伴有暴力行为的精神分裂症患者皮质厚度和分形维数的分析.docx

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1、目的应用结构磁共振成像技术、基于表面的形态学分析方法，观察伴有暴力行为的精神分裂症患者皮质的结构改变，探讨其神经病理生理机制。方法纳入符合ICD-IO诊断标准的精神分裂症患者38例。利用修订版外显攻击行为量表(MOdifiedOvertAggressionScale,MOAS)评分将患者分为暴力组和无暴力组。使用CATI2软件计算2组皮质厚度与分形维数，组间比较采用双样本t检验；全脑的皮质厚度、分形维数分别与PANSS评分进行相关分析。结果暴力组(n=20)较无暴力组(n=18)左侧舌回(t=4.11,P=O.00011)、岛回(t=3.48,P=O.00066)、中央前回(t=3.52,P=

2、0.00060),右侧的中央前回(t=3.94,P=0.00018)缘上回(t=3.72,P=0.00034)中央后回(t=3.72,P=0.00034)及顶叶下回(t=3.64,P=0.00043)的皮质厚度减低(顶点水平P0.001,未校正)；暴力组皮质分形维数在左侧中央后回(t=3.86,P=0.00023)增加,右侧楔前叶(t=3.62,P=0.00044)减低(顶点水平P0.001,未校正)。相关分析显示，精神分裂症患者左侧中央后回皮质分形维数与PANSS一般病理评分(r=0.56,P=O.00017)、总评分(r=0.53,P=0.00040)均呈正相关；左侧梭状回皮质分形维数与P

3、ANSS总评分呈正相关(r=0.50,P=OOOO47)；右侧顶叶上回(r=0.62,P=0.00003)顶叶下回(r=0.62,P=0.00003)、中央后回(r=0.57,P=0.00012),撅下回(r=0.56,P=0.00017)皮质分形维数与PANSS阴性评分均呈正相关。结论伴有暴力行为与无暴力行为的精神分裂症患者多个脑区的皮质厚度与分形维数存在差异，提示伴有暴力行为的患者存在神经元密度与分布的异常，这有助于观察精神分裂症患者疾病的进展过程。精神分裂症是一种严重复杂的、主要源于神经发育紊乱的精神疾病1,2,发病率约占世界人口的1%3。在首次发病未治疗的精神分裂症患者中，具有暴力行为

4、的约占34.5%,且具有严重暴力行为的占16.6%41具有暴力行为的精神疾病患者表现出严重的临床症状，给患者及其家人的正常生活和工作带来了极大的挑战50近年来，大量影像学研究，尤其是脑结构影像的研究证实精神分裂症患者的大脑结构出现改变，而出现改变的解剖脑区主要包括前额叶、岛叶和颍叶皮质等6,7。结构磁共振成像(SlrUCtUralmagneticresonanceimaging,SMRl)主要是利用Tl加权成像序列采集，一般采用3D成像方式，具有分辨率高、非侵入性检查等特点，可定量测量精确定位脑区8。SMRl图像的处理一般可以分为3种方式：基于体素的形态学测量(voxel-basedmorph

5、ometry,VBM)、基于表面的形态学分析(surface-basedmorphometry,SBM)和基于感兴趣区域分析(regionofinterest,ROI)SBM主要针对大脑的皮质表面积、厚度、体积及皮质曲率等特征进行精细处理，它是近几年来发展起来的一种基于磁共振脑结构成像的处理方法。目前SBM方法使用较多的是基于灰质-白质交界面和皮质-脑脊液交界面的重建及通过表面变形算法(SUrfaCedeformablealgorithm,SDA)将大脑高度折叠的皮质表面展平，排除了沟回曲率对测量的影响9,10,11,展开计算每个体素的形态学指标,进而根据分区模板或者手动划定区域来计算局部区域

