt

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1、肿瘤标志物的临床应用,讲 述 内 容一.概 述二.肿瘤标志物的分类及临床应用三.肿瘤标志物的临床应用价值四.肿瘤标志物合理应用及注意事项,一.概述 癌症对人类健康和生命的威胁很大。它和心血管疾患一起，已成为医学上的两大难关。全世界70亿人口中，每年约有1200万人新患癌症，每年约有760多万人死于癌症，几乎每4秒钟就有一名癌症患者死亡。近年来，我国癌症的发病率呈上升趋势，恶性肿瘤居城市人口死因的首位。,癌症是严重危害人民健康和生命的常见病、多发病。我国每年发病人数已达220万，死亡160-180万，正在超过心脑血管疾病，成为死亡原因的第一位。（选自当代肿瘤内科治疗方案评价第三版）,随着医学的进

2、步和发展，诊断方法不断进步可以使大约80-90%的癌症得到确诊，而且，13的癌症患者能在早期发现。世界卫生组织作出的最新权威性结论：癌症患者如果能早期发现，治愈率可达80。因此，早期肿瘤诊断已成为全世界医务人员长期以来极尽全力研究的热门课题。,早期诊断肿瘤有二大类方法：一 是医学影像学方法；二 是检验诊断学、核医学方法。这里讨论的肿瘤标志物的测定，就属于这一类。,肿瘤标志物（tumor markers，简称TM）是体液中存在的表示病人患肿瘤一些生化物质。目前的定义是：指癌细胞分泌或脱落到体液或组织中的物质，或是宿主对体内新生物反应而产生并进入到体液或组织中的物质。从临床应用角度出发，它们主要指

3、那些在血清或其他体液中可以检测到的有关物质。,随着分子生物学技术的发展，从分子水平发现基因结构或功能的改变以及具有一定生物学功能的基因产物的非正常表达均与肿瘤的发生、发展亦有密切关系，所以癌基因、抑癌基因及其产物也属TM之列。为了与前面讲过的血清或其他体液中TM区别，前面一类称为体液TM。后面一类称为细胞TM。没有说明哪一类的TM，就指体液TM。,理想的肿瘤标志物认为应具有下列特点：(1)敏感性高，能早期测出所有肿瘤患者；(2)特异性好，鉴别肿瘤和非肿瘤患者应100准确；(3)有器官特异性，能对肿瘤定位；(4)血清中浓度与瘤体大小、临床分期相关，可用以判断预后；(5)半衰期短，能反映肿瘤的动态

4、变化，监测治疗效果、复发和转移；(6)测定方法精密度、准确性高，操作简便，试剂盒价廉。但至今为止，尚无一种理想的TM。,在检验诊断学、核医学方法中。肿瘤标志物的测定广泛采用标记免疫学分析法。具体的内容有：放射免疫分析、酶免疫分析、化学发光免疫分析、时间分辨荧光免疫分析等方法。放射免疫分析是应用较早、成本低、临床应用价值高的免疫分析法。,化学发光免疫分析的基本原理,化学发光免疫分析(chemiluminescence immu-noassay,CLIA)与RIA的基本原理一样，包括免疫结合反应(抗原抗体反应)和产生信号的标记物(放射性核素与光子)两部分组成。与前者不同的是所用的标记物与检测信号不

5、同。CLIA是利用化学反应中释放大量自由能，产生激发态中间体，当其回到稳定的基态时发射出光子（h），用发光信号测量仪对所发出的光量子进行定量测量。,CLIA将发光物质（或触发产生发光的物质）直接标记在抗原（化学发光免疫分析）或抗体（免疫化学发光分析），其发光的基本过程为：激发发光剂电子激发态中间体基态+h（光量子）,化学发光分析与放射免疫分析相比有如下优越性：1、灵敏度高 由于免疫分析材料或生物样本中几乎没有产生化学发光现象，背景噪声低，检测的灵敏度可达10-18mol/L。2、稳定性好 吖啶酯直接化学发光，对pH和温度相对不敏感，仪器的工作性能良好。采用计算机技术，测定时间精确控制在s级水平

6、，保证了检测结果的稳定性和重复性。,3、反应快速，发光过程1s钟完成。由于标记物包被在极细（12m）的磁性颗粒上，表面积极大地增加，反应在分散悬浮液的状态下进行，温度恒定在37，反应过程快速。4、结合与游离体分离采用磁性分离技术，方便、简单、快速、彻底。5、试剂稳定，无放射性，无毒性。,时间分辨荧光免疫分析,时间分辨荧光免疫分析（time-resolved flu-oroimmunoassay,TrFIA）是80年代初的元素 有Eu3+（铕），Tb3+（铽）和Sm3+（钐）,而Eu3+是标记抗原抗体应用最多的元素。它是 Pettersson等和Eskola等创立的一种非放射性标记免疫分析技术。

