脂类代谢.ppt

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1、第九章 脂 类 代 谢 Metabolism of Lipid,脂类的酶促降解 脂肪的分解代谢 脂肪的合成代谢 磷脂的合成 胆固醇的代谢,一、脂类的酶促降解 脂类的消化、吸收与转运,脂肪的消化实际开始于胃脂肪酶，彻底的消化在小肠内由胰脏分泌的胰脂肪酶完成。,胆汁酸盐促进脂类在小肠内被吸收。脂肪与类脂的消化产物，包括甘油一酯、脂肪酸、胆固醇及溶血磷脂等以及中链脂肪酸（610C）及短链脂肪酸（24C）与胆汁酸盐，形成混合微团(mixed micelles)，被肠粘膜细胞吸收。吸收后的脂肪酸和2-单酰甘油转化为三酰甘油，和蛋白质一起包装成乳糜微粒，释放入血。脂蛋白是脂类在血液中的运输形式,二、脂肪的

2、分解代谢,（一）脂肪动员,储存在脂肪细胞中的脂肪，被肪脂酶逐步水解为脂肪酸（FFA）及甘油，并释放入血以供其他组织氧化利用的过程，称为脂肪动员。脂肪动员的关键酶是激素敏感性甘油三酯脂肪酶(hormone-sensitive triglyceride lipase,HSL)能促进脂肪动员的激素，如胰高血糖素、去甲肾上腺素、促肾上腺皮质激素（ACTH）、促甲状腺激素（TSH）等；抑制脂肪动员的激素，如胰岛素、前列腺素E2、烟酸等。,脂肪动员过程,脂解激素-受体,G蛋白,AC,ATP,cAMP,PKA,HSLa(无活性),HSLb(有活性),TG,甘油二酯（DG）,甘油一酯,甘 油,HSL-激素敏感

3、性甘油三酯脂肪酶,（二）甘油的氧化,在脂肪细胞中没有甘油激酶，所以无法利用甘油，只有通过血液运至肝脏，甘油才能被磷酸化和氧化生成磷酸二羟丙酮，进入糖的分解途径或糖异生生成糖,（三）脂肪酸的氧化氧化,1、氧化的概念与发现,脂肪酸在体内氧化时从羧基端的-碳原子上进行氧化，碳链逐次断裂，每次断下一个二碳单位，形成乙酰CoA，该过程称作-氧化。,1904年F.Knoop根据用苯环标记脂肪酸饲喂狗的实验结果，推导出了-氧化学说。,2、氧化过程,（1）脂肪酸的活化脂酰-CoA的合成,脂酰CoA合成酶(acyl-CoA synthetase)，又称为脂肪酸硫激酶。存在于内质网及线粒体外膜上。因此脂肪酸的活化

4、是在线粒体外的胞浆中进行的。,肉碱,CoASH,OR-C-OH,-氧化,线粒体内膜,内侧,外侧,载体,（2）脂酰-CoA进入线粒体,脂酰肉碱转移酶I,脂酰肉碱转移酶II,脂酰肉碱转移酶I是-氧化的限速酶，即脂酰-CoA进入线粒体是-氧化的主要限速步骤。当饥饿、高脂低糖膳食或糖尿病时，机体不能利用糖，需要脂肪酸氧化供能，此时脂酰肉碱转移酶I活性增加；相反，饱食后，脂肪酸合成及丙二酰-CoA增加，后者抑制脂酰肉碱转移酶I的活性，-氧化过程被抑制。,（3）-氧化,a、脱氢：脂酰CoA经脂酰CoA脱氢酶催化，在其和碳原子上脱氢，生成2反烯脂酰CoA，该脱氢反应的辅基为FAD。,b、加水（水合反应）：2

