恶性肿瘤患者运动治疗专家共识(2022).docx
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1、恶性肿瘤患者运动治疗专家共识(2022)肿瘤是仅次于心血管疾病的全球第二大死亡原因,我国恶性肿瘤的发病率、死亡率均居世界首位.近十年来,我国恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅,死亡率每年保持2.5%的增幅1.全球大约25%的恶性肿瘤发生与超重及久坐等生活方式有关.一项纳入126项流行病学的荟萃分析发现,参加休闲体育锻炼最多的人群与最少的人群相比,恶性肿瘤的发生风险低10%2,作为最简单的运动方式,步行即可以降低全因死亡风险,一项为了探究每日步数与死亡率之间的剂量反应关系研究,研究组纳入20032006年间4840名40岁及以上的美国成年人,研究结果显示,每日行走8000步以上对比每日行走不
2、足4000步的人群,全因死亡率显著降低,包括其中的癌症患者也得出同样结论3.运动在防癌及提高生存率方面可能的机制包括改善体成分,降低性激素、代谢激素、炎症反应及改善免疫功能等4.此外,国内外指南一致认为,运动测试和干预对癌症生存者通常是安全的,并且每个癌症生存者都应该“避免不活动”,运动干预在肿瘤诊疗整体过程中发挥着重要作用.有研究表明,运动干预可加速患者术后机能恢复,改善患者放、化疗引起的癌因性疲乏等症状,在一定程度上能改善恶性肿瘤生存者预后,降低死亡风险等5,6.癌症生存者可以安全地进行运动训练,以改善其心血管健康状况,增强肌肉力量,提高生命质量,减轻疲乏和缓解抑郁79.运动对乳腺癌、结直
3、肠癌和前列腺癌患者的生存有积极的影响,可降低26%69%的肿瘤特异性死亡风险5.随着运动与肿瘤防治相关研究的不断深入,运动肿瘤学(exerciseOnCOIogy)的概念也应运而生,指利用体适能方式来改善癌症患者和癌症生存者的生活.然而,在我国运动作为预防和管理癌症的有效策略却很少受到关注,与癌症相关的运动处方在临床实践中基本没有得到应用.本专家共识是为了将目前的证据和专家意见转化为多学科团队的建议,为我国肿瘤患者运动处方的研究与制定提供理论依据.1运动在肿瘤预防中的作用及生物学机制大部分肿瘤的发展是一个多步骤的复杂过程,其特征是正常组织转化为癌前病变并最终进展为恶性肿瘤.从分子角度来看,这一
4、过程是由关键生长调节基因(癌基因、抑癌基因)的基因组不稳定(即突变和/或表观遗传改变)所驱动.外源性(如烟草、烟雾)和内源性因素(如激素)都促进转化细胞的生长和存活,促进其恶性进展.现有研究表明,运动干预至少可以降低罹患7种癌症(即结肠癌、乳腺癌、肾癌、子宫内膜癌、膀胱癌、胃癌和食管癌)的风险7,10.一项包含1440万参与者和186932例自我报告体力活动的癌症患者的Meta分析揭示,休闲时间的高水平体育锻炼与罹患13种癌症的风险降低相关;另有研究表明,体力活动可以降低罹患消化系统癌症的总体风险,尤其是男性而无论男性或女性,体力活动都能以剂量-反应的方式降低约20%25%的结肠癌风险;此外,