6、性的相应指标。SBM也常应用于检测皮质厚度与认知特征的相关性12,13。我们利用三维高分辨率SMRl结合SBM分析方法，检测伴有暴力行为和无暴力行为的精神分裂症患者的全脑皮质厚度及分形维数,探索伴有暴力行为的精神分裂症患者皮质厚度及分形维数的变化特征，并探寻精神分裂症患者皮质厚度、分形维数的变化与临床指标的相关性。资料和方法一、对象选择2013年7月至2015年12月就诊于我院门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准：(1)由2名主治及以上职称医师根据ICD-10的标准同时诊断为精神分裂症的患者；(2)年龄1860岁；(3)右利手。排除标准:(1)伴有严重躯体疾病及脑器质性疾病；(2)有酒精或药物

7、滥用或依赖史；(3)其他神经或精神障碍；(4)怀孕或哺乳期女性患者；(5)有MRl检查禁忌证者本研究经医院伦理委员会审查批准(批号：)。所有受试者及其监护人均签署知情同意书。二、方法1 .一般临床资料收集及量表评估：收集所有受试者年龄、性别、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数、受教育水平、精神分裂症分型构成等一般临床资料。由2名高年资精神科医师通过修订版外显攻击行为量表(ModifiedOvertAggressionScale,MOAS)PANSS评分对所有患者精神症状严重程度进行评价。MoAS14共包含4类分量表：语言威胁、对财务的攻击、自身攻击和对他人的攻击。每个分量表均为5级水平：0

8、4分。然后再对分量表分进行加权，语言威胁Xl,对财务的攻击x2,自身的攻击x3,对他人的攻击x4,MOAS总分为各分量表加权之和。总分越高表明攻击性越强。无攻击：是指在4个分量表上得分全部为0。攻击组：仅在言语威胁分量表上得分超过1分，而其他3个分量表得分为0,即仅存在言语威胁。暴力组：指在其他3个分量表(对财物的攻击、对自身的攻击、对他人的攻击)上得分超过1分者，暴力组患者至少有1次暴力行为，如扔东西、伤害自己或者攻击他人。无暴力组：指在4个分量表上得分全部为0或者仅在言语威胁分量表上得分超过1分者，即无攻击组和攻击组合称无暴力组。MOAS中文版具有较高的信度、效度15,量表的CrOnbae

9、ha系数为0.840.8916。2 .影像数据采集：采用GE750DiscoveryMRI3.0T扫描仪(美国通用公司)和八通道头颅磁共振线圈行SMRl扫描。采用高分辨率三维Tl加权序列(TlWeightimage3DMagnetizationFastSpoiledGradientRecalledEchosequence,TlWI3D-FSPGR)采集矢状位TlWl,重复时间二6896ms,回波时间=2.992ms,翻转角=8。，矩阵=256x256,视野二244mmx244mm,层厚=Imm,层间距=Imm,层数=176层，扫描要求覆盖全脑范围，下缘起自枕骨大孔，上缘至颅顶头皮。3.sMR【

10、数据处理：(1)数据预处理：应用基于MAT1.AB2017b平台的SPMl2软件包()17和CAT12()软件包处理3DTlWl数据，获得皮质厚度与皮质分形维数的结果。预处理采用CATl2中“分割数据”模块的默认模式：将所有3DTlWI图像转换成“co”开头的NIFlT格式图像，使图像的前联合与3DMNI空间的原始点相匹配；所有图像被分割成灰质、白质和脑脊液；所有图像标准化到Dartel模板的MNl152标准空间；最终标准化后的图像体素大小为1.5mm1.5mm1.5mm。(2)皮质厚度和分形维数分析：采用CAT12工具包可以全自动将测量双侧半球皮质厚度及中央表面的重建合并成一步完成18。然后

11、进行拓扑结构校正口9、球体映射和球体配准20。在进行统计分析之前重采样，平滑皮质厚度、分形维数的图像分别采用15mm、20mm的半高全宽的高斯核。采用2种方法进行数据质量控制：(1)数据处理之前对所有DlCoM格式的图像进行筛查，筛除有伪影或有器质性病变的图像；(2)确保所有数据的平均加权图像和预处理质量(Weightedaverageimageandpreprocessingquality)为B或以上。4 .统计学处理：采用SPSS20.0软件对一般临床资料进行统计学分析。2组年龄、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数、PANSS评分及MoAS评分，符合正态分布的以,一表示，不符合正态分布