7、它与传统的荧光素标记完全不同，它以镧系元素为标记物。,TrFIA操作方便，标记物稳定性好，制备简单并可长期保存，加之标准曲线范围广，仪器自动化程度高等优点，深受生物医学工作者的重视。法国CIS公司1996年在欧洲推出的KRYPTOR全自动时间分辨荧光免疫分析系统，试剂盒有肿瘤标志物，性功能激素测定，心血管疾病，骨代谢、甲状腺自身免疫性疾病等多项指标的测定项目。,二、肿瘤标志物的分类及临床应用 用于临床诊断的肿瘤标志物有许多种，可分为癌胚抗原类、酶类、激素类、糖蛋白类、癌基因类和细胞表面肿瘤抗原类等6大类。前4类为体液肿瘤标志物，后两类为细胞肿瘤标志物。前者用于临床检测的较多。以下主要讲这一类。

8、,肿瘤标志物分类及其用途表 类 别 名 称 用 途 1.癌胚抗原类 甲种胎儿蛋白(AFP)原发性肝细胞癌 癌胚抗原(CEA)结直肠癌等消化道肿瘤 2.糖蛋白抗原类 CA-50 结直肠癌、胃癌、肝癌 CA-125 卵巢癌等 CA-153 乳腺癌 CA19-9 胰腺癌等消化道肿瘤 CA549 乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌 CA72-4 各种消化道肿瘤、卵巢癌 SCC 宫颈癌,肺鳞癌,食道鳞状上皮癌 CA242 胰腺癌,结肠癌 NMP22 膀胱癌,肿瘤标志物分类及其用途(续表)类 别 名 称 用 途 3.蛋白质抗原类 CYFRA21-1)小细胞肺癌 2-m 白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤 Ferritin

9、：多种癌症 PSA 前列腺癌 f-PSA 前列腺癌 4 酶类 NSE 神经母细胞瘤,小细胞肺癌 PAP 前列腺癌 5.激素类-HCG 非精原细胞瘤,妇科恶性肿瘤 6.组织肿瘤标志物,项目名称 临 床 意 义1.癌胚抗原（CEA）原发性结肠癌、胃癌、肠梗阻2甲胎蛋白（AFP）原发性肝癌、胃癌、胰腺癌3总前列腺特异性抗原（PSA）前列腺癌4游离前列腺特异性抗原(f-PSA)区别前列腺癌和前列腺增生5糖类抗原CA50 广谱肿瘤标记物，辅助诊断肿瘤6糖类抗原CA125 广谱肿瘤标记物，辅助诊断肿瘤7糖类抗原CA153 广谱肿瘤标记物，辅助诊断肿瘤8糖类抗原CA199 广谱肿瘤标记物，辅助诊9铁蛋白 反

10、映机体铁贮存敏感指标，缺铁性贫血,甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）在胚胎期是功能蛋白，合成于卵黄囊、肝和小肠，脐带血含量为10005000g/L，出生后1年内降为成人水平40g/L，终生不变。主要用于原发性肝细胞癌的普查、诊断、疗效观察和预后判断。肝细胞癌约70以上AFP在400g/L以上，并逐渐升高，但亦有不高于400g/L，甚至在正常水平的患者。产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿和脊柱裂。急慢性肝炎AFP可以增高，个别病人维持1000g/L以上可达6周，以后逐步下降。,NACB 建议，对于由乙型肝炎和丙型肝炎引起的肝硬化患者，建议每6个月做一次

11、AFP和肝脏超声，以便早期发现癌变。当AFP持续升高大于400500 gL时，要高度怀疑肝癌的可能性。对于肝癌复发的监测，建议36个月测定1次AFP，连续两年，以后每年测定1次。（刘庆峰，王涛，刘贵建肿瘤标记物在消化系统肿瘤诊断中的研究进展JCD中华临床医师杂志：电子版，2011，5(5)：13971399）,癌胚抗原(CEA)癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA),是一种酸性糖蛋白。胚胎期在小肠、肝脏、胰腺合成，成人血清含量极低(5g/L，如吸烟者为15-20g/L，65可达20-40g/L)。CEA，l965年发现时，认为是结肠癌的标志物(60%-90患者升

