新版gmp现代制药厂房设施改造设计与验证.ppt

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1、新版GMP现代制药厂房设施改造设计与验证,现有设施存在的主要问题厂房的设计、布局不符合药品生产要求,生产区和贮存区没有足够的空间存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，可能造成不同产品或物料的混淆、交叉污染。如洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。生产区各功能间的面积存放待检原材料、半成品的面积中间品质量控制间的面积设备清洗间的面积工具清洗间的面积原辅料加工处理的面积不合格原材料、半成品存放的面积,现有设施存在的主要问题厂房的设计、布局不符合药品生产要求,工艺布局不合理，不能有效的防治污染及交叉污染、混淆和差错。上下工序之间洁净间不相邻，未按工序顺序合理连接。不同的操作在同一洁

2、净区域内同时进行。不同洁净级别之间缺少必要的防污染措施，比如没有缓冲间或气闸室。原辅材料、半成品、成品的存放未严格分开。待检品、合格品、不合格品的存放未严格分开。存储区与生产区距离过远，容易在转运过程中污染。缺少洁净工作服清洗、整理、洗涤、干燥的区域，或未达到相应的洁净级别。设备或容器清洗间的洁净级别与设备或容器的使用级别不一致。,现有设施存在的主要问题厂房的设计、布局不符合药品生产要求,厂房内的人、物流走向不合理。物料没有单独的通道，人流物流混杂。物流通道缺少清除外包装的区域，没有清洁措施。洁净物料与废弃物共用一个物流通道。操作间作为其他区域或洁净间的通道。,现有设施存在的主要问题厂房的设计

3、、布局不符合药品生产要求,缺少必要的操作间，如称量间、清洗间等。产尘、高温高湿的房间对周围环境造成较大的影响。洁净区内放置与生产无关的设备。仓储条件不能满足生产的需要。仓储面积、空间、设施设备与生产规模和生产品种不相适应。仓储区域划分不清晰。仓储的温湿度及通风要求不能满足需求。取样间或取样车的洁净度与生产环境的洁净级别不一致。质量控制区相互影响的房间未分开。无菌检查间、微生物限度检查间、阳性间应分别设置。,现有公用系统存在的主要问题空气净化系统的设计、运行不符合生产的要求,空气净化系统的运行方式不能满足生产的要求。洁净级别不符合生产工艺的要求。温湿度及压差不符合生工艺的要求。高效过滤器缺少检漏

4、的装置。,现有公用系统存在的主要问题工艺用水系统的设计、运行不符合生产的要求,制水系统的处理能力超出设计的要求。制水系统的设计不能够防止微生物的滋生。工艺用水的质量达不到生产工艺的要求。输配系统不符合GMP的要求。,各功能间名称及设备尺寸,工艺设备清单（已有）,工艺流程图(已有),工艺设备表优化,CIP/SIP方案,确定各功能间面积,块状布置图（各功能间名称）,确定车间平面布置,房间净化级别,空调区域分布图,空调系统设计图,空调设备表,配套公用系统参数,总投资估算,工期编制,厂房设施设计改造流程图,厂房设施改造设计的一般要求,厂房选址和布局厂房结构改造建筑装修给、排水和工艺管道设计安装电气、照

5、明设计安装安全、环保及工业卫生物流及人流规划厂房平面布局设计空气净化系统的改造工艺用水系统的改造,选址和厂区总体布局,由于是旧厂房改造，现有车间的选址和在厂区内的位置已无法变动。应对现有厂房的位置进行及周边环境进行评估，尽可能消除周边环境对生产车间的影响。清除厂房周边的垃圾场、污染堆填埋污水池、排污沟等对厂房周围进行绿化,建筑结构,医药工业洁净厂房的围护结构的材料应能满足保温、隔热、防火和防潮等要求。医药工业洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平相协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。厂房伸缩缝不宜穿过医药洁净室（区）。当不可避免时，应有保证气密性的措施。同时要负荷国家建筑

6、物节能设计的相关要求。如：外墙保温要求。医药制造车间各工艺房间层高应根据工艺需求分别设计。应综合考虑原建筑无的结构、层高、工艺操作、设备维修空间和暖通空调系统节能运行等综合因素。,建筑结构,医药洁净室（区）应留有适当宽度。物流通道应设置防撞构件。片剂车间常常设计成二至三层，可利用位差解决物料的输送问题，从而提高工作效率，并减少粉尘扩散，避免交叉污染。车间最好不设参观走廊，可采用视频监控系统。如需设置，一般沿外墙布置，大跨度厂房有时在中间再设置参观走廊。,室内装修,医药工业洁净厂房的建筑围护界区和室内装修，应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。洁净室内墙壁和顶棚的表面，应平整