12、的以中位数(四分位数)表示，进行双样本t检验或秩和检验；性别、受教育水平及精神分裂症分型的构成比采用2检验；P0.05为差异有统计学意义。SPM12的二阶分析采用双样本t检验对2组的皮质厚度及分度维数进行分析，多重比较采用顶点水平PvOOOl（未校正），且仅报道顶点数大于30的脑区。采用多元回归分析分别将全脑皮质厚度与分形维数与PANSS评分进行相关性分析，年龄、性别作为协变量，多重比较采用顶点水平P0.001（未校正），且仅报道顶点数大于30的脑区。有统计学意义的团块的解剖部位采用DeSikan-KiIHanyaHaS图谱21呈现。结果一、一般临床资料比较暴力组和无暴力组精神分裂症患者在年龄

13、、用药量、首次发病年龄、总病程、复发次数、PANSS评分以及性别、婚姻状况、受教育水平、精神分裂症分型差异均无统计学意义，而MOAS评分差异具有统计学意义；见表1。*1力胆和无力电一BMS3费料比较原目(e18)oneSxnHx1/维雨利M）3S41133B36304140.423性则（J5/女,男）1V7现1643OJOO舌吻打（Rf.）546*180456*1721.5650.122次:22地622SOaOK0.WW(.,.)122915.06.9-1.06102S7Uat次B（次户3(1.5)3(2.4)-0.4290.668PAVSSCtfiJtt()19.9e.l1S.75.9”17

14、0X08PA!*SSS1Ett()17.618321.78-1.4530455pAsr械30103911.O0.18003S8PAJWS分7182O6773*21.9AS302SMoASST分（分）aIM(0.2JOo)19.50(175.2SXX)-529730的珞运：a。力Ia分形皿*忙的区.力姐”形BHW任第18区图1磁共振成像示暴力组(n=20)较无暴力组(n=18)皮质厚度减低（八）、皮质分形维数增加(B)和减低(C)的脑区与无暴力组相比，暴力组左侧中央后回皮质分形维数增加；暴力组右侧楔前叶皮质分形维数减低；见表2和图1。三、精神分裂症患者皮质厚度、分形维数与PANSS评分的相关分析

15、相关分析显示，精神分裂症患者皮质厚度与PANSS阴性症状评分、阳性症状评分、一般病理评分、总分均无相关性。左侧中央后回皮质分形维数与PANSS一般病理评分、总评分均呈正相关；左侧梭状回皮质分形维数与PANSS总评分呈正相关；右侧顶叶上回、顶叶下回、中央后回、撅下回皮质分形维数与PANSS阴性症状评分呈正相关，见表3和图2。表3礴裨分裂症感Sf(/J=38)皮质分形维敷与PANSS评分呈正相关脑区CATI20政值区及所占订分比三v?分左刮中先后回(91%)2230360.00017左负中央后回(100)1350330.00045，印分三5eS(77)Ill0.530.00040SflhtMa(1

16、00%)680J00.00047三W三(6S*)Kw预计下回(35%)8600.620.(X3003三三5lSS(W6)阳0470.00012Sft6三(10O)1：M0540.000JSawr11三(100%)1170.560.00017注：仅报嬖BJS处所5百分比30的修区:PANSSTJ归性御住症状1.为左侧，R为右侧；PANSS为阳性和阴性症状量表；不同色块为相关分析有统计学意义的脑区图2磁共振成像示精神分裂症患者（n=38）皮质分形维数与PANSS一般病理评分（八）、总评分（B）、阴性症状评分（C）呈正相关的脑区讨论皮质厚度指大脑皮质（灰质）的厚度，在数学上即为皮质的内外表面间的距离

17、7o大脑皮质厚度随脑区的不同而有所差异，范围为l04.5mm,平均2.5mm22。神经元的大小、密度和排列都能够影响皮质厚度，皮质厚度也因特定脑区的神经元树突、树突棘以及髓鞘的变化而改变，因此，皮质厚度的改变能够成为神经元细胞结构异常和脑发育异常的定量指标8。近年研究显示，皮质厚度的改变在精神疾病研究中也有重要的意义。OrPh-PeterSen等23研究证实精神分裂症患者存在枕叶视觉皮质信息处理缺陷，这种缺陷可严重影响认知功能。1.iU等24通过对慢性精神分裂症患者的研究发现左侧枕叶的舌回皮质厚度较健康对照者减少。本文研究显示具有暴力行为的精神分裂症患者的左侧舌回皮质厚度更低，提示暴力行为的发