12、高)，但以后发现胰腺癌(80%)、胃癌(60)、肺癌(75)和乳腺癌(60)亦有较高表达。,国内有专家就CEA在NSCLC患者外周血，肺癌组织及淋巴结表达的临床意义进行研究，结果表明癌组织中CEA的表达与临床分期和腺癌的淋巴结转移密切相关，较外周血CEA浓度对NSCLC的诊断和判断预后更有价值。（选自重庆医学2006年8月第35卷第15期非小细胞肺癌肿瘤标记物的临床价值研究）,2.糖蛋白抗原,细胞恶变时，基因表达出现异。其表面的糖蛋白和糖脂产出变化，伴随糖类抗原异常。（糖类抗原英文为Carbohydrate antigen，简称CA。）肿瘤细胞株免疫BALB/C纯种小鼠，与骨髓瘤细胞杂交得到的

13、单克隆抗体（McAb）能与某种特定的CA起反应。肿瘤细胞株不同，得到的McAb和识别CA亦不同，用相应的序号来表示。比如CA50，CA19-9，CA125等等。,（1）糖蛋白抗原CA50：这是一种唾液酸酯和唾液酸糖蛋白，正常组织中一般不存在。当细胞恶变时，糖基化酶被激活，造成细胞表面糖基结构改变而成为CA50。正常血20g/L，许多恶性肿瘤患者血中皆可升高，如666的肺癌、882的肝癌、689的胃癌、885的卵巢或子宫颈癌、944胰或胆管癌，70以上的直肠癌、膀脏癌等皆有升高。这类能检测多种肿瘤的TM称为广谱的标志物。,（2）CA125：最初认为是卵巢癌特异的，但深入研究，它也是一种广谱的标志

14、物。正常值以35kUL为界，822卵巢癌、58胰腺癌、32肺癌，及其他非妇科肿瘤皆有不同程度的升高。但作为卵巢癌的辅助诊断是个重要的标志物，且与病程有关。,研究发现，CAl25对肺腺癌的诊断有重 要作用,在腺癌中高表达，肺癌患者血清CAl25有不同程度升高。（选自山东医药2009年第49期第5卷7种血清肿瘤标志物联合检测对肺癌诊断和治疗的临床价值）,（3）CAl5-3：是乳腺细胞上皮表面糖蛋白的变异体，近年推出作为乳腺癌标志物，正常40kUL哺乳期妇女或良性乳腺肿瘤皆低于此值。乳腺癌晚期100，其他 期75%此值明显升高。同样，该标志物也是广谱的，可见于50肝细胞癌、53肺癌、34卵巢癌患者。

15、由于CEA在乳腺癌中也有诊断价值，如两者联合将可提高10阳性率。,（4）CA19-9：,CAl9-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖II，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，与Lewis血型成分有关。血清内正常值37kUL(95)。异常升高也是在多种肿瘤出现，如79%胰腺癌、58%结肠癌、49肝癌、67胃癌、67如胆囊癌、肺癌、乳腺癌皆有10左右是升高的。,（5）CA549：,CA549也是乳腺癌的标志物，它是一种酸性糖 蛋白，大部分健康女性11kUL。异常升高者比例并不高，可见于50乳腺癌、卵巢癌、40%前列腺癌、33肺癌患者。由此，作为乳腺癌的早期诊断，CA549还较欠缺，应联合应用其它TM。,（6）

16、CA72-4：,CA72-4是一种高分子量糖蛋白，正常人血清中含量6kUL。异常升高在各种消化道肿瘤、卵巢癌均可产生。对于胃癌的检测特异性较高，以6kUL为 临界值。良性胃病仅1者升高，而胃癌升高者比例可达426，如与CAl9-9同时检测，阳性率可达56。,2002年就有研究表明胃癌血清标记物中CA72-4是最敏感的，同时研究表明腹腔液CEA敏感度最高，如果有浆膜入侵，这两个标记物的水平都明显高于没有入侵者。最近有研究提示，检测胃癌患者发腔冲洗液中的CA72-4水平意义重大：腹腔冲洗液中的CA724高水平表达不仅与腹腔淋巴结转移和肿瘤浆膜入侵高度相关，而且与胃癌分期相关；血液中的CA72-4水