7、、光洁、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，并应耐清洗和耐酸碱。墙壁和地面、吊顶结合处宜作成弧形，踢脚不宜高出墙面。当采用轻质材料隔断时，应采用防碰撞措施。洁净室的地面应整体性好、平整、耐磨、耐撞击，不易积聚静电，易除尘清洗。地面垫层应配筋，潮湿地区应做防潮处理。技术夹层为轻质吊顶时，宜设置检修通道。,室内装修,建筑风道和回风地沟的内表面装修标准，应与整个送回风系统相适应并易于清洁。医药工业洁净厂房夹层的墙面、顶棚应平整、光滑，需在技术夹层内更换高效过滤器的，墙面和顶棚宜涂料饰面。医药洁净室用外墙上的窗，应具有良好的气密性，能防止空气的渗漏和水汽的结露。医药洁净室的窗与内墙面宜平整，不留窗台。如有

8、窗台时宜呈斜角，以防积灰并便于清洗。医药洁净室内门窗、墙壁、顶棚、地面结构和施工缝隙，应采取密闭措施。,室内装修,医药洁净室门框不应设门槛。洁净区域的门、窗不应采用木质材料，以免生霉生菌或变形。医药洁净室的门宜朝空气洁净度较高的房间开启。并应有足够的大小，以满足一般设备安装、修理、更换的需要及运输车辆的安全要求。医药洁净室内墙面与顶棚采用涂料面层时，应选用不易燃、不开裂、耐腐蚀、耐清洗、表面光滑、不易吸水变质、生霉的材料。,给、排水和工艺管道设计安装,医药洁净室内应少敷设管道，给水排水干道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设。引入洁净室内的支管宜暗敷。医药工业洁净厂房内的管道外表面，应采取防

9、结露措施。给排水支管及消防喷淋管道穿过洁净室顶棚、墙壁和楼板处应设套管，管道与套道之间必须有可靠的密封措施。生活给水管应采用耐腐蚀，安装连接方便的管材，可选用塑料管，塑料和金属复合管、铜管、不绣钢管及经防腐处理的钢管。循环冷却水宜采用钢管。,给、排水和工艺管道设计安装,医药洁净室内的排水设备以及与重力回水管道相连的设备，不建议与排水地漏直接相连。排水地漏建议采用上部水封密封，加上地面下部U型弯水封双水封密封装置。排水立管不应穿过 A 级和 B 级医药洁净室（区）。排水立管穿过其他医药洁净室（区）时，不得设置检查孔。空气洁净度 A级的医药洁净室（区）不应设置地漏。空气洁净度 B 级、C级的医药洁

10、净室（区）应少设置地漏。必须设置时，要求地漏材质不易腐蚀，内表面光洁，易于清洗，有密封盖，并应耐消毒灭菌。,给、排水和工艺管道设计安装,空气洁净度B级、C级的医药洁净室（区）不宜设置排水沟。医药工业洁净厂房内应采用不易积存污物，易于清扫的卫生器具、管材、管架及其附件。,电气、照明设计安装,洁净区内的配电设备，应选择不易积尘、便于擦拭，外壳不易锈蚀的小型暗装配电箱及插座箱，功率较大的设备宜由与配电室直接供电。洁净区内不宜设置大型落地安装的配电设备。洁净区内的电气管线管口，以及安装于墙上的各种电器设备与墙体接缝处均应有可靠密封。洁净区内的电气管线宜暗敷，电气线路保护管宜采用不绣钢管或其他不宜腐蚀的

11、材料。接地线宜采用不绣钢材料。洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜不低于300Lx；对照度有特殊要求的生产部位可设置局部照明。厂房配备应急照明设备。,电气、照明设计安装,洁净区内应选用外部造型简单、不易积尘、便于擦拭、易于消毒杀菌的照明灯具。洁净区内的一般照明灯具宜明装。采用吸顶安装时，灯具与顶棚接缝处应采用可靠密封措施。如需要采用嵌入顶棚暗装时，除安装缝隙应可靠密封外，其灯具结构必须便于清扫，便于在顶棚下更换灯管及检修。洁净区内与外界保持联系的通讯设备，宜选用不易集尘、便于擦洗、易于消毒灭菌的洁净电话。医药洁净厂房可根据生产管理和生产工艺要求，设置闭路监视系统。,安全

