经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb_Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析.docx

《经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb_Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期Ⅱb_Ⅲa期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析.docx（6页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、肝脏肿瘤I:10.12449/JCH240318经肝动脉化疗栓塞术联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期11b11Ia期肝细胞癌患者的有效性及安全性分析胡泽鑫，李佳清，李婉慈，仲斌演，张帅，沈健，朱晓黎苏州大学附属第一医院介入科，江苏苏州215000三三情:朱B髀，zhuxiaoli90(ORCID:00-0002-3507-2018)摘要：目的评估经肝动脉化疗栓塞术(TACE)一线联合靶向及免疫药物治疗中国肝癌分期(CNLC)11b11Ia期肝细胞癌(HCC)的疗效及安全性,方法选取2015年1月2022年12月在苏州大学附属第一医院接受TACE一线联合靶向及免疫药物治疗或单纯TACE治疗的患者

2、共198例，经倾向性评分匹配后，分为联合组(TACE联合靶免)与单纯TACE组各50例，采用KaPIan-Meie诔对中位生獭(mOS)、中位无瞬生存期(mPFS)进行计算。碱改良实体瘤疗效评价标准(mREQST)评估两组客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR),依据通用不良事件术语5.。标准(CTCAEv5.0标准)评估不良事件。计数资料两组间比较采用2检验。符合正态分布的计量资料两组间比较采用成组f检验，不符合正态分布的计量资料两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。采用KaPIan-Meieri去对生存时间进行I古计并计算95%C,采用Log-rank检验对两组mOS以及mPFS进行比

3、较.结果联合组mOS为30.1个月(95%C:21.9-38.3),单纯TACE组为14.5个月(95%C:11.0-18.0),差异有统计学意义(=17.8,P0.OOl);联合组mPFS为10.3个月(95%C:8.811.8),单纯TACE领7.1个月(95%C:5.8&4),差异有统计学意义(2=10.4,P0.001)联合筋mTACE组的ORR和DCR分别为84%、94%和58%、80%,两组ORR及DCRh檄差异均有统计学意义(户值均0.05)。两组严重不良反应发生率分别为24%和16%,差异若充计学意义(P=0.317),且均未观察到不良反应所致的死亡。结论与单纯TACE相比，T

4、ACE一线联合靶向及免疫药物治疗CNLCIIb/I11a期HCC患者效果更好,且不会增加严重不良反应。关键词：癌，肝细胞；化学栓塞，治疗性；系统治疗；治疗结果基金项目：江苏省社会发展项目(BE2021648)Efficacyandsafetyoftranscatheterarterialchemoembolizationcombinedwithtargetedtherapyandimmunotherapyintreatmentofpatientswithstage11bI11ahepatocellularcarcinomabasedonChinaLiverCancerStagingHUZexi

5、n,LIJiaqinglLIWanCi,ZHONGBinyan,ZHANGShuai,SHENJian,ZHUXiaoli.(DepartmentofInterventionalRadiology,TheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversitylSuzhou,Jiangsu215000,China)Correspondingauthor:ZHUXiaoli,ZhUXiaOli90(ORCID:OooaOOO2-3507-2018)Abstract:ObjectiveToevaluatetheefficacyandsafetyoffirst-linet

6、ranscatheterarterialchemoembolization(TACE)combinedwithtargetedtherapyandimmunotherapyinthetreatmentofpatitswithstageIlbzlnahePatoCelIUIarcarcinoma(HCC)basedonChinaLiverCancerStaging(CNLC).MethodsAtotalof198patientswhoreceivedfirst-lineTACEcombinedwithtargetedtherapyandimmunotherapyorreceivedTACEalo

7、nefromJanuary2015toDecember2022intheFirstAffiliatedHospitalofSoochowUniversitywereenrolledinthisstudy,andafterpropensitysrematching,therewere50patientsincombinationgrpand50patientsinTACEgroup.TheKaplan-Meiermethodwasusedtocalculatemedianoverallsurvival(mOS)andmedianprogression-freesurvival(mPFS).Mod

8、ifiedResponseEvaluationCriteriainSolidTumorswasusedtoevaluateobjectiveresponserate(ORR)anddiseasecontrolrate(DCR),andCommonTerminologyCriteriaforAdverseEventsv5.0wasusedtoevaluateadverseevents.Thechi-squaretestwasusedforcomparisofcategoricaldatabetweentwogroups;teAtestwasusedforcomparisonofnormallyd