17、平只与淋巴结转移相关。因此在胃癌患者应联合应用CEA和CA72-4。（刘庆峰，王涛，刘贵建肿瘤标记物在消化系统肿瘤诊断中的研究进展JCD中华临床医师杂志：电子版，2011，5(5)：13971399）,（7）鳞状细胞相关抗原(SCC),鳞状细胞相关抗原(Squamous Cell Cacinoma Associated Antigen SCC)是由宫颈癌细胞中提纯的，是宫颈癌较好的肿瘤标志物。SCC在正常鳞状上皮细胞内也存在，随着鳞状上皮细胞的增殖(恶性)而释放入血。正常人血清水平2g/L。异常升高可见于宫颈鳞癌，21宫颈腺癌也有升高。肺鳞癌有较高的阳性率，各家报告从40-100不等，而小细胞

18、肺癌阳性率则较低(37)。食道鳞状上皮癌、口腔鳞状上皮癌皆有较高的阳性率，且随肿瘤的分期呈现不同变化(20-80)。可见SCC是鳞状上皮癌的重要标志物。,（8）CA242：,是一种粘蛋白型糖抗原，可作为胰腺癌和结肠癌校好的肿瘤标志物，其灵敏度与CA19-9相仿，但特异性、诊断效率则优于CA19-9。,（9）NMP22：,系核基质蛋白（nuclear matrix protein）是膀胱癌的一种新的标志物，检测尿NMP22可鉴别良恶性膀胱疾病。,3 蛋白质抗原（1）细胞角蛋白19,细胞角蛋白19又称肺癌抗原(Cytokeretin 19 Fragment,CYFRA21-1，有BM19-21,K

19、S19-1两种单克隆抗体）是细胞体的中间丝，根据其分子量和等电点不同可分为20种不同类型，其中细胞角蛋白19在肺癌诊断中有很大价值，是非小细胞肺癌的重要标志物。在肺癌的血清浓度阈值为22g/L，其敏感性、特异性及准确性分别为577、919和649。从组织学角度看，鳞癌的敏感性(765)较腺癌(478)为高。细胞角蛋白19与CEA联合应用，诊断非小细胞肺癌符合率已可达到78。,（2）2微球蛋白,2微球蛋白（2-microglobulin，2-m）：表达在大多数有核细胞表面，是HLA-A、B和-C抗原链之一，分子量为11800。正常人血清水平2.250.44mg/L。临床上多用于证实淋巴增殖性疾病

20、，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。例如骨髓瘤2-microglobulin水平高于4O mgL时，预示生存时间短，高于60mgL时，对化疗反应不敏感。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。,（3）铁蛋白：,铁蛋白（Ferritin，SF或Fer）是一种铁结合蛋白，存在于各种组织，病理状态下，释放到血液增加，它不是肿瘤特异的标志，但在种癌症患者血中均有不同程度的阳性率，正常人血清水平：成人男性：12245g/L,女性：5130g/L。肝癌患者的阳性率在70以上，所以可辅助肝癌诊断。此外，在进展性乳腺癌，Fer水平也有显著升高，且与病程有关。

21、,（4）前列腺特异性抗原(PSA),前列腺癌特异性抗原(Prostate Specific Antigen,PSA)是目前诊断前列腺癌最敏感的指标，可用于前列腺癌的早期诊断、监测治疗及预测复发。PSA是由前列腺上皮细胞产生的一种大分子糖蛋白，它具有极高的组织器官特异性。正常人体血清内PSA 4g/L，这个正常值有随年龄增长有增高趋势。50岁者一般低于40g/L，50-55岁为44g/L，60-69岁为68g/L，70岁可达77g/L，异常升高预示有患前列腺癌的可能。以 4g/L为临界值，早期前列腺癌63-70阳性，总阳性率可达69-925。有报告，PSA值如为40100g/L，特异性相对较低，

22、只有25确诊；但100g/L者，往往又是晚期前列腺癌，失去早期治疗时机，这是个急待解决的问题。,(5)游离PSA(f-PSA)：,游离PSA(f-PSA)，不与蛋白酶抑制物结合。由于未知的原因，前列腺癌患者血清f-PSA百分比比正常人和前列腺良性疾患为低。正常人游离PSA(f-PSA)：血清，男性0.050.25g/L,f-PSA/tPSA，即FT：1/101/5。测定这项指标，有利于鉴定前列腺良性和恶性疾患，f-PSA百分比较低可能是前列腺癌恶性度较高。而f-PSA百分比受年龄、前列腺大小和总PSA(tPSA)水平影响，据报告，50-55岁FT 临界值应20，60-69岁应20，70-75岁