18、生可能与枕叶初级视觉皮质信息处理缺陷加重相关。岛叶是负责情感和认知功能的边缘系统脑区，主要参与情感和感官刺激的处理过程，在内感受和自我状态的认知中发挥重要作用，其结构或功能改变可引起情感和认知的异常25。神经影像学研究显示额叶与内侧颤区脑结构功能异常与暴力性行为相关26,精神分裂症神经发育假说中认为这种神经发育异常可能是前额叶-颗叶-边缘系统回路连接异常27,28,29。本研究中暴力性精神分裂症患者岛叶的皮质厚度减低，可能与其神经元活动异常导致功能连接改变有关。中央前回属于初级运动皮质，由其直接发放运动命令并通过锥体束向外传导。Horn等30通过对20例思维障碍的精神分裂症患者的研究发现其左侧

19、中央前回灰质体积减少，通过SBM分析31证明运动皮质厚度变薄可能反映上运动神经元的损伤，而运动功能损伤与生活能力降低、冲动行为的发生相关。本研窕显示暴力组精神分裂症患者的双侧中央前回皮质厚度减低，这与其结果类似。顶下小叶包括缘上回和角回，其与注意分散有关32,是默认网络的连接节点之一33。默认网络在自我指涉和反射活动及对内外部刺激关注方面起着重要的作用34,我们的研究发现暴力组精神分裂症患者右侧顶叶下回、缘上回的皮质厚度减低，这些提示默认网络在精神分裂症患者暴力性行为的神经病理改变。分形维数是用于评价一个物体的拓扑结构的复杂度的指标之一35。人类大脑是一个自然物体，具有数学分形维数的特征36。

20、分形维数可作为间接测量不规则大脑表面结构的参数，分析显示大脑皮质灰质复杂度可用于揭示精神分裂症的发病机制37,38,39。既往文献报道，精神分裂症患者皮质下灰质复杂度减低40。通过对精神分裂症患者的尸检发现，皮质下灰质复杂度减低与其大脑间质性白质神经元的密度改变4门和分布改变42有关。Zhao等43发现与健康对照者相比，慢性精神分裂症患者双侧海马及左侧丘脑分形维数明显减低.大脑活动的复杂度的减低意味着大脑神经系统的整合功能的灵活性和有效性减低44,45。有研究显示，阿尔茨海默病患者整个大脑神经活动的更杂度减低,复杂度进一步减低与认知损伤相关46,47oBullmore等40通过对精神分裂症患者

21、和躁狂抑郁症患者与健康对照者的灰白质界限的复杂度比较发现,躁狂抑郁症患者的脑分形维数值增高，而精神分裂症患者的分形维数值减低。分形维数可作为一种量化中枢神经系统疾病发生、发展、恶化过程中脑的结构和功能复杂度的指标，因为在这些过程中分形维数可以发生动态改变48,49,50。本研究显示，与无暴力组相比，暴力组的右侧楔前叶皮质分形维数减低，这可能表明具有暴力行为的精神分裂症患者大脑神经系统的整合功能的灵活性和有效性减低的更严重；同时左侧中央后回的皮质分形维数增加，这与MarinO等51认为皮质厚度越薄则皮质折叠复杂度越高相一致。同时本研究显示精神分裂症患者的左侧中央后回的皮质分形维数分别与PANSS

22、评分的一般病理评分、总评分呈正相关；右侧中央后回皮质分形维数与总评分呈正相关；右侧顶叶、中央后回、撅下回的皮质分形维数与阴性症状评分呈正相关。本研究中相关分析进一步证实精神分裂症患者的皮质分形维数的改变与认知损伤相关。魏巍等52通过对未治疗精神分裂症患者分析也发现，女性患者左侧上额叶皮质分形维数与PANSS评分有一定相关性，提示精神分裂症患者存在早期神经发育异常。本文还有一些不足之处：（1）研究样本量少，且所有的研究对象均为慢性精神分裂症患者，代表性有限，下一步应扩大样本量，更进一步探究。（2）采集的研究对象均已进行过不同程度的药物治疗，研究对象内部一致性稍差，可能会导致研究结果出现一定偏倚。