5、2017年的一项病例对照研究显示,体力活动与结直肠癌、子宫内膜癌和绝经后乳腺癌的风险降低呈正相关12.观察性研究表明,在恶性肿瘤诊断早期(可能治愈),规律的和足够的体力活动与乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的恶性肿瘤特异性死亡率降低相关13.新的证据还表明,久坐行为和基于屏幕的活动是恶性肿瘤特异性死亡率的独立危险因素14.恶性肿瘤生存者从运动中获得各种生理和生活质量益处.对恶性肿瘤患者在治疗期间和治疗后进行的运动干预试验的荟萃分析和系统评价表明,恶性肿瘤治疗期间和治疗后的有氧运动可提高心肺耐力15,恶性肿瘤治疗期间和治疗后的抗阻运动可增加上下肢肌力,增加瘦体重16,数据显示有监督的运动比无监督的运动效
6、果更好17.此外,有限的证据表明,联合抗阻和更高的撞击性活动(如跳跃)可能对腰椎的骨密度产生细微的成骨作用18.运动可以影响肿瘤细胞代谢生长,使其重编程,导致宿主与肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)的相互作用发生变化,进而改变肿瘤细胞的代谢与生长19.通过对代谢相关通路的调控(糖代谢、胰岛素代谢及自噬等)、免疫系统的影响、炎症因子的调节和肿瘤血管生成的抑制等,调节肿瘤细胞中的一些代谢途径,改善或恢复细胞微环境的稳态19.运动不但能够影响和改变肿瘤微环境,抑制或逆转肿瘤中的一些代谢途径,还能够通过减少和改善肿瘤发生的危险因素来预防其发生.肥胖是肿瘤发生和死亡的重要危
7、险因素之一,代谢失调和紊乱引起的肥胖与多达十余种癌症的发生风险增加相关.科学地运动可以通过改善肥胖引起的炎症代谢紊乱,降低由肥胖引起的癌症发生风险20,21.研究表明,运动也可以通过调控肿瘤细胞的内在因素,如生长速度、转移、代谢和免疫原性延缓肿瘤的发展进程6,22.1.1 运动可以通过多种机制对肿瘤的发生、发展或转移产生影响运动可能通过降低几种介质的循环水平来帮助预防癌症,如胰岛素生长因子-1(insuIin-1ikegrowthfactors-1,IGF-1),这是一种触发细胞增殖的有丝分裂原.运动还可以降低化学诱导的大鼠乳腺癌模型中视网膜母细胞瘤蛋白(retinobIastomaprote
8、in,Rb)的高磷酸化水平,增加结肠息肉中的B-Catenin磷酸化水平,并降低micro-RNA21的水平9.运动也通过使肿瘤环境正常化,提高肿瘤的固有和适应性免疫,影响肿瘤发展.运动提高了自然杀伤(naturaIki1.1.er,NK)细胞和巨噬细胞抗肿瘤的反应;促进巨噬细胞极化,提高了肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage,TAM)的抗肿瘤能力;抗肿瘤/M1巨噬细胞分泌促炎细胞因子(如interferon-Y和inter1.eukin12),支持NK细胞激活和辅助性T细胞(type1TheIper,Th1.)免疫23.运动过程中发生的系统性变化可以通过调节
9、Hippo信号通路降低乳腺癌细胞的生存能力,并减少肿瘤的发生.这种运动依赖性的乳腺癌控制是由儿茶酚胺诱导的,即肾上腺素(epinephrine,EPI)和去甲肾上腺素(noradrenaIine,NE),它们直接调控Hippo信号通路,抑制乳腺癌细胞活力,减少体内肿瘤形成24.EPI可以通过动员和激活NK细胞来模拟运动介导的对黑色素瘤生长的控制,从而导致肿瘤内免疫细胞浸润的增加25.运动诱导的NK细胞对肿瘤的浸润似乎是由肌肉释放白细胞介素6进入血液所介导的.运动训练可以刺激细胞凋亡,如肺腺癌、前列腺癌异种移植模型以及小鼠皮肤肿瘤形成和乳腺癌模型.运动对培养的前列腺癌细胞、雌激素受体阳性的乳腺癌