23、28。如以t-PSA42g/L为诊断标准，其敏感性 为 l00%，特异性仅 68%，符合率为74；如以FT值O11为诊断标准，其敏感性为85%，特异性98，符合率96；如以tPSA42g/L，同时FT011为诊断标准，其敏感性为86%，特异性为99，符合率97%。可见，最后一个指标为最佳。,4 酶类,（1）神经原特异性烯醇化酶(NSE)：血清神经原特异性烯醇化酶(Neuron Specific Enolase,NSE)是神经内分泌肿瘤的特异性标志，如神经母细胞瘤、甲状腺髓质癌和小细胞肺癌(70升高)。正常人血清NSE水平125kUL。目前，已作为小细胞肺癌重要标志物之一。,（6）TPA组织多肽

24、抗原,是一种非特异性标记物，包含细胞角蛋白8、18、19，升高主要见于膀胱癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和消化道恶性肿瘤，特别对膀胱转移癌的诊断敏感性高。TPA水平与细胞的增殖分化相关，TPA下降，说明治疗有效，术前增高显著的患者提示预后不良，术后下降后又急剧升高，预示肿瘤复发或转移，若治疗过程中持续升高，则预后较差。,（2）前列腺酸性磷酸酶（PAP）：,前列腺酸性磷酸酶（Prostatic Acid Phosphatase PAP，）正常人血清PAP水平2.3g/L。主要用于诊断前列腺癌，但诊断价值不及PSA。,5.激素类,绒毛膜促性腺激素 亚单位：绒毛膜促性腺激素亚单位(-human cho

25、rionic gonadotrophin,-HCG)是一存在于胎盘中的糖蛋白激素，分于量为45000，当怀孕时血与尿中水平上升，正常血中只含微量，3.1gL。以特殊的免疫试验可测定HCG的亚单位。由于60以上的非精原细胞瘤患者体内HCG上升，所以-HCG的测定可监视非精原细胞瘤的治疗反应及复发状况，甚至有些肿瘤复发可在临床体征出现前几周或几个月通过测定HCG查出。对于妇科恶性肿瘤，除了测定完整的HCG、游离的亚单位外，还可测定尿与血中的促性腺激素的片段，称之为核心(-core)。联合测定尿中-core与血中CAl25可对临床卵巢癌的诊断提供有意义的信息。此外，激素类还有:人胎盘催乳素(HPL)

26、,促肾上腺皮质激素(ACTH),生长激素(GH）甲状旁腺激素(PTH).,6.组织肿瘤标志物,检测细胞与组织内的肿瘤标志对于认识肿瘤的类型及形成治疗的生物靶位均有帮助。组织肿瘤标志可粗略分为以下4类：(1)分化标志：激素受体，如：唯二醇受体(ER)、孕酮受体(PR)等。(2)增殖标志：细胞周期相关抗原(Ki67)、PCNA、生长因子及其受体，周期素(cyclin)，周期素依赖的蛋白激酶(CDKs)及CDKs的抑制蛋白(CKIs)等。(3)转移潜在性标志：蛋白酶-脲激酶血纤维蛋白溶酶原激活剂与组织蛋白酶D，nm23基因产物-一种核苷酸二磷酸激酶，以及细胞粘附因子等。(4)癌基因及抗癌基因：癌基因

27、如：myc、H-ras、erbB2等，抗癌基因如：p53、bcl-2、视网膜母细胞瘤克隆出的基因(Rb)及结肠癌抑癌基因(DCC)等。,组织肿瘤标志将来有希望在肿瘤临床中成为诊断、预后判断及调整治疗的工具，但绝大多数在目前还仅处于研究观察阶段。目前，正式用于临床的只有乳腺激素受体的测定。对决定乳腺癌的治疗方案具有重要意义。80年代初就有报道：ER(-)PR(-)采用 内分泌治疗有效率为9，ER(十)PR(-)为32，ER(-)PR(十)为53，ER(十)PR(十)为71，因此，测定乳腺组织中的ER与PR对于预示内分泌治疗的效果、决定治疗方案是极其重要的。,三.肿瘤标志物的临床应用价值,1.普查

28、 如果一种TM能满足上述理想TM标准的第1、2点，则 该标志物可用于普查，但实际上没有一种TM的特异性和灵敏度均能达到 lOO，从而使TM用于普查受到限制。以癌胚抗原(CEA)普查一组结肠癌为例，发病率为3710万，假阳性数高达4998人，而检出的结肠癌患者只有26人。因此，这一类TM一般不适宜对无症状的人群进行普查。但某些TM用于高危人群普查。如在乙型肝炎表面抗原(HBsAg)携带者和肝硬化患者中检测甲胎蛋白。,用TM进行普查应考虑下列原则：(1)应十分清楚该肿瘤的发病率，(2)该肿瘤标志物应能检测早期肿瘤，(3)该肿瘤的早期治疗应比晚期治疗更经济有效，(4)测定方法的灵敏度、特异性和重复性