12、、环保及工业卫生,医药工业洁净厂房设施的设计除了要严格遵守 GMP的相关规定之外，还要遵循以下国家或行业对厂房设施 EHS 方面的法律法规和技术标准：建筑设计防火规范GB50016 建筑内部装修设计防火规范GB50222,厂房建筑施工及竣工图管理,必须在生产环境下进行的作业应有相应的环境保护措施。施工时可能会产生交叉污染,如大的粉尘,异味和噪声,都必须得到质量部门批准并完成相关培训后方可进行施工。对可能引起质量风险的厂房设施的改造，要遵守变更管理流程，经过相关部门综合评估后，方可实施。建立 GMP 相关的厂房设施竣工图清单，每年进行一次现场确认和更新。并注明更新原因。新版图纸发出前，旧版图纸必

13、须被回收销毁。每张图纸一式两份。厂房设施因技改项目发生改变时，GMP 相关图纸必须得到及时更新，否则不能通过项目验收。,生产区的GMP风险分析,物料和产品特性对人体的伤害和预防，包括物料和产品的暴露等级和对人体的有害等级。人流、物流、容器流及废物流可能造成的交叉污染。产品的种类数量。生产设备的工艺水平。,产品特性,产品特性对生产区平面布局影响一览表。,物流规划,在人流和物流规划中，首先考虑是物流的规划，也就是生产工艺路线。典型的物流路线与传料方式紧密相关。三种传料方式包括：垂直传料、气动和真空传料和容器传料。在实际操作中，往往是三种传料方式的组合。垂直传料：需要高层或者多层的建筑结构设计，优点

14、是减少或避免了生产工序间的操作，不受到生产设备批次能力限制，物料暂存区域设置减少。气动/真空传料：最小化物料传送空间需求，减少运输时间，在平层建筑结构即可满足要求。但清洗和物料隔离因素限制了该技术应用。容器传料：是最基本的传料方式。往往是为了满足特殊工艺设备（如：混合机）的技术需求，或者是因为中转的需要。在厂房设施设计中，需要综合考虑运输工具、储存区域、上/下料设备以及清洗因素。,物流规划的关键设计原则,综合考虑物流路线合理性，最小化交叉污染。包括：更有逻辑性、更直接、更顺畅等。避免洁净设备/部件和未清洗设备/部件共用同一储存区域。运输距离最短。采取合适的保护措施，避免交叉污染。进入有空气洁净

15、度要求区域的原辅料、包装材料等应有清洁措施，如设置原辅料外包装清洁室，包装材料清洁室等，必要时脱除外包装并将物料放置在更换洁净的托盘或容器上等。进入非最终灭菌产品生产区的原辅料、包装材料和其他物品，除满足以上要求外还应设置清洗室、灭菌室和灭菌设施。生产过程中产生的废弃物出口不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜），宜单独设置专用传递设施。,物流规划的关键设计原则,采取合适的保护措施，避免交叉污染。分别设置人员和物料进出生产区域的通道，极易造成污染的物料（如部分原辅料、生产中废弃物等）必要时可设置专用出入口。生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得用作非本区域内工作人员

16、的通道；输送人和物料的电梯宜分开。电梯不宜设在洁净区内。必需设置时，电梯前应设置气闸室或其他确保洁净区空气洁净度的措施。清洁工具洗涤、存放室宜设在洁净区域外。如需设在洁净区内，其空气洁净度等级应与本区域相同；无菌工作服的洗涤和干燥设备宜专用。在 100级单向流下整理，并及时灭菌。,物流规划的关键设计原则,采取合适的保护措施，避免交叉污染避免已清洁的设备部件、模具和未清洗设备部件、模具共用同一存储区域。设有清洗间，清洗间的大小、功能齐全，能够清洗各类生产设备、设备部件、容器、筛网、滤袋、软管、器具等。清洗后的设备、物品、工器具的等应尽快干燥并在适宜的环境下保存。减少物料处理工艺步骤。在物料运输中

17、充分考虑人机工程设计。如：提升机，合适的走道宽度和门洞宽度。,人流规划,人流规划主要关注人员对产品、产品对人员及生产环境的风险。涉及的人员包括：一般员工，生产人员，参观人员，维护人员等。从保护产品角度来讲，人流规划措施如下：医药洁净厂房要配备对人员进入实施控制的系统。如：门禁系统。医药洁净厂房应设置人员净化用室和生活用室。人员净化用室宜包括雨具存放室、换鞋区、存外衣区、盥洗区、更换洁净工作服区、气闸室或空气吹淋室等。人员在换鞋区、存外衣区、盥洗区的活动可视为非洁净的操作活动，可再一个房间内分区依次操作，不必设置多个房间。更换洁净工作服区、气闸室或空气吹淋室，视产品风险和生产方式等，可分别单独设

