2型糖尿病的病理生理与治疗(诺和铜川).ppt

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1、综述2型糖尿病的病生理基础及治疗 Diabetes Mellitus,1.definition什么是糖尿病?,英文：Diabetes Mellitus(DM 甜性多尿)。中医：消渴(消瘦+烦渴)。现代医学：遗传因素环境因素慢性、全身性、代谢性疾病；发病机理：胰岛素分泌缺陷或胰胰岛素作用缺陷或二者兼之；临床表现：糖、脂、蛋白质以及水、盐、酸碱代谢紊乱，三多一少及并发症表现。,1.definition,.Diabetes Mellitus is a group of metabolic diseases characterized by hyperglycemia resulting from d

2、efects in insulin secretion,insulin action,or both.The chronic hyperglycemia of diabetes is associated with long-term damage,dysfunction,and failure of various organs,especially the eyes,kidneys,nerves,heart,and blood vessels.Symptoms of marked hyperglycemia include:polyuria,polydipsia,polyphagia an

3、d weight loss.,中国的2型糖尿病管理面临严峻的挑战,中国糖尿病患病率高达9.7%糖尿病前期患病率15.5%,发表在新英格兰医学杂志上的最新文章：,城市人口中有4000万以上的糖尿病患者,3.21%,4.5%*,9.7%,Adult 20years old,*Urban population,2007 Chinese Diabetes Guideline,20 years old,中国糖尿病患病率快速增加！,糖尿病是百病之源、严重危害人类健康,并发症 发生率(与非糖尿病比较)严重后果 冠心病 35倍 中老年糖尿病主要致死原因高血压 25倍 心脑血管病危险因素,肾损害 脑血管病 24

4、倍 致残或致死 糖尿病肾病 尿毒症是型糖尿病主要死视网膜病变 10倍以上 眼科致盲的主要原因白内障 510倍 严重影响视力周围神经病变 35倍 增加痛苦下肢血管病 20倍 致残或增加痛苦,糖尿病患者数量最多的三个国家1995-2025,King H,Aubert RE,Herman WH.Diabetes Care:21(9):1414-1431,1998,糖尿病患者数量(百万),患病率急剧增加的原因,遗传因素：中国人为好发人群，富裕国家华人在 10%以上，“节约基因”学说。基因的改变慢于生活模式的突变。经济发展，生活水平提高，膳食热量、蛋白质、脂肪来源从植物转向动物运动减少、肥胖,2型糖尿病

5、,1.病因未明,无胰岛细胞自身免疫破坏;可能有许多病因 2.病初不依赖胰岛素治疗而存活;酮症少见,通常发生在感染和应激时;3.血浆胰岛素水平可以正常或升高，可经历高胰岛素血症正常血糖;高胰岛素或正常胰岛素血症 高血糖;低胰岛素血症高血糖,三个病理生理阶段;4.许多病人肥胖,引起某种程度的胰岛素抵抗;5.本病常常存在多年而未被诊断,但大血管和微血管损害危险存在;6.随年龄增加、肥胖和运动减少,本型发病率增加;7.本型有极强的复杂的多基因易感,确切基因未明。,1型糖尿病的易感基因,易感基因 染色体 连锁标记物 入s IDDM1a 6P21 HLA-DQB1-DRB1 2.60 IDDM2a 11P

6、15 胰岛素VNTR 1.29 IDDM3 15q26 胰岛素VNTR 1.29 IDDM4a 11q13 FGF3,D11S1337 1.07 IDDM5a 6q25 D6S476-ESR-D6S448 1.16 IDDM7 2q31 D2S152 1.13 IDDM8a 6q27 D6S281 1.42 IDDM11 14q24.3-q31 D14S67 1.42 IDDM12a 2q33 CTLA-4 1.42 IDDM13 7q34 IGFBP-2,-5 1.42 7q GCK(葡萄糖激酶),2.Etiologies and PathogenesisType 2 diabetes me