29、良好，(5)普查所需费用能被接受。,2.定位,TM基本上不能对肿瘤定位，因为绝大多数TM无器官特异性，只有极少数的TM如前列腺特异抗原(PSA)，前列腺酸性磷酸酶(PAP)，具有器官特异性，只可惜这些指标虽能进行器官定位，但不具肿瘤特异性。,3确诊,由于TM无足够的灵敏度，不能排除假阴性结果，同时还有假阳性的可能，因此，通常不能单凭TM进行确诊。但AFP、-HCG和降钙素等有助于确诊。,4分期,大多数TM与疾病分期有关，且浓度与肿瘤大小(如结肠癌CEA浓度与肿瘤大小有关)或分期(如几乎所有的TM在肿瘤晚期时呈现较高的浓度)之间通常存在着关联，但这只是总体而言。由于各期TM的浓度范围极广，且互相

30、重叠，因此，并不能根据个体测得值来判断肿瘤大小，也不能以TM的浓度来精确地指示各期肿瘤。,5疗效监测,TM最重要的价值，是能明确手术、放疗或药物治疗是否有效。有的TM可反映肿瘤残存量，这种定量关系十分重要，如用-HCG监测绒毛膜癌的疗效、检测抗药性和推断“零肿瘤细胞”(检测极限以下)，以决定何时停止治疗的报道就是最好的例子。任何标志物半衰期显著超过“正常”半衰期，均与残留肿瘤不断产生TM有关，表示手术切除得不完全，或肿瘤抗药，或肿瘤复发。虽然目前尚无一种能被普遍认可的、用TM浓度来评价治疗有效性的标准，但Beastall提出的方案是值得重视的，即：无效：则浓度与治疗前相比下降50；改善：TM浓

31、度与治疗前相比下降50；有效：TM浓度与治疗前相比下降90；显效：TM浓度下降至非恶性肿瘤的参考值内。,治疗中或治疗后TM浓度变化有3种基本类型：(1)浓度下降到正常水平，提示肿瘤全部除去或病情缓解；（2)浓度明显下降但仍持续在正常水平以上，或短期下降到正常水平后又重新增高，提示有肿瘤残留和(或)肿瘤转移；(3)浓度下降到正常水平一段时间(约数月)后，又重新增加，提示复发或转移。应注意，如化疗、放疗或手术后立即测定TM浓度，可能会有短暂的升高，这是由于肿瘤坏死所致。另外，化疗放疗或手术后TM浓,度重新恒定升高，可能表示治疗无效，应尽可能改用其他治疗方式。并不是同一器官的肿瘤均表达相同的TM，为

32、了确定何种TM适宜监测疗效，最好在手术前检测一组TM，然后选择升高的TM作为监测指标。但是，即使某些TM在手术前浓度并不增加，也可能可以作为预示复发和转移的指标。少数肿瘤也可采用组合TM来进行监测，如AFP和HCG监测睾丸癌。,6预后,术前TM浓度增高，术后浓度降低，表示这些TM对此肿瘤具有预后价值。特别在病程监测中，TM的浓度增高或降低与疾病的预后密切相关。如睾丸癌时以 HCG和AFP作为预后指标，HCG50kUL或AFP500 g/L的4年生存率为96，HCG50kUL或AFP500g/L的4年生存率为56。另外，结肠癌时CEA浓度、非霍金淋巴瘤(特别是多发性骨髓瘤)时微球蛋白、卵巢癌时C

33、A125等都有预后的价值。,7预测,TM另一重要的特性就是预测价值，其依据是Bayes法则。可用阳性预期值(PPV)和阴性预期值(NPV)来表示。PPV与NPV不仅与灵敏度与特异性有关，还与人群的患病率有关。某一TM的灵敏度、特异性、PPV、NPV不是固定不变的，而是依赖于选定的临界值。将临界值提高，可增加特异性，但灵敏度随之降低；反之，将临界值降低，则灵敏度提高，但特异性下降。对TM而言，以正常参考值表示已基本无意义，通常以临界值来表示。因为，在实际应用中考虑的是最佳临界值，即区分正常的分界限。它不同于正常参考值的运用，正常参考值来自一组对照人群，而临界值是根据金标准确诊为患者和正常对照组两