18、置亦可合并为一个房间。合适的气流组织和压差控制是必要的。厕所、淋浴室、休息室等生活用室，可根据需要设置，但不得对洁净区产生影响。不同洁净等级的洁净室宜单独设置。无菌区和非无菌区应分别布置。,人流规划,人员净化用室和生活用室设施应符合下列要求：人员净化室入口，应配置净鞋设施或更换鞋。外衣和洁净工服存放及更换应分别设置 盥洗室应设洗手和消毒设施 厕所和浴室不得设置在洁净区内。通过人员净化室进入洁净区入口，应设置气闸室。人流不要求一定是单向流。但尽量减少与物流的交叉。对一些人员不宜同时进/出的区域，除了行政管理要求之外，还要配备门的互锁以及报警灯系统。,无菌药品生产区平面布局设计,生产区应由足够的空

19、间，使生产活动能够有条理的进行。为了减少交叉污染对产品或人员的影响，在生产区平面布局设计中，要综合考虑以下因素,最终确定最小的生产空间。这不仅有利于管理、减少环境清洁及消毒工作，也有利于节约能源。操作单元的逻辑流。称量室宜靠近原辅料室，其空气洁净度等级宜同配料室；医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区。,无菌药品生产区平面布局设计,建筑物空间的隔离和围堵策略应用，减少交叉污染。在不同洁净等级区域设置缓冲间、更衣间。清洗室或灭菌室与洁净室之间应设置气闸室或

20、传递窗（柜），用于传递原辅料、包装材料和其他物品。合理进行洁净分区。各区域洁净度应与操作要求相一致，洁净度要求高的操作工序应布置在高效送风口下，易造成污染的操作工序或设备应靠近回风口。洁净级别相同的房间尽可能布置在一起，不同洁净级别的房间之间要有隔离和压差控制，以减少污染或交叉污染。工艺设备本身及清洗的空间需求。工艺设备支持系统的空间需求。,无菌药品生产区平面布局设计,在不影响工艺流程、工艺操作、设备布置的前提下，相邻洁净操作间，如果洁净级别相同或空气净化相同参数相同，可在隔墙上开门、开窗或设传送带用来传递物料。发尘量大或高温高湿的操作间，应考虑设计缓冲间，并应有相应的除尘、通风、排湿的装置。

21、多层厂房的人流、物流电梯应分开。洁净区内不宜设置电梯。易与其他物料发生化学反应或交叉污染的物料，其生产区域和通道应与其他物料独立设置。合理配置人员支持空间（如：休息室）和设备维护保养空间。,包装区的GMP风险分析,混淆：大量半成品、包装材料、成品会同时存放在现场，周转频繁。污染：半成品运输过程中产生污染。包装后工序的外包材对前工序暴露的药品和内包材的污染。交叉污染：包装机头部位存在暴露工序同一房间不同包装线之间不同产品潜在的交叉污染。,包装区平面布局设计,包装车间的设置，邻近生产车间和中心储存库 包装线房间要设置与生产规模相适应的物料暂存空间。线线要隔离设置。前、后包装工序要隔离，内外包材之间

22、尽可能要隔离。设置与产品生产相适应的洁净等级房间存储模具。办公室和维修间不能有发尘作业，尽可能远离生产区。,仓储区的GMP风险分析,产品种类、规格繁多，相应的原辅材料、包装材料、中间产品和待包装产品、成品数量大，没有足够的物理空间。已放行物料和未放行物料的混淆。在入库检验和生产过程中产生或发现的不合格品没有设置适用的不合格区。合格物料与不合格物料混淆。物料安全性、物理化学特性对储存的环境要求，没有温湿度控制或温湿度分布不均，空调设计不当。物料外包装污染，进厂物料外包装没有设置缓冲清洁区。昆虫或其它动物进入及外界天气的影响，没有必要的防虫和防雨措施。物料储存、转运、发放过程中因破损造成污染。,仓