23、（3）研究对象均为精神分裂症患者,在今后的研究中可纳入健康人群以探讨在一般人群中暴力行为的脑结构改变，寻找暴力行为预测及干预的客观指标。本研究目的在于利用SBM分析方法，从全脑结构层面，探讨伴有暴力行为的精神分裂症患者皮质厚度及皮质复杂度（皮质分形维数）的改变。随着精神分裂症的发生、发展、恶化的过程，皮质厚度、分形维数的动态变化可以作为一种量化脑结构和皮质复杂度的宏观指标,这有助于微观理解精神分裂症的病理生理机制。附参考资料：首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度改变目的探讨首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度的异常特征及其与临床症状的相关性。方法使用Philip3.0T磁共振成像系

24、统采集77例首次发病未治疗精神分裂症患者（患者组）及84名健康对照者（对照组）的高分辨率3D脑结构图像，采用基于SPMI2的计算解剖学工具包计算分形维度（fractaldimension,FD）值表征皮质形态复杂度，2组间FD值比较采用t检验；采用偏相关分析对患者组FD值与临床症状严重程度进行相关分析。结果与对照组相比，患者组左侧上额叶皮质复杂度下降（MNI：x=-5,y=22,z=58,体素水平P0.001,簇水平经family-wiseerror校正后P0.05）.女性患者左侧上额叶皮质兔杂度与PANSS总分（r=-0.357,P=0.028）、阴性症状分（r=-0.373,P=0.021

25、）呈负相关，男性患者皮质复杂度与临床特征均无相关性。结论首次发病未治疗精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度下降，女性患者阴性症状与皮质复杂度下降相关，提示精神分裂症存在早期神经发育异常，进一步支持精神分裂症的神经发育假说。精神分裂症的神经发育假说中认为精神分裂症患者的大脑结构与功能异常可追溯至早期的异常神经系统发育过程1,2,具体表现为发病前即存在脑结构或功能异常及认知发育迟滞3,4。既往的MRI研究中多通过灰质体积、皮质厚度等指标分析精神分裂症患者的大脑结构异常5,这些指标易受疾病状态、神经炎症及抗精神病药使用的影响，难以反映早期的神经发育异常情况6。有研究显示，皮质形态学指标如沟回指数在童年

26、早期即发育稳定7,8,在童年早期发育结束后，该类指标可用于评估童年早期神经发育的结果，多个研究借助沟回指数的这一特性对精神分裂症的神经发育假说进行了探讨9,10,并为神经发育假说提供了证据。最近1项新的研究中，通过分形维度（fractaldimension,FD）对大脑表面折叠形态复:杂程度进行分析得出大脑皮质复杂度可以较好地反映早期大脑神经发育的结果，研究显示大脑左半球皮质复杂度上升在青春期结束时即停止，随后保持相对稳定11。因技术手段所限，既往研究中多只对固定半球或感兴趣区的总FD值进行计算，难以在全脑水平进行分析。Yotter等12提出使用球面谐波函数对FD值进行计算，可得出大脑皮质表面

27、每一个顶点的皮质复杂度，为全脑水平的皮质复杂度分析奠定了基础。但后续研究在全脑水平上未发现校正后仍有统计学意义的皮质复杂度异常脑区13,部分原因在于以上研究多采用已接受治疗的精神分裂症患者进行研究，难以避免慢性病程、长期药物治疗及改良电休克治疗等物理疗法对大脑结构的影响14,15。目前尚无针对首次发病未治疗精神分裂症患者皮质复杂度的研究，因此，我们拟采用FD值进行分析，探讨首次发病未治疗精神分裂症患者大脑皮质复杂度是否存在异常，为精神分裂症的神经发育假说提供证据。对象和方法一、对象患者组：为2014年3月至2018年4月于医院心理卫生中心就诊的首次发病未治疗精神分裂症患者。入组标准：（1）采用