5、反烯脂酰CoA在2反烯脂酰CoA水合酶催化下，在双键上加水生成L-羟脂酰CoA。,c、脱氢：L-羟脂酰CoA在L-羟脂酰CoA脱氢酶催化下，脱去碳原子与羟基上的氢原子生成-酮脂酰CoA，该反应的辅酶为NAD+。d、硫解：在-酮脂酰CoA硫解酶催化下，-酮脂酰CoA与CoA作用，硫解产生 1分子乙酰CoA和比原来少两个碳原子的脂酰CoA。,羟,脂肪酸的氧化,脱氢,加水,再脱氢,硫解,脂酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,酮脂酰CoA,脂酰CoA+乙酰CoA,3、脂肪酸的-氧化过程的总结,脂肪酸仅需一次活化，其代价是消耗1个ATP分子中的二个高能磷酸键，活化所需的硫激酶（脂酰-CoA合成酶）存在于线

6、粒体外。在线粒体外活化的长链脂酰-CoA需要经过肉碱携带，在肉碱脂酰转移酶I的催化下进入线粒体内氧化。所有脂肪酸-氧化的酶都是线粒体酶。-氧化包括脱氢（氧化）、加水、脱氢（再氧化）、硫解四个重复步骤。,肉碱转运载体,线粒体膜,4、脂肪酸氧化过程中的能量结算 以16碳软脂酸（CH3(CH2)14COOH）的氧化为例,活 化：消耗2个高能磷酸键,氧 化每轮循环：1分子乙酰CoA 1分子NADH+H+1分子FADH2,7 轮 循 环 产 物：8分子乙酰CoA 7分子NADH+H+7分子FADH2,10ATP,呼吸链,2.5/1.5ATP,生成ATP 810+72.5+71.5=108 净生成ATP

7、108 2=106,（四）不饱和脂肪酸的氧化,1、单不饱和脂肪酸的氧化油酸（18:1）除-氧化所需的酶外，还需要3顺-2反烯脂酰CoA异构酶。和饱和脂肪酸相比,多一个双键，少生成1分子的FADH2。2、多不饱和脂肪酸的氧化亚油酸(18:2)除需要-氧化所需的酶、烯脂酰CoA异构酶外，还有2,4-二烯脂酰CoA还原酶的参与。和饱和脂肪酸相比,多两个双键,少生成1分子的FADH2,多消耗1分子的NADPH.,3顺-2反烯脂酰CoA异构酶,烯脂酰CoA水化酶,烯脂酰CoA异构酶,2,4-二烯脂酰CoA还原酶,-氧化脂酰CoA脱氢酶酶,（五）奇数碳脂肪酸的氧化(丙酸的氧化),转变为琥珀酰-CoA进入T

8、CA循环或糖的合成代谢.,CH3-CH2-COOH,硫 激 酶,ATP、CoASH,羧化酶,ATP、CO2 生物素,D-甲基丙二酸单酰CoA,L-甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,变位酶,差向异构酶,氧化分解,糖异生,维生素B12,1、脂肪酸的-氧化,脂肪酸氧化作用发生在-碳原子上，分解出CO2，生成比原来少一个碳原子的脂肪酸，这种氧化作用称为-氧化作用。,RCH2COOH,RCH(OH)COOH,RCOCOOH,RCOOH,CO2,O2,NAD+,NADH+H+,NAD+,NADH+H+,羟化,（六）脂肪酸氧化的其他途径,2、脂肪酸的氧化作用,脂肪酸的-氧化指脂肪酸的末端甲基（-端）经氧化

9、转变成羟基，继而再氧化成羧基，从而形成，-二羧酸的过程。,（七）酮体的生成和利用,脂肪酸-氧化产物乙酰CoA,在肌肉中进入三羧酸循环氧化供能，然而在肝细胞中还有另一条去路。乙酰CoA可在肝细胞形成乙酰乙酸、-羟丁酸、丙酮，这三种物质统称为酮体。肝脏产生酮体，却不能利用酮体。因为其缺乏：琥珀酰CoA转硫酶、乙酰乙酸硫激酶。,CoASH,CoASH,NAD+,NADH+H+,-羟丁酸脱氢酶,HMGCoA合酶（关键酶）,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA 裂解酶,1.酮体的生成,NAD+,NADH+H+,琥珀酰CoA,琥珀酸,CoASH+ATP,PPi+AMP,CoASH,2.酮体的利用,琥珀酰Co