34、组人群所确定的。,四.肿瘤标志物的合理应用及注意事项,1.动态记录IM的浓度变化：TM测定的临床价值在于动态观察，有时即使在参考值范围内的浓度变化，可能也是有价值的。某些肿瘤如术后CEA浓度快速增高(每6个月4g/L)表示骨和肝转移，而术后CEA浓度缓慢增加(每6个月2-4g/L)表示脑、软组织和皮肤转移。因此，每个患者总是最佳的自身对照。但为了保证结果的可靠性，当测得的TM浓度增加时，应在短期内(14-30d)进行重复测定。,2.定期测定TM浓度：,应根据不同的患者，不同的肿瘤制定不同的测定时间表。一般而言，治疗前应测定每个患者TM的原始值，治疗后第1-2年，应每月测定(测定时间应根据TM的

35、半衰期，通常在2-14d完成)，至则浓度明显下降后，每3个月测定1次。第3-5年，应每年测定1-2次。第6年起，每年1次。但每次改变治疗之前、TM浓度增加或怀疑复发和转移时，均应及时测定TM浓度。,3.TM的合理选用与组合测定：,同一肿瘤可含有一种或多种TM，而不同或同种肿瘤的不同组织类型既可有共同的TM，也可有不同的TM。因此，选择一些特异性较高的TM联合测定某一肿瘤，有利于提高检出的阳性率，而且，合理选用TM，常可在临床症状出现之前数月鉴别出复发和转移。但TM组合测定可提高检测的灵敏度，但常导致特异性下降。因此，TM的组合测定应同时考虑灵敏度、特异性。几种常见肿瘤的常用联合检测谱如下：,（

36、1）肺癌：常用有NSE、TPS、CEA、SCC、CYFRA21-1、CA125、CA153、P53则特异性更高。NSE对SCLC的灵敏度为667。CEA对肺腺癌的检测可达69.15%,细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）在肺鳞癌具有重要意义。CEA、NSE、细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、CA125联合检测对肺癌早期诊断可提高到96.25%，可以避免一定程度上的漏诊。中晚期肺癌患者血清肿瘤标记物CEA、NSE、CYFRA211及CA125水平和肿瘤分期显著相关，可以在临床上作为肺癌患者肿瘤分期的辅助指标。（选自中国现代医生2010年6月第48卷第17期血清肿瘤标记物在肺癌临床诊断

37、中的意义文章编号】16739701(2010)170103）,有研究表明对于NSCLC 患者CA125和CYFRA211联合检测更具预后意。CA125水平升高的晚期NSCLC患者的生存期缩短，预后差，可以将血清CA125水平作为判断晚期NSCLC患者预后的独立指标。血清CEA与肿瘤的复发没有显著关系。小细胞肺癌：CEA、NSE、CA125鳞癌：CEA、SCC、CYFRA21-1、CA125腺癌：CEA、NSE、CA125、CA153,P53是一种抑癌基因，有研究表明p53基因异常会降低铂类、吉西他滨、依托泊苷、长春碱类以及环磷酰胺和异环磷酰胺等抗肿瘤药物的敏感性,CA153在肺腺癌中的诊断作用

38、优于CEA，并且血清中CEA含量变化可以反映病情变化和预后（重庆医学2006年8月第35卷第15期非小细胞肺癌肿瘤标记物的临床价值研究）,结直肠癌：CEA 为目前大肠癌诊断中最常用的肿瘤标志物，是从结肠癌组织中分离出来的一种!糖蛋白。CA50 和CA19-9 是肿瘤相关的糖类抗原，对消化道肿瘤的诊断均有一定的临床价值。CEA、CA50、CAI9-9表达水平在大肠癌肿瘤直径 5cm、淋巴结转移及有远处转移均明显增高。目前与结直肠癌相关的肿瘤标记物均为广谱的非特异性的标志，单项检测敏感度有限，若联合检测看明显提高检测率。（选自医学信息2011年1月 第24卷 第1期、放射免疫学杂志2005 年第I

39、8 卷第I 期J of RadioimmunoIogy2005，I8（I）,(3)胰腺癌：CAl9-9对胰腺癌的诊断已较好，如加上CAl25、CA50及DU-PAN-2(一种胰腺癌标志物)则可把诊断率提到90以上。同时CAl9-9可作为与胰腺炎的鉴别诊断，检测结果最高不超过65 KU/L,乳腺癌：目前用于乳腺癌的肿瘤标记物有癌胚抗原(CEA)、糖抗原(CA)153及CA125等,研究发现乳房良性肿瘤患者外周血中cA153、CA125和CEA含量与健康对照组比较,乳房恶性肿瘤患者外周血中cA153、CA125和CEA含量较健康对照组显著升高，其中CA153和CEA含量较乳房良性肿瘤患者明显升高，