28、DSM-Iv-TR结构式临床访谈（StructuredClinicalInterviewforDSM-ISCID）工具进行访谈，符合DSM-IV-TR中精神分裂症的诊断标准；部分患者入组时病程6个月则在入组6个月时进行随访，明确精神分裂症的诊断；（2）首次发作，未曾服用过任何抗精神病药或服药时间不超过3d且剂量低于常规治疗量，未行电休克治疗；（3）年龄1645岁；（4）患者本人及其生物学父母均为中国汉族；（5）右利手;（6）韦氏智力测试得分270。排除标准：（1）患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；（2）伴有其他DSM-IV轴I、11疾病者（如酒精/物质相关障碍、精神发

29、育迟滞等）；（3）色盲；（4）有MRl禁忌证；（5）1年内处于孕产期；（6）拒绝签署知情同意书。对照组：为2014年3月至2018年4月于市通过广告招募的志愿者。入组标准：（1）年龄16-45岁；（2）本人及其生物学父母均为中国汉族；（3）右利手；（4）韦氏智力测试得分270分；（5）小学毕业以上或受教育年龄6年；（6）社会功能完好（能正常上班、上学、非病退），具有完全行为能力及责任能力。排除标准：（1）患有脑器质性疾病、神经系统疾病及严重的内分泌或代谢性疾病者；患有DSM-IV轴I、11中任何疾病者；头颅外伤者；曾有意识丧失史；（2）两系三代精神病家族史阳性者；（3）曾服用过抗精神病药、抗抑

30、郁药；MRI检查前1个月使用过苯二氮类或其他影响中枢神经系统的药物；6个月接受连续药物治疗；（4）有MRl禁忌证；（5）色盲；（6）1年内处于孕产期；（7）拒绝签署知情同意书。本研究符合赫尔辛基宣言并由医院伦理委员会批准，批号：年审O号。所有研究对象均签署了知情同意书，未成年（年龄18岁）受试者的知情同意书同时由其法定监护人签署。二、方法1 .临床症状评估：受试者利手使用Annett利手量表进行评定16。采用大体功能评定量表（GlobaIASSeSSmentFUnCtion,GAF）评估患者一般功能，采用PANSS评估患者临床症状严重程度，并计算总分、阳性症状分、阴性症状分及一般精神病性症状分

31、。2 .影像数据采集：利用PhiliP3.0T磁共振成像系统（AChieVa）采集所有受试者的头颅结构高分辨Tl加权图像，使用八通道头部相控阵线圈以增加信噪比，扫描时受试者呈仰卧位、闭眼，使用耳塞和耳罩减少噪音，使用泡沫垫固定受试者头部以减少头部微小移动造成的影像质量损失。扫描采用扰相梯度回波序列（SPoiledgradientreCalIeChO,SPGR）,参数如下：重复时间8.1ms,回波时间3.7ms,翻转角7,层厚1mm,单次激发，视野25.6Cm25.6cm,矩阵256X256,体素大小ImmXlmmXlmm。全脑共采集188层轴位图像。扫描完成后立即进行影像数据质量控质。3 .影

32、像数据预处理及FD值计算：采用dicom2nii软件对图像进行格式转换后对齐图像前后联合,然后在MaUab（2015b）平台上使用基于SPMI2的计算解剖学工具包（ComPUtationalanatomytoolbox,CATI2)对影像数据进行处理，步骤如下：(1)非均匀强度标准化；(2)刚性配准；(3)皮质表面重建；(4)基于球面谐波函数计算皮质表面每个顶点的FD值；(5)配准至MNl空间；(6)以18mm全宽半高值进行空间平滑。4 .统计学处理：2组一般资料比较，分类变量比较采用卡方检验，连续变量以s表示，组间比较采用t检验。2组FD值比较在CATl2中进行，采用独立样本t检验，校正年龄

33、及性别影响因素，以体素水平P0.001,簇水平经family-wiseerror(FWE)校正后P0.05为差异有统计学意义。校正年龄及性别因素后,提取异常脑区FD值均值与GAF评分及PNASS评分进行偏相关分析；校正年龄因素后再分别在男性与女性患者中进行偏相关分析，P0.05)、年龄(t=0.38,P0.05)差异均无统计学意义，而受教育年限组间差异有统计学意义(t=35.45,P0.01)o1. FD值下降脑区：患者组较对照组左侧上额叶脑区FD值下降(顶点数130,t峰值4.17,体素水平P0.001,簇水平FWE校正后P=0.035,MNl坐标系:x=-5,y=22,z=58),未见FD