9、istributedContinUOUSdatabetweentwogroups,andtheWilcoxrank-sumtestwasusedforcomparisonofnon-normallydistributedcontinuousdatabetweentwogroups.TheKapIarvMeiermethodwasusedtoestimatesurvivaltimeandcalculate95%confidenceinterval(CI),andtheLoganktestwasusedforcomparisonofmOSandmPFSbetweentwogroups.Result

10、sThecombinationgrouphadanmOSof30.1months(95%C:21.9383),andtheTACEgrouphadanmOSof145months(95%C:11.018.0),withasignificantdifferencebetweenthetwogroups(2=17,尸0.001);thecombinationgrouphadanmPFSof103months(95%C:8.8118),andtheTACEgrphadanmPFSof71months(95%C:5.88.4),withasignificantdifferencebetweenthet

11、wogroups(2=104,P0.001).ThereweresignificantdifferencesbetweenthecombinationgroupandtheTACEgroupinORR(84%vs58%,P0.05)andDCR(94%vs80%,P60kg),l次d口月酬药物患者每3周静脉用药(根据患者经济情况选择卡瑞丽珠单抗或信迪利单抗),200mg次根据毒性和疾病情况，对药物进行减量或停药.当疾病进展时，根据患者的疾病情况和意愿，系统治疗药物更换指南推荐二线药物。1.4 随访入组患者均规律随访。首次TACE治疗后3040d行增强MR/CT及实验室检查评估,实验室检查包括血

12、常规、肝肾功能、血清甲胎蛋白(AFP)等。此后联合组每3周进行入院静脉用药并复查相关实验室检查，每3个月行影像学复查o单纯TACE组每3个月门诊行影像学及实验室检有。如肝内仍存在明显活性病灶或新发病灶，则再次行TACE治疗本研究末次随访时间为2023年6月。1 .5研究终点及评估标准本研究的主要研究终点为总生存期(overallsurvival,OS)x无进展生存期(PrOgreSSiotvfreeSUrViVaI,PFS)、治疗相关不良事件(treatmentrelatedadverseevent,TRAE)OS定义为从首次i台疗起至患者死亡的时间；PFS定义为从首次治疗开始到第1次评估为疾

13、病进展(progressivedisease,PD)或死亡的时司;TRAE根据美国卫生及公共服务部通用的常见不良事件评价标准(CTCAE)5.0版必进行两古，严重不良反应定义为nIV级次要研鬼点为客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)、费般蟀(diseaseControlrate,DCR)ORR定义为该组从首次治疗至随访结束疗效评价出现完全O?(completeresponse,CR)(partialresponse,PR)的患者比例；DCR定义为该组从首次治疗至随访结束疗效函介出现CR.PR或疾限定(stabledisease,SD)的患者比例。评估标准依据mREQ

14、ST【】肿瘤反应进行评估。1.6统计学方法所有统计分析均采用SPSS26.0统计软件为了解决两组之间潜在的混杂因素，使用1：1最近邻匹配方法进行PSM分析，宽度为0.03PSM通过Logistic回归模型估计，模型中包括以下变量：年龄、性别、病因、体力状态评分、Child-PUgh分级、ALBl分级、CNLC分期、肿瘤最大径、是否存在主干癌栓等计数资料两组间比较采用K?检验o计量资料符合正态分布的以US表示，两组间比较采用成组f检验，不符合正态分布的以M(P25尸75)表示，两组间匕瞰采用Wilcoxon秩和检验。采用KaPlan-Meier法对生存时间进行估计并计算95%C,采用Log-ra

15、nk检验对两组中位OS以及PFS进行匕俄。P005为差异有统计学意义。2结果2 .1基线资料研究期间共198例TACE一线联合靶免药物治疗或单纯TACE治疗的患者筛选进入本研究，根据纳排标准，最终入组178例，其中联合组62例，单纯TACE组116例。在进行PSM之前，两组在肿瘤分布、体力状态评分、ALBI分级上存在统计学差异(尸值均0.05)。截至2023年6月1日，入组患者的中位随访时间为21.6个月(17.525.7个月),两组患者基线资料比较见表Ie3 .2疗效对比截至最后1次随访，根据mRECIST标准，联合组有14例患者避疗CR,28例患者PR,5例患者SDxORR和DCR分别为8