40、可作为乳房肿瘤恶变的有用指标。(海军总医院学报2010年12月第23卷第4期 Journal of Naval General Hospital，Voi23 No4，Dec 2010 217),乳腺癌：血清Her-2/neu基因、ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）：乳腺癌预后因子，通常与瘤组织、淋巴结及转移有关 组织多肽特异性抗原（TPS）：和CA153一样，均不能作为鉴别诊断，TPS有助于远处转移的诊断，CA153对内脏转移有帮助，两者联合是监测转移性乳腺癌（尤其是骨转移）的最佳组合。,BARAK对60位乳腺癌转移的晚期患者进行CEA、TPS、CA153监测表明，TPS是最敏感的标志和预

41、后指标，TPS水平低的平均存活率为815天，TPS水平高的平均存活率为322天。TPS、CA153联合应用，将在评价治疗与预后方面获得最佳结果。BARAK在第21界国际肿瘤标志物学术会议上报告，TPS和CA125是乳腺癌化疗的最好预后标志，TPS和Her-2是Hercepdin治疗的最好监测标志。,卵巢癌：CA125加CEA等皆是较好的联合，CA125检测卵巢癌的敏感度为8O 967，特异度为75 89，对I期上皮性卵巢癌结合盆腔检查，其敏感度为50。溶血磷脂酸(LPA)可以作为诊断妇科恶性肿瘤的生物学指征，尤其是早期诊断卵巢癌，比CA125更灵敏。癌胚抗原(CEA)：缺乏特异性，在多种癌患者

42、中可测到。在卵巢粘液性癌中CEA检 率明显高于浆液性癌。(选自菏泽医学专科学校学报卵巢癌的早期诊断文摩编号：10084118(2010)04008402、巾圜巾医药咨讯2010年l2月下第2卷第36期)、,胃癌：由于尚无更特异的标志物，CA724检测阳性率为59%，CA724、CA19-9加CEA仍是目前较好的联合，阳性率可提高到70%以上。CA19-9、CEA的血清浓度与胃癌分期呈明显相关性，有研究表明CA19-9、CEA浓度的升高高标志着胃癌已经进入晚期阶段，并且必然导致预后较差。（选自肿瘤标记物CAl 99、CEA对胃癌转移和预后预测价值的分析文章编号10001905(2010)0201

43、8104）,（7）肝癌：主要有AFP、r-GTCr-一谷氨酰转肽酶)、ALP(硷性磷袋酶)、LDHI 5(乳酸脱氢酶同功酶5)，有研究对于AFP低值或阴性肝癌中4 8例，rGT阳性者38例占79，ALP 阳性者29例占6O4%在AFP、r+GT 均为阴性15例中有6例ALP阳性者占4O%，而在AFP高值群63例中r一GT阳性者34例占54%，ALP阳性者34例占54%由此可见AFP低值群和高值群较rGT，ALP 阳性率高，同时也说明ALP，r-GT 的阳性率与AFP无有意义的相关性。因此 三者综合、诊断可以互相弥补各自的不足 三项综合诊断率达94。同时检测，有肝功 谷丙转氨酶，表面抗原等。（辽

44、宁省肿瘤医院 肝细胞癌血清肿瘤标记物和生化指标诊断分析）,4.TM的阳性率,可以看出对任何一种肿瘤，没有一种肿瘤标志物是100%阳性但要有一种肿瘤标志物阳性，对其早期诊断，疗效判断，检出复预后估计都有非常重要的意义。肿瘤标志物的特异性，亦不是100%，良性肿瘤，如炎症类均使某些指标增高。因此不能检查一次阳性就确诊为癌肿，一般讲，良性病的增高是一过性的，数值多数为偏高。甲胎蛋白阳性诊断原发性肝癌，有人提出AFP200 g/L持续8周，SGPT正常排除妊娠，生殖胚胎恶性肿瘤，则倾向于原发性肝癌的诊断，阳率80以上。总之，检测肿瘤标志物诊断肿瘤，必须非常慎重，连续复查次数值来越高，也只能讲确诊肿瘤的可能性越大。不能凭一二次测结果草率肯定或否定诊断肿瘤结论。,