7、llitus,Etiologies and Pathogenesis 2型糖尿病,1.病因未明,无胰岛细胞自身免疫破坏;可能有许多病因2.本型有极强的复杂的多基因易感,确切基因未明。中国人为好发人群，富裕国家华人患病率在10%以上，“节约基因”学说。基因的改变慢于生活模式的突变。3.胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素缺乏,或胰岛分泌缺陷伴或不伴胰岛素抵抗4.经济发展，生活水平提高，膳食热量、蛋白质、脂肪来源从植物转向动物-营养过剩5.运动减少、肥胖引起某种程度的胰岛素抵抗;6.可经历高危人群阶段、高胰岛素血症-正常血糖;高胰岛素或正常胰岛素血症-高血糖;低胰岛素血症-高血糖,4个病理生理阶段 7.随年

8、龄增加本型发病率增加;,2型糖尿病致病机理之一,胰岛素(效应)抵抗 肌、脂组织摄取利用糖障碍 肝摄取糖减弱，抑制肝输出糖减弱 胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影 响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因 病因：遗传因素 后天因素：代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等,2型糖尿病致病机理之二,胰岛素(分泌)缺陷 对血糖变化不能作出灵敏分泌反应 第一时相反应减弱、消失 第二时相分泌延缓第一阶段：相对不足。分泌量可为正常或高于正 常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态 病因：遗传因素、后天因素,正常B细胞分泌特点,两部分：基础状态餐后高血糖双时相：早期相 晚期相脉冲

9、式；高频率、小振幅、周期短5-10min次昼夜(ultradian)节律：(慢速脉冲)振幅大、周期长 60-120min,生理性胰岛素分泌,胰岛素双相分泌,基础+5.4mol/l高血糖钳夹试验,+7.9mol/l高血糖钳夹试验,Pratley RE et al.Diabetologia 2001;44:92945,胰岛素高频脉冲式胰岛素分泌,Schmitz O,et al.Diabetes Metab.2002;28(6 Suppl.):4S14-4S20,环 境 因 素,摄食过多缺乏活动吸烟药物,肥胖,遗传因素,遗传因素,未 知,未知,环 境 因 素,妊娠内分泌疾病宫内营养不良药物,胰岛素抵

10、抗(肌肉和肝脏),-细胞功能缺陷,葡萄糖毒性,餐后高血糖,糖耐量减退,2-DM,-细胞功能减退淀粉样沉淀宫内营养不良,2型糖尿病发病机理,2型糖尿病发展的4个阶段,高危人群阶段：40岁以上、有家族史、肥胖、血糖曾高、尿糖曾阳性者、巨大儿分娩史、代谢综合征(高体重、高血糖、高血压、高血脂、高血粘、高尿酸、高胰岛素)、高收入而低文化素质，营养过剩而少运动者。胰岛素抵抗 高胰岛素血症正常血糖;血糖增高阶段：血糖高但未达糖尿病者，包括空腹血糖损害（IFG）、餐后血糖增高、糖耐量损害（IGT）者。糖尿病,糖尿病的发展阶段WHO诊断和分型报告（1999）,阶段 正常血糖 高血糖 IGT和/糖尿病 糖耐量

11、或IFG 正常 不需 需用胰岛 需用胰岛 类型 胰岛素 素控制 素生存1型DM2型DM其它类型妊娠DM,2型糖尿病的发展阶段,3,Pathology糖尿病引起多脏器受累病理基础,大血管病变微血管病变,与非糖尿病比较冠心病 35倍 高血压 25倍 脑血管病 24倍下肢血管病 20倍 糖尿病肾病 终末期肾病主要原因视网膜病变 10倍以上 白内障 510倍周围神经病变 35倍,糖尿病与心、脑血管病关系密切,Stern 1995:“共同土壤”学说 comm soil hypothesisHaffner 1990;“钟摆”学说 Ticking Clock HypothesisBraunwald 90年代