10、A转硫酶（心、肾、脑及骨骼肌的线粒体）,乙酰乙酸硫激酶（肾、心和脑的线粒体）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑及骨骼肌线粒体）,2乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,乙酰CoA,乙酰乙酸,HMGCoA,D(-)-羟丁酸,丙酮,乙酰乙酰CoA,琥珀酰CoA,琥珀酸,酮体的生成和利用的总示意图,2乙酰CoA,3.酮体生成的生理意义,酮体是肝脏输出能源的一种形式。并且酮体可通过血脑屏障，是脑组织的重要能源。酮体利用的增加可减少糖的利用，有利于维持血糖水平恒定，节省蛋白质的消耗。,4、酮体利用障碍 酮 症,在正常的生理条件下，肝外组织氧化酮体的速度相当快，所以血液中酮体很少。但在糖尿病时，糖利用受阻或长期饥饿

11、，机体所需能量不能从糖氧化获得，于是脂肪被大量动员，肝内酮体生成的速度超过肝外组织利用限度，血液中酮体积累，形成“酮血症”患者尿中排出大量酮体,形成“酮尿症”，乙酰乙酸、-羟丁酸是酸性物质，体内积累过多，会造成“酸中毒”。,三、脂肪的合成代谢,（一）-磷酸甘油的生成,磷酸二羟丙酮,甘 油 激 酶,ADP ATP,-磷酸甘油脱氢酶,NADH+H+NAD,（二）脂肪酸的生物合成从头合成,合成的原材料是乙酰-CoA、NADPH、ATP乙酰-CoA主要来自糖酵解和氨基酸分解代谢。脂肪酸的氧化在线粒体内进行，而脂肪酸的从头合成主要在细胞质中进行，主要合成16碳的软脂酸（棕榈酸）。合成的组织：肝（主要）、

12、脂肪组织等有一个重要的三碳单元中间体，即丙二酸单酰-CoA参与合成。,1、乙酰-CoA的转运柠檬酸转运,又称为三羧酸转运体系、丙酮酸-苹果酸循环、柠檬酸-丙酮酸循环(citrate pyruvate cycle)等。线粒体内产生的乙酰-CoA不能透过线粒体内膜。该循环的生理作用主要是运送乙酰-CoA，另外也使NADH转变为NADPH，参与脂肪酸合成。,线粒体膜,胞液,线粒体基质,丙酮酸,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,柠檬酸,乙酰CoA,苹果酸,2、丙二酸单酰-CoA的形成,|,乙酰CoA羧化酶(acetyl CoA carboxylase)是脂酸合成的限速酶，存在于胞液中，其辅基是生物素，

13、Mn2+是其激活剂。,3、脂肪酸合酶,在动物细胞中，脂肪酸合酶复合体包含有7种酶活性和一个酰基载体蛋白。酰基载体蛋白（acyl carrier protein，ACP）的辅基是磷酸泛酰巯基乙胺，其作用如辅酶A，作为酰基的载体。7种酶：ACP-酰基转移酶、ACP-丙二酸单酰基转移酶、酮脂酰-ACP合酶、酮脂酰-ACP还原酶、羟脂酰-ACP脱水酶、烯脂酰-ACP还原酶和软脂酰-ACP硫酯酶在动物中，脂肪酸合酶是单一的一条多肽链，多肽链的临近区折叠成独特形式，形成不同的酶活性和ACP功能区。，即是一个多功能酶。有活性的酶为两相同亚基首尾相连组成的二聚体,脂肪酸合成酶系结构模式,ACP,乙酰CoA:A