23、储区平面布局设计,医药工业洁净厂房内应设置与生产规模相适应的原辅材料、半成品、成品存放区域，且尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂与污染。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区。储存空间应根据生产规模和储存周期计算确定。不合格品应专区存放。生产过程中的物料储存区的设置靠近生产单元，面积合适。可分散或集中设置。非 GMP 相关物料，建议和 GMP 相关物料单独设置，减少 GMP库房建设规模，降低库房管理成本。,质量控制区技术要求,检验、留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开设置。阳性对照、无菌检查、微生物限度检查和抗生素微生物检定等实验室，以及放射性同位素检定室等应分

24、开设置。无菌检查室、微生物限度检查实验室应为无菌洁净室，其空气洁净度等级不应低于 B级，并应设置响应的人员净化和物料净化设施。抗生素微生物检定实验室和放射性同位素检定室的空气洁净度等级不宜低于 D级。有特殊要求的仪器应设置专门的仪器室。原料药中间产品质量检验对环境有影响时，其检验室不应设置在该生产区内。,质量控制区总体平面布局设计,制药企业的质量控制区是指质量控制（QC）实验室的规模和布局，可根据企业实际工作量的大小，以及企业生产药品的主要质检控制和检测项目进行设置，应与企业的检验要求相适应，以满足各项实验需要。根据 cGMP中的相关要求“质量控制实验室、中药标本室通常应与生产区分开”，制药企

25、业应设置质量控制区应与生产区相对独立的；而考虑到企业生产中的实际效率和管理，如抽取样品的方便，对质量保证（QA）的技术支持，质量控制区又不应与生产区太远。质量控制区的总体平面布局有如下建议：质量控制区与生产区合建；质量控制区与质量保证办公管理区合建；质量控制区独立建造，但应临近生产区。,质量控制区建筑布局,因制药企业的规模、仪器装备的水平、检测的方法等，以及企业管理制度、操作习惯的不同，每个企业的质量控制区的建筑布局也会不同，而且随着法规的发展，药品的质量检测也在不断引进新方法、新技术以及先进的仪器设备,对质量控制区的布局的要求也在不断的发展。考虑质量控制区会放置大量精密仪器设备以及未来发展的

26、灵活性，从建筑设计的角度建议采用钢筋混凝土框架结构，使建筑既具有良好的抗振性能，又方便未来改造。根据实验室设备的具体情况以及考虑到节能的要求实验室的净高建议为 2.5m3.0m，其技术夹层的高度应根据空调形式及结构形式来决定，考虑到未来维修和改造一般净高不小于 1m。考虑到质量控制实验室涉及高压灭菌锅、培养箱等大型设备，如设计在二层或二层以上楼层的还应准确计算建筑楼面载荷，以确保安全。,质量控制区的功能布局,质量控制实验室应有足够的空间以满足各项实验的需要，每一类分析操作均应有单独的、适宜的区域,设计中可以有如下主要功能房间：送检样品的接受与贮存区；试剂、标准品的接受与贮存区，可以设置试剂仓库

27、；实验室试剂存放间应该只保存满足日常使用量的化学品。大量的化学品应储存在专门指定的房间或建筑物内。试剂存放应该具备良好的通风设施，普通化学试剂和毒性化学试剂应分开存放，并有储存温度和湿度的要求。对照品、基准试剂应按规定存放，并有专人管理，使用及配制应有记录。有温度储存要求的场所应有温度、湿度记录。,质量控制区的功能布局,清洁洗涤区，用于试管等的清洗；清洁洗涤区的设置应靠近相关实验室，便于清洗容器的送洗和取用。特殊作业区（如高温实验室）；高温实验室可根据企业质量控制区的实际情况设置，是放置烘箱、马弗炉等高温设备的地方，一般应远离试剂室及冷藏室，房间设置温感烟感报警器，并设置机械排风。留样观察室（

28、包括加速稳定性实验室）；包括原辅料、包装材料及成品的留样,可分开设置也可分区设置,室内应注意通风和防潮设计,有阴凉贮存要求的还应设置阴凉室。留样观察室主要有常温留样观察室、阴凉留样观察室、冷冻(冷藏)留样观察室。留样观察室温度指示应与产品储存要求一致，温度记录要真实、及时、完整。,质量控制区的功能布局,分析实验区（包括化学分析、仪器分析）；化学分析实验室 化学分析实验室是各类药品检验时的样品处理、试剂配制、滴定分析等的综合工作之地,是主要的分析检测场所,占地面积相对较大。为了方便操作,应与干燥室、天平室、仪器室等邻近。仪器分析实验室，包括普通仪器室、精密仪器室、天平室等。仪器分析实验室通常包括