12、：“心血管事件链理论”cadiovascular continuumMcGrry 2001：“糖脂病”概念 Diabetes MellipdtusNCEP ATP-提出:“等危症”概念 Diabetes as a CHD risk equivalent,中华内分泌和代谢杂志.2006,22(1)7-10,调查包括中国7大城市共52所三甲医院3513例冠心病患者,全体3513例：过去确诊糖尿病 1153例；入院后2次FPG确诊糖尿病97例；其余 2263例中通过OGTT发现糖尿病609例；所有糖尿病患者为1859例。,冠心病患者糖代谢异常 中国心脏调查,冠心病住院患者中糖尿病检出率为52.9%糖

13、调节受损(IGR)检出率为24.0%总的糖代谢异常检出率为76.9%单纯FPG检测的漏诊率:糖尿病 80.5%,IGT:87.4%,冠心病和糖尿病的“2/3规律”,T2DM2/3死于CHD等大血管并发症CHD有2/3合并DM或IGT、IFGCHD如果不进行OGTT，会漏掉2/3高血糖,糖尿病的冠心病的特点,糖尿病是冠心病等危症糖尿病合并冠心病具有更高的死亡率糖尿病并发冠心病者高达70%以上约80%的糖尿病患者死于心血管并发症，其中75%死于冠心病，为非糖尿病的2-4倍糖尿病并发冠心病时病理改变较严重，其临床表现、治疗与预后与非糖尿病患者不尽相同,糖尿病的脑血管病的特点,脑出血的患病率与非糖尿病

14、人群相近，而脑梗死的患病率为非糖尿病人群的4倍糖尿病是缺血性脑卒中的独立危险因素糖尿病患者脑卒中的死亡率、病残率、复发率较高，病情恢复慢,1型DM肾病分期特点和诊断标准*名称 发生时间 特点 组织学改变 诊断依据 期 病程 GFR升高40%肾小球 0-2年 肾体积增大20%超滤期 肾小球血流量 毛细血管内压 无肯定改变 GFR为唯一 内生肌酐清除率 诊断标准 尿微量Alb(-)期 18月-5年 GBM增厚 肾活检 静息期 超滤仍然存在 系膜基质增加 激发性UAER*小球 损害期 运动激发UAER,1型DM肾病分期特点和诊断标准名称 发生时间 特点 组织学改变 诊断依据 期 5-15年 UAER

15、间歇-固定 肾小球滤膜 UAER 20-200 g/min 早期DN 血压正常-升高 电荷屏障受损 GFR-正常-GFR 期 15-20年 UAER200ug/min 持续性尿 24h尿蛋白0.5g 弥漫性肾小球 UAER200 g/min 蛋白期 GFR下降速度:硬化 24h尿蛋白 0.5g 1ml/min/m 1/2有K-W结节 临床DN 水肿 高血压常见 硬化 期 20-30年 氮质-尿毒症 症状和体征 终末期*评价和早期预测2型糖尿病DN时，可参考1型DM的DN分期和诊断标准。*运动激发性UAER:踏车运动使心率达到同年龄人最大心率的75%,持续20分钟后 1h的UAER200g/mi

16、n为升高。,我国糖尿病视网膜病变分期,型期 眼底检查所见 单纯型 期 有微动脉瘤或合并有小出血点()较少，易数()较多，不易数 期 有黄白色“硬性渗出”或合并有出血斑(较少，易 数()较多，不易数 期 有白色“软性渗出”或并有出血斑()较少，易数()较多，不易数 增殖型 期 眼底有新生血管或并有玻璃体出血 期 眼底有新生血管和纤维增殖 期 眼底有新生血管和纤维增殖，并有视网膜剥离。,视网膜内屏障：血-视网膜屏障,糖尿病神经病变,(1)周围神经病变 感觉神经 运动神经(2)自主神经病变 胃肠 心血管 泌尿生殖 排汗异常,糖尿病足,末梢神经病变，下肢供血不足，细菌感染、外伤等因素，引起足部疼痛、皮