14、CP转移酶 丙二酸单酰CoA:ACP转移酶-酮脂酰-ACP合酶-酮脂酰-ACP还原酶-羟脂酰-ACP脱水酶 烯脂酰-ACP还原酶,脂酰基载体蛋白(ACP)的辅基结构,辅基：4-磷酸泛酰巯基乙胺,4、软脂酸的合成,启动装载,乙酰-CoA+HS-ACP 乙酰-ACP+CoASH,乙酰-ACP+HS-合酶 乙酰-合酶+HS-ACP,ACP-酰基转移酶,ACP-酰基转移酶,|,ACP-丙二酸单酰转移酶,CoA,缩合,|,丙二酸单酰ACP,还原,脱水,羟脂酰-ACP脱水酶,H2O,还原,烯脂酰-ACP还原酶,NADPH+H+NADP+,至此，生成的丁酰-ACP比开始的乙酰-ACP多了两个碳原子；然后丁酰

15、基再从ACP上转移到-酮脂酰合酶的-SH上，再重复以上的缩合、还原、脱水、还原4步反应，每次重复增加两个碳原子，释放一分子CO2，消耗两分子NADPH，经过7次重复后合成软脂酰-ACP，最后经硫酯酶催化脱去ACP生成软脂酸（16碳）。,释放,软脂酸合成的反应流程,进位,链的延伸,水解,-羟脂酰ACP脱水酶,-酮脂酰ACP还原酶,CoASH,O OHO-C-CH2C-S-ACP,丙二酸单酰-ACP,|,|,-烯脂酰ACP还原酶,-酮脂酰ACP合酶,5、软脂酸合成的总反应式,CH3COSCoA+7 HOOCCH2COSCoA+14NADPH+14H+,CH3(CH2)14COOH+7 CO2+6H

16、2O+8CoASH+14 NADP+,8CH3COSCoA+7 ATP+14NADPH+14H+,软脂酸+7 ADP+7Pi+6H2O+8CoASH+14 NADP+,（三）脂肪酸碳链的延长,1.内质网脂肪酸碳链延长酶系 以丙二酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢经缩合、加氢、脱水、再加氢等一轮反应增加2个碳原子，合成过程类似软脂酸合成，但脂酰基连在 CoASH 上进行反应，可延长至24碳，以18碳硬脂酸为最多。,2.线粒体脂肪酸碳链延长酶系 以乙酰CoA为二碳单位供体，由 NADPH+H+供氢，过程与氧化的逆反应基本相似，需-烯脂酰CoA还原酶，一轮反应增加2个碳原子，可延长至2

17、4碳或26碳，以硬脂酸最多。,（四）不饱和脂肪酸的合成,动物体内的单不饱和脂肪酸的双键是在脂酰-CoA去饱和酶催化下，在9位经氧化反应引入的。哺乳动物缺少能够在C-9后引入双键的酶。脂酰-CoA去饱和酶是混合功能氧化酶。，存在于光面内质网中。,哺乳动物体内脂肪酸去饱和酶的电子传递系统,（五）三酰甘油的生物合成,酰 基 转 移 酶,酰 基 转 移 酶,二酰甘油酯酰转移酶,磷脂酸磷酸酶,四、磷脂的合成甘油磷脂的合成,1、CDP-甘油二酯合成方式（途径）,CDP-甘油二酯,磷脂酸胞苷转移酶,CTPPPi,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰乙醇胺,磷脂酰胆碱,CMP 丝氨酸,CO2,3 S-腺苷甲硫氨酸,3 S-腺

18、苷同型半胱氨酸,磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）,CDP-乙醇胺CMP,磷脂酰胆碱（脑磷脂）,葡萄糖,3-磷酸甘油,磷脂酸,1，2-甘油二酯,脂酰CoACoA,CDP-胆碱CMP,甘油三酯,2 RCOCoA2 CoA,Pi,转酰酶,磷酸酯酶,转移酶,2、甘油二酯合成途径,五、胆固醇代谢,胆固醇（27碳）,1、胆固醇(cholesterol)结构,是环戊烷多氢菲的衍生物,2、胆固醇合成的部位,组织定位：除成年动物脑组织及成熟红细胞外，几乎全身各组织均可合成，以肝、小肠为主。细胞定位：胞液、光面内质网,3、合成原料,18乙酰CoA+36ATP+16(NADPH+H+),1分子胆固醇,4、胆固醇合成的基本过程