16、4%和94%;单纯TACE组CRxPR、SD的患者分别5例、24例、11例，ORRDCR分别为58%和80%两组ORR(2=8.2,P0.05)及DCR(=4.3,P0.05)t瞰差异均有统计学意义(表2)。使用Kaplan-Meier法对生存时间进行估计，联合组中位OS为30.1个月(95%C:21.9-38.3),单纯TACE勒14.5个月(95%C:11.0-18.0),差异有统计学意义(=17.8,P0.001);联合组中位PFS为10.3个月(95%C:8.8-11.8),单纯TACE组为7.1个月(95%C:5.88.4),差异有统计学意义(/二10.4,P400ngmL例()0.

17、8140.313是24(38.7)47(40.5)19(3&0)24(4&0)否38(613)69(59.5)31(62.0)26(520)ALT(UA)34.2(23.5-56.9)34.1(23.4-56.0)0.77537.3(24.7-53.8)34.1(24.1-56.0)0.907AST(UA)44.0(28.9-65.0)42.5(33.6-67.8)0.67741.5(28.6-65.0)46.5(36.0-74.0)0.229PLT(109L)125.0(103.8-168.8)138.0(93.3-192.3)0.614128.0(103.8-175.5)125.5(84.

18、8-180.0)0.337NLR3.2(19-4.8)2.7(18-3.9)0.2263.2(18-4.8)27(17-4.4)0.647表2两组治疗效果比较1Table2Comparisonoftreatmentoutcomesbetweenthe钮初twogroups住上联合小疗效联合组单纯TACE组0.6e久TACUeCR(?!)145WK0.4MPR（例）28240-2SD（例）5U0.0P0.05）联合组中系统治疗相关的严重不良反应发生率为14%,这与CHANCEoOI（15.8%）研究【121结果相近，但远低于IMbravelSO等研究结果。本研究中有1例患者因使用信迪利单抗而产生

19、视力下降，视物模糊，在经多学科会诊后考虑为免疫相关性葡萄膜炎，在激素冲击治疗后好转。虽然所有发生的不良反应均在对症治疗后得到控制，但是由于免疫治疗的加入增加了不良反应的复杂性，因此早期识别免疫相关不良反应对患者能否获得良好疗效具有重要意义（20211本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心回顾性队列研究，样本量较小，可能会存在一定的选择偏倚；其次，因系统治疗的加入，近年同时期单纯TACE的病例数较少，因此需纳入较早时期的病例，而此时期肿瘤进展后二线治疗选择有限，一定程度上影响了单纯TACE组最终的预后。综上所述，本研究的初步结果表明，TACE一线联合靶免药物治疗HeC患者疗效确切，且不良事

20、件可控，为临床上CNLC11bI11a期患者在TACE治疗的同时结合系统治疗提供了一定的证据。伦理学声明：本研究方案于2023年6月1日经由苏州大学附属第一医院伦理委员会审批，批号：（2023）-299利益冲突声明：本文不存在彳王何利益冲突。作者贡献声明：胡泽鑫负责数据收集整理并撰写论文；李佳清负责文献收集；李婉慈、仲斌演、张帅、沈健参与论文修改；朱晓黎负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：I1IVOGELA.MEYERT.SAPISOCHING.etal.HcpatoccllularcarcinomaJ.Lanceu2022,400(10360):1345.1362.DOI:1

21、0.iOI6SOI4O-6736(22)01200-4.(2 PARKJW.CHENM.COLOMBOM.clal.Globalpatternsofhcpatoccla*Iularcarcinomamanagementfromdiagnosistodeath:theBRlDGEStudyIJI.LiverInu2015.35(9):2155-2166.DOI:IO.IIIIliv.l28l8.(3 OGASAWARAS.MIHARAY.KONDOR.etal.AntiproliferativeeffectofIenvaiinibonhumanlivercancercelllinesinvitr