17、肤溃疡、肢端坏疽,Lab.examination血糖检查：人体不同血糖状态的界限值,正常 糖耐量受损 糖尿病空腹 110(6.1)110-125 126(7.0)餐后2H 140(7.8)140-199*200(11.1)糖后2H 140(7.8)140-199*200(11.1)IFG Impaired Fasting Glucose IGT Impaired Glucose Tolerance,糖尿病诊断标准(引自Diabetes Care 1997;20:1190),有糖尿病症状随机时间血浆糖 200mg/dl(11.1mmol/L);随机时间是指一天中任意时间,不考虑此时前最后一次进食

18、时间;典型的糖尿病症状包括:多尿、烦渴和不明原因的体重减轻。或空腹血浆糖126mg/dl(7.0mmol/L);空腹是指至少禁食(无热能摄入)8小时。或 75克葡萄糖的OGTT 2h血浆糖 200mg/dl(11.1mmol/L)诊断时,上述指标应当在另一日重复试验证实之;,2型糖尿病发病机理,胰岛素分泌受损,高血糖,葡萄糖摄取减少,HGP增加,八重奏,HGP增加,葡萄糖摄取减少,葡萄糖重吸收增加,胰岛素分泌减少,高血糖,脂解增加,肠促胰岛素减少,胰岛细胞,胰高血糖素分泌增加,神经递质障碍,治疗：基于其病理生理的合理途径,二甲双胍TZD,TZDGLP-1类似物DPP-抑制剂磺脲类,TZD二甲双

19、胍,葡萄糖摄取减少,胰岛素分泌受损,脂解增加,TZD,HGP增加,高血糖,药物疗法,口服降糖药物 一.促胰岛素分泌剂 1、磺脲类 2、非磺脲类 二.双胍类 三.-糖苷酶抑制剂 四.胰岛素增敏剂（噻唑烷二酮类）五。新药：GLP1 DPP4 胰岛素。其他口服药物：降压、调脂、降粘、对症治疗药物、中医药。,一促胰岛素分泌剂1.磺脲类,作用机制：磺脲类作用的主要靶部位是ATP 敏感型钾通道（KATP)。促进胰岛素释放,剂量范围 日服药 生物半 作用时间(h)（mg/d)次数 衰期(h)开始 最强 持续甲苯磺丁脲 5003000 23 48 0.5 46 612格列本脲 2.515 12 1016 0.

20、5 26 1624格列吡嗪 530 12 36 1 1.52 1224格列齐特 80240 12 12 5 1224格列喹酮 30180 12 1020格列美脲 16 1 9 1020,磺脲类药的种类、剂量和作用时间,适应证：（1）2型DM经饮食治疗和体育锻炼不能控制，如已用胰岛素，日用量在2030U以下（2）肥胖的2型DM，用双胍类控制不佳或不能耐受者（3）2型DM胰岛素不敏感，日用量30U,可加用磺脲类药物,磺脲类不适用于：（1）1型DM（2）2型合并严重感染、DKA、NHDC、大手术或妊娠（3）2型合并严重慢性并发症或伴肝肾功能不全时（4）2型有酮症倾向者,副作用 低血糖 消化道 恶心、

21、呕吐、黄疸、ALT升高 血液系统 溶贫、再障、WBC减少 过敏 药物相互作用 水杨酸、磺胺、受体阻滞剂等增加降糖效应 DHCT、速尿、糖皮质激素等减弱降糖效应,也作用于胰岛B细胞膜上的KATP，模拟生理性胰岛素分泌，主要用于控制餐后高血糖 种类:（1）瑞格列奈（2）那格列奈,2.非磺脲类,作用机制：促进葡萄糖的摄取和利用 抑制肝糖异生及糖原分解 改善胰岛素敏感性 种类：二甲双胍、苯乙双胍(基本不用),二 双胍类,肥胖或超重的2型糖尿病 可与磺脲类合用于2型 1型 胰岛素+双胍类 禁忌证：DKA、急性感染、心力衰竭、肝肾功能不全、缺氧、孕妇、乳母、儿童、老年人慎用,适应证,副作用：胃肠道反应 乳