10、细胞和前列腺癌细胞的淋巴结转移也有促凋亡作用.运动还可以降低抗凋亡蛋白BC1.-2的水平,并刺激促凋亡蛋白BaX和Bak以及AMP依赖的蛋白激酉每(adenosine5-monopho-SPhate(AMP)-activatedproteinkinase,AMPK)26.1.2 运动影响肿瘤微环境运动能激活转录因子、激酶和共调节蛋白组成的多样化网络,最终导致基因表达变化,增加线粒体生物发生,并刺激骨骼肌的代谢重编程.研究发现,肿瘤组织出现NK细胞的频率增高,而通过B肾上腺素和白细胞介素-6信号通路动员NK细胞,并使其在体内重新分布,可能是运动发挥抗肿瘤作用的机制之一9.越来越多的研究观察到,体
11、力活动或能通过改变免疫系统、表观遗传、蛋白质翻译和肿瘤细胞微环境等作用延缓肿瘤的发生和发展.例如,一项针对年轻人的横断面研究显示,在经常锻炼的人群中,免疫反应显著增强;另有研究发现,体力活动可通过影响细胞周期调控和DNA修复途径延缓前列腺肿瘤的发生27.1.3 运动可提高抗氧化酶活性,有效清除自由基运动促进新陈代谢,增强机体应对氧化应激的反应.人体在新陈代谢中会产生大量自由基,强度大和/或时间长的运动可以使得自由基明显增多,过多的自由基在体内囤积会损伤细胞膜、蛋白质、核酸而诱发两百多种疾病,还会引起细胞中的基因突变而促进癌症的发展.不过,人体本身也存在一套清除这些自由基的系统“抗氧化”.例如,
12、人体内的超氧化歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶等都是能有效清除自由基的抗氧化酶.适量运动结合饮食补充可以提高机体适应性和抗氧化酶的活性,增强清除自由基的能力.1.4 运动增加获氧量,抑制癌细胞细胞缺氧导致正常细胞代谢障碍,复制出不成熟的幼稚细胞,成为癌症发生和不可控制的首要因素.大量科学实验表明,氧气在防癌抗癌中起着十分重要的作用.人体在安静状态下,肺活量远远小于运动状态下,相应地安静状态下的氧气获取量大大小于运动状态下的氧气获取量.有氧运动促进大量获取氧气,能充分燃烧(即氧化)体内的糖分,消耗体内脂肪,增强和改善心肺功能,尤其针对癌细胞具有直接的抑制功能,在防癌抗癌方面可发挥重要功能.1.5 运动调
13、控肿瘤抑制因子运动可以上调肿瘤抑制因子的水平,例如在雌激素受体阳性乳腺癌小鼠模型中发现,运动能上调肿瘤抑制因子程序性细胞死亡蛋白4.此外,运动产生的儿茶酚胺可能通过激活Hippo肿瘤抑制通路减轻乳腺癌的发展;在皮肤癌和肺癌的小鼠模型中,运动引起的p53抑癌基因活化的增加,从而起到预防肿瘤的作用9.1.6 运动增强免疫功能癌细胞必须逃避宿主的免疫监视才能生存和扩散.一次性运动和经常运动都可以改变循环系统和某些组织(如脂肪组织、骨髓和肺),构成固有免疫和适应性免疫系统的细胞数量和功能19.骨骼肌在收缩期间将统称为“肌动蛋白”的分子释放入血液系统,这些分子可以通过多种方式对全身作用,促进健康,例如减
14、少炎症和降低胰岛素抵抗.一些“肌动蛋白”通过诱导肿瘤细胞凋亡直接发挥抗癌作用,例如激素敏感性乳腺癌中的肿瘤抑制素M或结肠癌中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SeCretedproteinacidicandrichincysteine,SPARC,也称为骨连接素).运动可以通过上调固有免疫系统NK细胞,增强巨噬细胞抗肿瘤细胞毒,减少免疫抑制细胞调节T淋巴细胞,从而增强免疫系统功能.此外,定期运动还可以通过增加肺泡巨噬细胞抗肿瘤活性起到降低肿瘤转移的作用9.1.7 运动可以通过预防肥胖降低癌症风险随着全世界肥胖患病率的急剧上升,肥胖逐渐成为增加癌症风险和死亡率的重要因素28,29.国际癌症研究机构(I