22、oandinvivoJ.AnticanccrRes.2019.39(11):5973-5982.DOI:!0.21873ancanrcs.13802.(4 KUDOM.UESHIMAKfcIKEDAM.e(al.FinalresultsofTACTICS:randomized,prospectivetrialcomparingIransanerialchemoemboli-zationplussorafenibtotransartcrialCheinoembolizaiionaloneinpa-ienuWiIhUnlaeSeClabIChepatocellularcarcinoma)J.Liv

23、erCancer92022,11(4):354-367.DOI:10.1159/000522547.(5 YANGC,ZHANGH.ZHANGL,etal.Evolvingtherapeuticland-scapeofadvancedhepatocellularcarcinomaJ.NatRcvGastro-cntcrolHepatol.2023.20(4):203-222.DOI:10.1038s41575-022-00704-9.6ZHONGBY.JINZC.CHENJJ.etal.Roleoftransartcrialchemoemboli-zationinthetreatmentofh

24、epatocellularcarcinomaJ.JClinTranslHepatol.2023,11(2):480-489.DOI:10.14218JCTH.2022.00293.(7JGeneralOfficeofNationalHealthCommission.Standardfordiagnosisandtreatmentofprimarylivercancer(2022cdition)J.JChnHcpa-tol.2022.38(2):288-303.DOI:103969j.issn.l001-5256.2022.02.009.国家卫生健康委办公厅,原发性肝癌诊疗指南(2022年版)J

25、.临床肝胆病杂志.2022.38(2):288.303.DOI:10.3969/j.issn.l001-5256.2022.02.009.(8HUANGJT.ZHONGBY,JIANGN.clal.Transartcrialchemoemboli-zaioncombinedwithimmunecheckpointinhibitorsplustyrosineki-ImeinhibitorsversusimmunecheckpointinhibitorsplustyrosinekinaseinhibitorsforadvancedhepatocellularcarcinomaJ.JHepa-toc

26、ellCarcinoma.2022,9:1217-1228.DOI:I0.2I47/JHC.S386672.9BureauofMedicalAdministration,NationalHealthCommissionofhePeople,SRepublicofChina.Guidelinesfordiagnosisandtreat-mcntofprimarylivercancerinChina(2OI9edition)(J.JClinHepaioL2020,36(2):277.292.DOI：10.3969/j.issn.100I5256.2020.02.007.中华人民共和国国家卫生健康委

27、员会医政医管局,原发性肝瘟诊疗规范(2019年版J.IlS床肝胆病杂志,2020.36(2):277-292.DOl:10.3969/j.issn.l001-5256.2020.02.007.IIOIBASCHE.REEVEBB.MITCHELLS.etal.Developmentof(heNa-tionalCancerInstitutespatient-reportedoutcomesversionofthecommonterminologycriteriaforadverseevents(PRO-CTCAEHJ.JNadCancerIns.2014.106(9):dju244.DOI:10

28、.1093jnddju244.(IllLENCIONIr,LlovetJM.ModifledRECIST(mRECIST)assessmentforhepatocellularcarcinomaJ.SeminLiverDis,2010.30(I):52-60.I:1O.1O55s-OO3O-I247I32.(12ZHUHD.LIHL.HUANGMS.etal.TransartcrialchemoembolizationwithPD-(L)Iinhibitorsplusmoleculartargetedtherapiesforhcpa-Iocciluiarcarcinoma(CHANCE001)

29、J.SignalTransduciTargetTber,2023.8(1):58.DOI:10.1038s41392-022-01235-0.13CHENGAL.QlNS.IKEDAM.etal.UpdatedefficacyandsafetydatafromIMbrdvel50:Atezolizumabplusbevacizumabvs.sorafenibforUnrcscctablchepatocellularcarcinomaJ.JHepatol.202276(4):862-873.DOI:IO.IOI6j.jhep.2O2l.l1.030.(14 RENZ,XUJBAIY.eal.Si

30、ntilimabplusabevacizumabbiosimilar(IBI3O5)versussorafenibinunresecablehepatocellularcarcinoma(ORIENT-32):arandomised,open-label,phase2-3studyJ.LancetOncol.2021.22(7):977.990.DOI:10.IOI6S147O-2O45(21)00252-7.15FINNRS.IKEDAM.ZHUAX.etul.PhaseIbstudyofIcnvatinibpluspembrolizumtbinpatientsWiIhunresecablehepatocellularcarci-nomaJ.JClinOncol.2O2O38(26):