22、酸酸中毒（肝、肾、心、肺功能不全，休克）,三-葡萄糖苷酶抑制剂,作用机制：抑制-葡萄糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，降低餐后高血糖 种类：阿卡波糖 伏格列波糖,适应症,(1)IGT(糖耐量减低)病人药物干预的首选;(2)空腹血糖正常或轻微升高,以餐后高血糖为主的型糖尿病人,经饮食和运动而餐后高血糖未能满意控制者;(3)合用磺脲类和/或双胍类药物治疗型糖尿病;(4)与胰岛素合用治疗型糖尿病,（1）过敏（2）胃肠功能障碍者（3）肾功能不全（4）肝硬化（5）孕妇、哺乳期妇女（6）18岁以下儿童（7）合并感染、创伤、DKA等,禁忌证：,副作用：胃肠道反应 加重磺脲类或胰岛素的低血糖,作用机制：作用于过氧

23、化物酶体增殖物激活受体(PPAR),PPAR属于激素核受体超家族，被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录。如加强IRS-2、GLU-4、LPL基因表达，抑制TNF-、瘦素基因表达。使胰岛素的敏感性增强，被视为胰岛素增敏剂,四 噻唑烷二酮类,种类：罗格列酮（文迪雅）吡格列酮（艾丁）适应证:单独或联合其他口服降糖药治疗2型糖尿病,尤其胰岛素抵抗明显者,不宜用于：1型糖尿病、孕妇、哺乳期妇女、儿童、心力衰竭、肝功能不良副作用：水肿、肝功能不良,五 新型药物：基于肠促胰素的治疗家族,基于肠促胰素的治疗,DPP-4抑制剂,GLP-1受体激动剂,基于Exenatide的治疗,人GLP-1类似物,胰

24、岛 素,胰岛素分类,根据胰岛素的来源不同，可分三类：动物胰岛素人胰岛素人胰岛素类似物。根据起效时间、峰值时间和作用持续时间，可将胰岛素分为：超短效：如门冬、赖脯胰岛（IA）短效：如普通胰岛素（RI）中效：如中性低精蛋白锌胰岛素（NPH）长效：地特胰岛素和甘精胰岛素预混胰岛素：30R 50R,不同类型胰岛素及其类似物制剂的作用特点 表3,诺和胰岛素类型,按起效时间分 超速效胰岛素：诺和锐 短效胰岛素：诺和灵R，普通胰岛素（动物）中效胰岛素：诺和灵N 长效胰岛素：诺和平 预混胰岛素：诺和锐30，诺和灵30R、50R,人胰岛素和胰岛素类似物之间的关系及区别,诺和灵R 诺和锐诺和灵30R 诺和锐30诺

25、和灵N 诺和平,升级,升级,升级,胰岛素治疗的适应症,1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物-亚太地区2型糖尿病政策组）2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况（见后）,2型糖尿病使用胰岛素的适应症,急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%时)长期BG过高者:FBS 250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病

26、:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者 OHA继发性失效,立即启动胰岛素治疗的指证,2型糖尿病没有上述适应症或者初诊时来不及评估有否，如何启动胰岛素治疗？初诊病人空腹血糖水平大于13.9mmol/L（250mg/dl)随即血糖大于16.7mmol/L（3000mg/dl)HbAlc HbA1 9%复诊病人：3个月口服药物 HbAlc大于7%,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI（锐）RI（锐）RI（锐）地特方案2 予混 予混 予混CSII RI（锐）RI（锐）RI（锐）（锐）,ITT胰岛素初始剂量的确定,一日量(FBS克数0.1)23体重Kg

27、数 例1 FBS 300mg/dl(0.3克),体重50Kg,计算结果为每日量2030单位。按24小时尿糖定量计算 一日胰岛素用量24小时尿糖克数23按病情轻重估计:全胰切除病人一日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位用起。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,ITT胰岛素一日量分配,方案1早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)方案24中的UL可使血糖曲线出现宽扁的波峰,可作