15、nternationa1.AgencyforResearchonCancer,IARC)的工作组在2016年数据调查中发现,超重或肥胖会增加至少13种癌症的发病风险,包含食管腺癌、结直肠癌、绝经后妇女乳腺癌、子宫癌、肾细胞癌、肝癌、贲门癌、胆囊癌、胰腺癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑膜瘤和多发性骨髓瘤.这13种癌症年发病率占全世界新诊断病例的42%.同时,越来越多的研究显示,增加体力活动可以通过预防和治疗肥胖以降低患癌症的风险28.2运动在肿瘤治疗中的作用及生物学机制运动抗癌的作用体现在多个层面.基础研究表明,运动可降低肿瘤的生长速度和转移风险,流行病学的研究则发现运动可降低肿瘤的复发风险以及改善肿瘤
16、患者的预后5,6.除了对肿瘤本身的抵抗作用,运动还可提高抗肿瘤治疗的疗效68.另有大量的临床研究发现,运动可改善肿瘤相关症状和抗肿瘤治疗相关副反应,如癌因性疲乏7,30,31、抑郁与焦虑6,7、淋巴水肿等,并可以提高患者的生活质量32,33.2.1 运动延缓肿瘤进展许多基础研究表明,运动可降低31%67%的肿瘤生长速度,并可降低肿瘤转移风险,其相关生物学机制主要体现在以下3个方面:代谢改变,肿瘤血管生成以及机体免疫调节5,6,19,34,35.(1)代谢改变.长期运动可减少机体环境,甚至TME中的多余营养物质(如葡萄糖),并降低生长因子浓度(如胰岛素和胰岛素样生长因子)19.通过改善整个机体代
17、谢的稳态从而抑制主要信号转导通路(如PI3K-AKT,MAPK和MYC通路),避免营养物质的吸收以支持肿瘤细胞的增殖19.另外,TME中可能由于糖酵解导致的乳酸堆积,进一步引发一系列的促瘤改变,包括促进肿瘤细胞侵袭以及血管生成.而一项在乳腺癌小鼠模型中的实验发现,7周的跑步训练可以降低TME中的乳酸浓度和单较酸转运蛋白1亚型,并有效地阻止肿瘤生长35.(2)肿瘤血管生成.实体肿瘤中的血管通常结构异常,这限制了组织灌注,导致低氧环境,可能使肿瘤更具侵袭性5.多项动物试验发现,运动可以增加肿瘤血管成熟度和血管壁剪切应力,促使肿瘤血管正常化19.有研究假设正常化的肿瘤血管可以增强细胞毒性免疫细胞向肿
18、瘤细胞的浸润19,但目前还未有充足的证据证实此假设.此外,良好的脉管系统可潜在地阻止肿瘤细胞从原发肿瘤中逃逸,从而减少远处转移灶的形成5.(3)机体免疫调节.长期的运动训练还可以改善免疫功能,减轻全身炎症,并导致一系列的变化,包括增强血液灌注、免疫原性和免疫细胞浸润6.除了血管正常化可潜在地增强免疫细胞浸润外,另有研究发现,运动诱导的肌细胞因子可能通过释放免疫调节细胞因子(包括I1.-6,I1.-7和I1.75),促进NK细胞和T细胞的增殖、分化和成熟,以及随后的免疫细胞浸润5,6.2.2 运动提高抗肿瘤治疗的耐受性和疗效越来越多的研究表明,运动不仅可以降低抗肿瘤治疗毒性,提高患者的耐受性,还