19、,胆固醇的所有原子都来自乙酰-CoA，合成过程可分为5个阶段。,乙酸甲羟戊酸 异戊二烯衍生物（角）鲨烯 羊毛固醇 胆固醇,C2,C6,C5,C30,C30,C27,甲羟戊酸的合成,5、胆固醇的生理功能,是生物膜的重要成分，对控制生物膜的流动性有重要作用；,是合成胆汁酸、类固醇激素及维生素D等生理活性物质的前体。,6、胆固醇的转化,胆固醇的母核环戊烷多氢菲在体内不能被降解，但侧链可被氧化、还原或降解，实现胆固醇的转化。,转变为胆汁酸(bile acid)（肝脏）转化为类固醇激素（肾上腺皮质、睾丸、卵巢等内分泌腺）转化为7-脱氢胆固醇（皮肤）,脂肪酸的氧化和从头合成的异同,（一）单相选择题1脂肪动

20、员的关键酶是：（）A脂蛋白脂肪酶 B组织细胞中的甘油二酯脂肪酶C组织细胞中的甘油一酯脂肪酶 D组织细胞中的激素敏感性脂肪酶2在线粒体内脂肪酸的-氧化过程中,没有出现的酶是（）A硫解酶 B硫激酶 C脂酰-CoA脱氢酶 D烯脂酰-CoA水化酶3软脂酰CoA经过一次-氧化的产物彻底氧化生成CO2和H2O生成ATP的分子数是：（）A5 B12 C9 D144下列化合物中哪一个不是-氧化过程中所需酶的辅助因子：（）ANAD+BCoA CFAD DNADP+5关于酮体的叙述，哪项是正确的？（）A酮体是肝内脂肪酸大量分解产生的异常中间产物，可造成酮症酸中毒B各组织细胞均可利用乙酰CoA合成酮体，但以肝内合成

21、为主C酮体只能在肝内生成，肝外氧化 D合成酮体的关键酶是HMG-CoA还原酶6脂肪大量动员时肝脏内生成的乙酰-CoA主要转变为（）A葡萄糖B酮体 C脂肪酸 D胆固醇,7缺乏维生素B2时，脂肪酸氧化过程中哪一个中间产物的形成出现障碍（）A-烯脂酰-CoA B-酮脂酰-CoA C脂酰-CoA D-羟脂酰-CoA8关于脂肪酸的-氧化，叙述错误的是（）A脂肪酸只需活化一次，消耗ATP分子中两个高能键 B除硫激酶外，-氧化所有的酶都是线粒体酶 C氧化过程包括氧化，脱水，再氧化和硫解四个重复步骤 D氧化过程涉及到FAD和NAD+的还原9甘油氧化分解及其异生成糖的共同中间产物是：（）A丙酮酸 B磷酸烯醇式丙

22、酮酸 C3-磷酸甘油酸 D磷酸二羟丙酮10脂肪酸氧化过程中，将脂酰SCoA载入线粒体的是（）AACP B肉毒碱 C柠檬酸 D乙酰辅酶A11磷脂酶D催化磷脂酰胆碱水解的产物是：（）A二脂酰甘油 B磷脂酸 C磷酸胆碱 D溶血磷脂酸12脂肪酸从头合成途径的限速酶是：（）A酰基转移酶 B乙酰-CoA羧化酶 C肉碱-脂酰转移酶I D-酮脂酰还原酶13由乙酰CoA在细胞质中合成1分子硬脂酸需要NADPH的数目是：（）A14 B16 C17 D18,14关于脂肪酸合成的叙述，不正确的是：（）A在胞液中进行 B基本原料是乙酰CoA和NADPH和H+C关键酶是乙酰CoA羧化酶 D脂肪酸合成过程中碳链延长需乙酰C