28、为基础胰岛素用药,但临床工作中基础用量究竟多大,需具体摸索,胰岛素的常规治疗,1.每日一次注射:基础胰岛素缺乏者，每日需20单位以下的病人,地特或甘精胰岛素或诺和灵N,睡前注射。2.每日二次注射:适合每日需要量2030单位以上病人。30R早餐前2/3,晚餐前1/3;（预混胰岛素30R或50R）诺和锐30 1：1 或2：1：2 3.病情重,胰岛素需要量大者,需3+1 4.规治疗不能满意控制者,如无强化治疗的禁忌症,有条件可ITT,睡前胰岛素剂量的确定（1）,初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减24u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强

29、调个体化 引自亚太地区2型糖尿病政策组 2型糖尿病实用目标和治疗,诺和锐 30 每日两次起始方案推荐 来自临床研究的总结,如何开始诺和锐 30 BID治疗？如何调整量？,起始剂量0.2-0.4 U/kg早:晚=1:1主要根据餐前血糖水平调整剂量,严格的剂量调整，达标治疗,Raskin P et al.Diabetes Care 2005;28:260-5,诺和锐 30 每日三次注射相关研究,诺和锐 30 早、中、晚餐前比例接近2:1:2,诺和锐 30 每日三次简单强化方案推荐,如何开始诺和锐 30 TID治疗？如何调整剂量？,起始剂量0.3-0.4 U/kg早:中:晚=2:1:2主要根据餐前血

30、糖水平调整剂量,.如何估计外源胰岛素对个体降糖作用,外源胰岛素对个体降糖作用的估计,皮下注射:1u 降 3050mg/dl(1.4-2.8mM)持续静脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位 血糖每小时下降50-75mg/dl(2.8-5.6mM)X（mg/1u）=1500 Y Y 为ITT达标后的胰岛素一日总量 x为每单位胰岛素可降血糖mg数,强化治疗方案1,OAD失效后临床常用的两种胰岛素治疗路径,细胞进行性衰竭,加用基础胰岛素,预混胰岛素1针,预混胰岛素3针,预混胰岛素2针,基础追加+1针餐时胰岛素,基础追加+2针餐时胰岛素,口服降糖药控制不佳,基础餐时胰岛素强化,N Engl J Med

31、 2005;352:174-183.,4.问题,血糖控制越早越好么？血糖控制越快越好么？血糖控制越低越好么？,Brownlee 等发现“高血糖记忆”机理,动物实验发现糖尿病狗血糖持续升高的最初2.5 年,其眼的组织学无病理改变，但在控制血糖正常的后续2.5 年间却发生明显的视网膜病变。这种在后续正常血糖内环境中,发生、发展的微血管病变的现象，被称为“高血糖记忆”。糖尿病大鼠模型和人类糖尿病流行病学研究也发现类似的情况,表明单纯控制血糖不能阻断后期微血管病变的进程，早期诊断糖尿病、早期强化血糖控制是至关重要的。,4条有害糖代谢途径激活,“高血糖记忆”机理（Brownlee 等发现）可能与糖酵解的

32、中间产物增多引发线粒体内活性氧增加,进而激活多聚ADP聚合酶系和使糖酵解通路中某种酶失活、大量酵解中间产物堆集，激活了4条有害代谢途径有关1 多元醇代谢通路激活2 蛋白激酶C(PKC)活性的增加3 终末糖化产物(AGE)增加 氨基己糖（己糖胺）途径的激活 Brownlee M.Nature 414:813,2001.,英国UKPDS 研究1997年结题,5102例DM2治疗研究,强化治疗(A1c8 7%)可使:微血管病变 25%,P=0.0099心肌梗塞 16%,P=0.052白内障摘除 24%,P=0.046视网膜病变 21%,P=0.015白蛋白尿 33%,P=0.0006,UKPDS/E