19、可能增强传统抗肿瘤治疗的疗效6.如上文所提到的,运动可以促进肿瘤血管正常化,增加氧气运输,这可以促进活性氧的产生,从而加强放疗的治疗效果.同样的,化疗和免疫治疗的疗效也依赖于充足的细胞内血液灌注,以便细胞毒性药物和免疫细胞进入到细胞内部.而运动通过增强血液流动,提高血管床的剪切应力,升高温度,激活交感神经,并通过调节内分泌系统(如释放儿茶酚胺,分泌肌细胞因子)来增加血液灌注,促进药物和免疫细胞的运输,从而提高治疗效果6.另有研究发现,术前的运动干预可潜在降低术后并发症的发生率,减少住院时间,但其中的机制尚未明确,仍需进一步研究6.2.3 运动降低肿瘤的复发风险并改善肿瘤患者的预后体力活动被认为
20、可以影响癌症发病的某些机制,以降低癌症复发风险和提高生存率5.与癌症预后相关的研究最多的机制包括肥胖的变化,代谢失调,增加脂肪因子和性激素的循环浓度,慢性低度炎症,氧化应激导致DNA损伤并引发基因突变,免疫监视和功能受损5,9.目前,运动与肿瘤患者预后的研究主要集中在乳腺癌、结直肠癌和前列腺癌中.大量证据表明,无论是诊断前还是诊断后的体力活动,均可改善肿瘤患者的生存,但总体来说,与诊断前的体力活动相比,在这3类肿瘤人群中,诊断后的体力活动更能有效地改善患者的预后5.目前需要更多其他癌种的研究,以及干预性研究来证实运动对肿瘤患者生存的实际影响5,9.2.4 运动改善肿瘤相关症状和抗肿瘤治疗相关副
21、反应(1)癌因性疲乏.癌因性疲乏在肿瘤患者中非常普遍,大约70%99%的患者会出现不同程度的癌因性疲乏.充足的证据表明,中等强度的有氧运动结合抗阻运动可有效改善癌因性疲乏30.另有研究发现,抗肿瘤治疗期间,放松训练(如拉伸,冥想)、按摩、认知行为疗法,结合有氧/抗阻、瑜伽训练,可有效缓解癌因性疲乏7.抗肿瘤治疗结束后,与其他运动训练相比,瑜伽缓解癌因性疲乏的作用更为显著31.(2)抑郁、焦虑.抑郁和焦虑在肿瘤患者中非常普遍.大量研究发现,运动干预,尤其是有氧运动可以改善肿瘤患者的抑郁症状6,其机制可能与骨骼肌增加犬尿氮酸的分解代谢有关.犬尿氨酸是色氨酸的代谢产物,可穿过血脑屏障,诱发抑郁6.动
22、物试验中发现,有氧运动可以上调PGCT转录因子,以及肌肉中的犬尿氨酸转氨酶分解代谢酶,促进犬尿氨酸代谢成无法通过血脑屏障的犬尿酸,进而预防抑郁的发生6.另外,临床研究发现,持续12周,每周3次的中等强度有氧运动,或持续612周,每周2次的有氧加抗阻训练,可以显著缓解治疗期和康复期肿瘤患者的焦虑症状7.(3)淋巴水肿.大约14%4O%的乳腺癌患者在治疗过程中会出现淋巴水肿的情况32.大量研究发现,在康复人员的监督下,循序渐进的抗阻训练在该人群中被证实是安全的,且不会加重乳腺癌相关淋巴水肿7,33.但是脱离专业人员的指导,抗阻训练是否仍然安全有效,还需要进一步研究7.另外,其他癌种相关的淋巴水肿,
23、如黑色素瘤、头颈部、膀胱、妇科肿瘤,是否能通过抗阻训练缓解尚未被证实7.目前,也有少量研究发现,运动干预可以改善化疗相关周围神经病、心脏毒性、疼痛、癌症相关性认知功能损伤以及恶液质等,但是仍需要进一步研究证实其有效性7,3640.(4)健康相关生活质量.大量研究表明,运动可以改善肿瘤患者的生活质量.在生活质量评估的领域中,运动对睡眠、抑郁、疲劳、身体功能以及角色功能的改善最为显著.另外,中等强度或较大强度的运动效果要优于低强度运动,有氧运动结合抗阻运动优于单独有氧或单独抗阻运动7,41.3肿瘤患者的运动治疗在癌症治疗期间和治疗后,体育锻炼通常是安全且耐受良好的,每位患者都应该“避免不活动”42
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