23、oA提供乙酰基15运输内源性甘油三酯的血浆脂蛋白主要是：（）AVLDL BCM CHDL DLDL16合成卵磷脂所需的活性胆碱是：（）AUDP胆碱 BADP胆碱 CCTP胆碱 DCDP胆碱 17胆固醇生物合成的限速酶是：（）AHMG-CoA合成酶 B硫激酶 CHMG-CoA还原酶 D乙酰乙酰CoA脱氢酶18下列哪种分子用14C标记后能出现在新合成的软脂酸分子中（）ACoA-SH BACP-SH CHCO3 DCH3COO19由甘油和软脂酸合成1分子三软脂酰甘油,需要消耗多少ATP（）A1 B3 C5 D720哺乳动物体内,鲨烯经环化首先形成哪一种固醇（）A胆固醇 B羊毛固醇 C24-脱氢胆固醇

24、 D-谷固醇,（三）计算题11分子硬脂酸彻底氧化共需要消耗多少O2分子？2在抗霉素A的存在下，计算哺乳动物肝脏在有氧条件下氧化1分子软脂酸所净产生的ATP的数目，如果是在安密妥存在下，情况又如何？（中科院武汉病毒所，2003）31分子甘油彻底氧化净产生ATP的数目是多少？4由乙酰CoA合成1分子软脂酸，需要消耗多少分子的NADPH？5假设脂肪酸合成所需要的乙酰CoA和NADPH都来自于葡萄糖的分解代谢途径，计算合成1分子的三软脂酰甘油需要多少分子的葡萄糖。,（二）名词解释：1脂肪酸的-氧化 2柠檬酸转运系统 3ACP（酰基载体蛋白）4脂肪动员,（四）问答题1简述乙酰-CoA的来源与去路。2脂肪

25、酸的-氧化和三羧酸循环中反应过程有哪些类似？脂肪酸的合成中丙二酸单酰-CoA的合成与脱羧机制又与机体内的哪一个代谢途径中的重要反应相类似？3何为酮体？解释酮症酸中毒的原因。4经常喝生鸡蛋的人血液内的酮体浓度会有所增高，解释其原因。5脂肪可以进行糖异生吗？为什么？解释为什么对糖摄入不足的人来说，在营养上奇数碳脂肪酸比偶数碳脂肪酸更好一些。？6柠檬酸是三羧酸循环的中间物，但它在机体内浓度升高时对哺乳动物脂肪酸的合成有影响。解释其原因。（中科院武汉病毒所，2003）7超过16碳原子的脂肪酸在体内是如何生成的？8用纯化的脂肪酸合成酶进行脂肪酸的从头合成（1）假设底物乙酰-CoA的甲基碳为14C标记，那

26、么合成的软脂酸中哪些碳原子被14C标记？（2）假设标记的为H14CO3呢？,（五）论述题1试述1分子油酸在体内彻底氧化分解的主要过程及净生成多少ATP？2血液中可做能源的脂类及其代谢物有甘油三酯、游离脂肪酸和酮体。说明它们的来源及运输方式。（选做）,（六）考研真题1.从代谢角度动态分析糖尿病患者的能量物质的代谢变化，给出你的治疗建议（复旦大学，2005）2.计算人体肝脏细胞1mol甘油十八碳三酯完全氧化分解可获得多少能量。（复旦大学，2005）3.说明正常生理条件下动物体内糖与脂肪代谢之间的相互联系。（宁波大学，2005）4.蛇毒中什么物质可致人死命，为什么？（中科院武汉病毒研究所，2005）5.在糖供应严重不足的情况下，人体脂肪酸能转变为葡萄糖吗？为什么？（中国海洋大学，2004）6.世上生物种类虽千差万别，但其生命的基本规律却呈现惊人的一致性，如：糖原、软脂酸、DNA、多肽链的合成均具有一定的方向性，其所需原料均需转为活化形式，并消耗一定能量，试就这三方面加以具体说明。（东北师范大学，2005）7.比较脂肪酸合成与氧化途径。（中国海洋大学，2005）8.说明酮体的合成与分解途径，生理意义及何种病理情况下酮体合成增加，对机体有何影响？（同上）,