33、DIC结果:早期强化血糖控制的益处,Rury R.Holman,et al.N Engl J Med.2008;359.,2008EASD对三大临床研究的比较,主要终点事件的定义 发生主要终点 事件的危险比(95%CI)死亡率结果VADT研究 非致死性MI、非致死 性卒中、心血管疾病 0.87%(0.73 1.04)危险比1.065 死亡、因慢性心衰而(0.801,1.416)住院、血运重建)ADVANCE 微血管+大血管事件 0.9(0.82 0.98)危险比0.93 致死性MI、非致死 大血管事件：(0.83 1.06)性卒中、心血管疾病 0.94(0.84 1.06)ACCORD 非致死

34、性MI、0.90 危险比1.22 非致死性卒中(0.78 1.04)(1.01 1.46)心血管疾病死亡,（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）ACCORD控制糖尿病心血管危险行动 NHLBI（National Heart,Lung,and Blood Institution）美国国立心肺及血液研究院组织美国和加拿大的77个临床中心展开研究,受试者入选标准,2型糖尿病病程3个月7.5%A1C9%（多种药物治疗）或A1C11%（少数药物治疗）年龄为4079岁，先前曾发生CVD事件或年龄为5579，伴有经证实的动脉粥样硬化性CVD（A

35、SCVD）、蛋白尿、左心室肥厚（LVH）或2种CVD危险因素（血脂异常、高血压、吸烟、肥胖）体重指数（BMI）45 kg/m2；肌酐（Cr）1.5 mg/dL（133 umol/L）很少/最近未发生严重低血糖能/愿意注射胰岛素，并进行血糖监测符合血压或血脂试验的要求,治疗方案和结果,3年后强化组全因死亡率增加并且有统计学意义,ACCORD/ADVANCE/VADT(EASD2008),过低目标(HbA1c6.0%)引导下的过度治疗将导致低血糖和体重增加，可能带来危害(例如对已有心血管疾病的患者)ACCORD研究中，强化降糖治疗组因死亡率升高而被停止(每年1.4%vs 1.1%)ADVANCE研

36、究中，HbA1c目标6.5%的强化治疗组未显示出不良信号 The ACCORD study group.N EnglJ Med 2008;358:2545-59The ADVANCE collaborative group.N EnglJ Med 2008;358:2560-72,American Diabetes Association.Diabetes Care 2007;30(suppl 1):s141.American Association of Clinical Endocrinologists.Endocrine Pract 2002;8(Suppl.1):4082.IDF Gl

37、obal Guideline for Management of Postmeal Glucose,2007IDF WPR2002,Chinese Diabetes Prevention&Treatment Guideline,血糖控制的临床目标,2011年前各种指南推荐血糖控制标准,1.,血压血脂控制标准,HPS，ASCOT-LLA，CARDS等研究证明他汀类药物通过降低TC和LDL-C水平可以显著降低糖尿病患者发生大血管病变和死亡的风险如果最大剂量他汀类降脂药没有达到治疗目标，使得LDL-C降低30-40也是可以接受的,糖尿病一般人：130/80mmHg，老年或伴严重冠心病的糖尿病患者血压

38、目标是140/90mmHg：但过低的血压（如115/75mmHg）与糖尿病患者的心血管事件和死亡率增加相关。,结束语 个体化治疗 早期干预、平稳降糖、安全降糖,ACCORD、ADVANCE以及VADT三项大型强化降糖治疗试验显示，对2型糖尿病患者进行强化降糖治疗（将HbA1C降低至接近正常值范围）能显著降低微血管事件发生率，但大血管事件危险性并未降低，甚至可能增加患者全因死亡率.可能的机理:1、钟摆学说 2.代谢记忆现象 早期干预可能是改善患者预后的关键 3.UKPDS、ACCORD、ADVANCE与VADT四项研究中强化降糖组低血糖事件发生率依次为1.4-1.8%、4.6%、0.7%与4%左右，提示严重低血糖事件的发生率可能与死亡率增加有关。平稳安全降糖可能是患者获益的另一重要环节；4.荟萃分析表明，T2DM急性心梗死者,血糖水平低于100/dL及高于 150mg/dL 其死亡率迅速增加。过低目标(HbA1c6.0%)引导下的过度治疗将导致低血糖和体重增加，可能带来危害(例如对已有心血管疾病的患者),