29、天平室、光谱室、显微室、普通仪器室等。一般天平室宜单独设置，其它各室可根据企业检验需要进行设置，应尽可能远离振源、高温,并靠近化学实验室。其布置原则是:干湿分开便于防潮、冷热分开便于节能、恒温集中便于管理、天平集中便于称量取样。,质量控制区的功能布局,微生物实验室；微生物实验室一般由准备间、操作间、灭活间、无菌操作间和设备间等构成。操作间是进行微生物学质量检测的操作用室。对要求无菌的,如注射剂、眼用制剂等需要在无菌室中进行检测,可采用万级洁净环境下设置超净工作台来实现;对不要求完全无菌的一般制剂,又不允许某些菌的存在,并且对于允许存在的菌落数又加以限制，如:内服固体制剂、内服液体制剂、外用制剂

30、等，在无菌室中进行检测，可采用在十万级洁净环境下设置超净工作台来实现。因为无菌室(或半无菌室)是洁净区域,应按 GMP对洁净区的要求进行设计，人员出入应设置更衣及缓冲间,物料或物品出入也应设置缓冲(或传递窗),培养皿、培养基等均需进行灭菌方能进入。无菌室在能直接被外界观察到的地方,可设置观察窗,确保操作人员的安全。微生物实验室同时还应设置配套的培养间、准备间、清洗间、灭菌间等。,质量控制区的功能布局,实验动物房 应与其它区域严格分开，其设计、建造应符合国家有关规定，并设有独立的空气处理设施以及动物的专用通道。办公室；质量检验中涉及大量文件记录，质检员可在实验室现场记录，也可设置独立办公室，如设

31、立办公室应靠近相关实验室，便于质检员在做实验的同时进行相关文件记录。人员用室，例如更衣室和休息室。,质量控制区的功能布局,根据质量检验工作实际需要和相关法规的要求，质量控制区还包括特殊气体供应间、毒性化学品存放间及公用设施辅助功能区。特殊气体供应间 实验室中往往使用大量高纯度气体如氦气、氧气、笑气等，应设置独立的特殊气体供应间，该房间的位置应便于日常气体的更换，且设计应符合国家相关安全法规的要求，建议可燃气体和非可燃气体分别独立房间放置。毒性化学品存放间 毒性化学品存放间，应独立设置，有单独的门禁装置，房间内设置专柜双人双锁储存，并建立严格的入库出库和使用记录。,质量控制区的功能布局,公用设施

32、辅助功能区 主要指质量控制区所属的空调机房、配电室等辅助区,可与行政办公区域统一考虑或单独设置，但应注意辅助区不得与质量控制区相互污染和相互干扰。另在保证没有相互污染和相互干扰的情况下，从节能的角度，空调机房的设置应尽量考虑就近可缩短送回风管路。,辅助区技术要求,人员净化用室应根据产品生产工艺和空气洁净等级要求设置，不同空气洁净等级的医药洁净室（区）的人员净化用室宜分别设置，空气洁净等级相同的无菌洁净室（区）和非无菌洁净室（区），其人员净化用室应分别设置。人员净化用室应设置换鞋、存外衣、盥洗、消毒、更换洁净工作服、气闸等设施。厕所、淋浴室、休息室等生活用室可根据需要设置、但不得对医药洁净室（区

33、）产生不良影响。,辅助区技术要求,人员净化用室和生活用室应符合下列要求：人员净化用室入口处，应设置净鞋设施；存外衣和更换洁净工作服的设施应分别设置；外衣存衣柜应按设计人数每人一柜设置；盥洗室应设置洗手和消毒设施 厕所和浴室不得设置在医药洁净区域内，宜设置在人员净化室外，需设置在人员净化室内的厕所应有前室；医药洁净区域的入口处应设置气闸室，气闸室的出入门应采取防止同事被开启的措施；青霉素等高致敏性药品、某些甾体药品、高活性药品及有毒害药品的人员净化用室，应采取防止有毒有害物质被人体带出人员净化用室的措施。医药工业洁净厂房内人员净化用室和生活用室的面积，应根据不同空气洁净度等级和工作人员数量确定。

34、,辅助区的功能布局,休息室 生产人员休息室/茶点室应与其他区域分开。更衣室和盥洗室 更衣室和盥洗室应方便人员出入,并与使用人员相适应,外衣和洁净工服应分室放置，外衣更衣柜每人一柜。盥洗室不得与生产区及仓储区直接相连，盥洗室的设置应考虑人员使用容易和便利。盥洗室应设置洗手和消毒设施，建议采用手不直接接触的感应式水龙头。洁净工服洗衣室应设置在洁净区内。维修间 维修间应尽可能与生产区分开,存放在生产区的工具,应放置在专门的房间的工具柜中。,小结,GMP（Good manufacture practice）在药品生产企业的实施包括两方面的内容：软件和硬件。软件是指先进可靠的生产工艺，严格的管理制度、文

35、件和质量控制系统；硬件是指合格的厂房，生产环境和设备。硬件设施是药品生产的根本条件。1998 版中国 GMP第三章厂房与设施共 23 条，中国新版 GMP讨论稿，吸收国外发达国家 GMP相关条款和结合中国药品生产企业现状，在第四章厂房与设施条款增加到 31 条，说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性。其改造要注重两个方面，一是要有质量风险控制的意识，另一方面就是要关注法规符合性。,确认与验证,确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。（2010 SFDA GMP）验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。（2010 SFDA GM

36、P）,验证工作的相关性,无菌药品生产环境的要求,注：（1）此处的高污染风险是指产品容易长菌、灌装速度慢、灌装用容器为广口瓶、容器须暴露数秒后方可密封等状况；（2）此处的高污染风险是指产品容易长菌、配制后需等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等状况。（3）轧盖前产品视为处于未完全密封状态。（4）根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖的特性等因素，轧盖操作可选择在C级或D级背景下的A级送风环境中进行。A级送风环境应当至少符合A级区的静态要求。,无菌药品对环境的基本要求 药品生产质量管理规范（2010版）附录一无菌药品,第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态

37、”的标准。第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,无菌药品对环境（悬浮粒子）的基本要求 药品生产质量管理规范（2010版）附录一无菌药品,以上各级别

38、空气悬浮粒子的标准规定如下表：注：（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免5.0m悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采用等动力学的取样头。（3）动态

39、测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。,无菌药品对环境（悬浮粒子）的基本要求 药品生产质量管理规范（2010版）附录一无菌药品,第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（一）根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应当在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预

40、、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。（三）在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。（四）悬浮粒子的监测系统应当考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。（五）日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。（六）在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0 m的悬浮粒子时，应当进行调查。（七）生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场并经1520分钟（指导值）自净后，洁净区的悬浮粒子应当达到表中的“静态”标准。

41、（八）应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应当达到规定要求。（九）应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。,对微生物限度的基本要求 药品生产质量管理规范（2010版）附录一无菌药品,第十一条 应当对微生物进行动态监测，评估无菌生产的微生物状况。监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法）等。动态取样应当避免对洁净区造成不良影响。成品批记录的审核应当包括环境监测的结果。对表面和操作人员的监测，应当在关键操作完成后进

42、行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。,对微生物限度的基本要求 药品生产质量管理规范（2010版）附录,洁净区微生物监测的动态标准(1)如下：注：（1）表中各数值均为平均值。（2）单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,无菌药品生产区HVAC设计,人员、产品、设备及其他物料的流向；气锁室方案；污染源、途径、风险及其控制；能够满足用户需求的其他备选设计方案的风险评估；HVAC 系统的服务区；洁净室的洁净度与产品污染风险之间的关系；污染物残留的控制（即：清洁或消毒）；设备和系统的可靠性及备用策略；设施和系统的灵

43、活性；施工及启动/调试的便利性；维护、维修及操作的便利性；调试与确认计划；经济性及设施的生命周期成本。,无菌药品生产区防污染设计,为防止通过压差气流导致污染物或溶剂蒸汽进入生产洁净室，如果对多产品同时进行处理时，可采用各生产区的直流式系统或专用空气处理系统，或采用HEPA过滤器处理回风（含有溶剂蒸汽的空气不适用）。可以在各洁净室的回风管道中设一个遥控电动阀或自动风阀，以设定所需压差。对于简易设施，只需利用手动风阀即可实现平衡。如果存在交叉污染问题，则建议采用气流方向或压差监测与报警（适用于分级区域）如果使用手挖/遥控风阀，则风阀控制装置应由专门人员操作，相关各洁净室设置一个压差计，以便于实现平

44、衡。建议D级操作区采用低位回风。,无菌药品生产区防污染设计,全室5级（A级）洁净室或大面积FFU可能会采用（比如冷冻干燥机的手动加载等），但不推荐使用，因为：它们将操作人员和产品同置于一个洁净空间内，易使产品受到污染。气流形式表明，在位于关键活动区的洁净区中心的低位，存在一个回流空气的“死区”，这个问题在电子行业的解决办法是：在地板上开孔，并在地板下方设回风静压室。但是这种解决方法引发了一个清洁问题，有可能为细菌提供了藏身之处，因此不建议应用于制药行业洁净室。在冻干机门下部的低端回风可以改善门前侧的气流。如果送风过滤器安装位置过高，那么空气到达关键区之前，气流流型会变差。开放式5级区域应保持小

45、面积，并使HEPA过滤器尽可能靠近关键位置。在系统中不建议使用消声器，它们容易成为污染物和微生物的藏身处。,HVAC系统的验证,用户需求设计确认安装确认运行确认性能确认,HVAC 系统的用户需求洁净室参数,温度；相对湿度；洁净级别；自净时间；换气次数要求；微粒控制或过滤要求（如无分级）；压差或气流方向的要求；辅助通风或排风要求（比如除尘）；,HVAC 系统的用户需求初步的 AHU 数量及区域划分,服务区域；AHU基本配置（比如回风或 100%全新风）；,HVAC 系统的用户需求辅助 HVAC 系统清单,除尘 冷冻水 冷却塔 洗气塔/炭吸附,HVAC系统的初步设计确认,空调系统关键参数（温度、湿

46、度、洁净级别、压差及流向）系统换气次数系统空气过滤器选择产品暴露/交叉污染控制空调机组分区循环风/直流风系统系统监测和控制方案排风过滤器设备/过滤器规格和维修空调机房位置及大小,HVAC系统的详细设计确认,室外空调参数 室外极端空调参数及其持续时间 空调系统新风入口和排风口位置 空调系统监测传感器数量和位置 空调系统报警策略 单个空调系统失效对生产的影响 回风利用及交叉污染控制 强效药品排风过滤器及其更换策略 室内送风/回风/排风口位置 加湿蒸汽质量 风管材料及风管系统泄漏率 空调设备/过滤器检修可操作性 室外设备维护/更换可操作性 系统工作寿命,空气净化系统检测仪器的校准,测量温度的仪表测量

47、湿度的仪表测量风速的仪表测量风压的仪表转速表DOP发生器和检漏仪尘埃粒子计数器浮游菌采样器噪声检测仪照度计,安装确认设计及供应商文件审核,系统描述和详尽的设计审核详尽的设计规格审核采购定单审核图纸审核：P&IDs(布局、管道平面图、管道网络、等压、电力、网络、控制)供应商提供是技术文件,安装确认安装文件审核,空调机组各个功能段实际参数的检查和风机各项运行指标检查风管和风阀的检查高效过滤器的检查FFU的检查排风机的检查新风机组的检查电气系统的检查安全的检查洁净室安装的检查臭氧发生器的检查,安装确认现场审核,图纸审核现场对照图纸检查各个安装点位的实际安装情况，并标记设备及仪器仪表审核对照设备仪器仪

48、表清单检查设备仪器仪表的安装位置、数量及规格型号辅助系统审核辅助系统安装及调试文件现场查看辅助系统与HVAC系统的连接情况,安装确认其他审核,FAT报告审核HEPA过滤器完整性检测报告管道清洁和泄露检测报告备品备件和消耗品审核标示及标牌审核预防性维护计划的审核,运行确认测试,空调机组单机测试SAT报告的审核仪器仪表校验情况的检查自控元件输入输出测试空态下气流方向及气流模式的测试空态下气流速度及风量的测试高效滤器的检漏测试空态下温度、湿度、压差的测试照度、噪声的测试臭氧消毒的测试报警及系统灾难恢复的测试（也可放在计算机控制系统验证）空态下尘埃粒子及沉降菌测试自净时间的确认培训确认,性能确认,静态下单向流气流流形确认动态下温度、湿度、压差、噪声的测试静态下尘埃粒子及微生物测试,小结,HVAC系统是制药工业的一个关键的系统，它对制药工厂能否实现其向患者提供安全有效的产品的目标具有重要的影响。如果药品生产环境得到妥善的设计、建造、调试、运转和维护，则有助于确保产品的质量，提高产品的可靠性，同时降低工厂初期的投资成本和后期的运转成本。HVAC 系统设计的目标是提供一个符合 GMP的系统，确保其满足产品和工艺的需求以及良好工程规范（比如可靠性、可维修性、可持续性、灵活性及安全性）。除此之外，设计需要遵守一些地方性的有关安全、健康、环保等方面的规范和标准。,