34、值升高脑区；见图1。图1磁共振成像示患者组(n=77)较对照组(n=84)皮质更杂度下降区域2. FD值异常脑区与临床症状的相关分析：偏相关分析显示，校正年龄因素后，左侧上额叶FD值仅在女性首次发病未治疗精神分裂症患者中与PANSS总分(r=-0.357,P=0.028)及阴性症状分(r=-0.373,P=0.02l)呈负相关，男性患者中异常脑区FD值与量表评分无相关性；见图2。40()亮项SSNVdr=-0.3735IIIIIII2.12.22.32.42.52.62.72.8FD值FD为分形维度，PANSS为阳性和阴性症状量表图2女性首次发病未治疗精神分裂症患者（n=33）左侧上额叶FD值

35、与临床症状的偏相关分析讨论本研究中使用基于球面谐波函数的FD值表征大脑皮质复杂度，发现首次发病未治疗精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度异常。额叶与工作记忆、执行功能等多种认知功能相关17,既往关于精神分裂症大脑形态学的研究显示患者上额叶体积下降、皮质厚度变薄18,19。Yotter等20通过感兴趣区的分析方法发现接受治疗的精神分裂症患者左侧上额叶皮质复杂度下降，这与本研究结果一致。Nenadic等21在后续研究中还发现精神分裂症不同亚型皮质复杂度异常模式存在差异,提示皮质复杂度可以反映基因来源的精神分裂症疾病内部异质性。但也有研究显示精神分裂症患者大脑存在皮质复杂度升高的现象，该研究中仅对全脑

36、平均复杂度进行了计算，且样本量较小，这可能导致了研究结果的不一致22。有研究显示皮质复杂度与灰质体积、皮质厚度等并无直接联系23,其主要反映了局部皮质表面形态的复杂程度，与皮质表面积有相关性24。Jha等25发现新生儿发育过程中，与皮质厚度相比，皮质表面积与基因关系更大，而I项关于双生子的研究显示老年人中皮质厚度与表面积遗传度相近26,提示基因对表面积而不是皮质厚度的影响与早期神经发育有关，从侧面反映了皮质复杂度一定程度上可以很好地反映由遗传影响的早期神经发育异常。既往研究显示皮质复杂度的变化主要来源于早期的神经发育，在其后的时间中保持相对稳定UlJo而灰质体积与皮质厚度往往易受疾病状态、神经

37、炎症等的影响。以上证据表明皮质更杂度可以更好地反映发病前即存在的、来源于早期神经发育异常的大脑结构变化。本研究中女性首次发病未治疗精神分裂症患者上额叶皮质复杂度与阴性症状呈负相关。Nenadic等21发现以阴性症状为主要特征的精神分裂症患者与其他亚型相比上额叶皮质复杂度下降显著。Vogel等27发现上额叶功能活性与工作记忆任务表现呈负相关，与阴性症状严重程度呈负相关，本研究与既往研究结果相符，提示精神分裂症患者阴性症状与上额叶结构及功能异常有关。与阳性症状相比，阴性症状与精神分裂症的易感基因存在更直接的联系，是内表型研究中的重要候选表型28。谭立文等29发现精神分裂症患者的一级亲属往往存在不同

38、程度的认知功能缺陷与阴性症状，且具有一定的遗传特质性，另有研究也证实了这一结论30。有研究显示精神分裂症患者父母脑双侧舌回低频振幅增强31。以上证据均提示精神分裂症患者皮质复杂度下降可能来源于易感基因相关的早期神经发育异常。男性患者中皮质复杂度下降脑区与临床症状不相关，既往研究显示精神分裂症患者大脑结构异常存在性别差异32,结合本研究的结果提示精神分裂症遗传特征在性别上存在差异。本研究也存在一些不足，首先受教育年限2组间不匹配，但考虑到其对童年早期神经发育影响较小，既往研究中也未发现受教育年限独立影响大脑结构，且在不同性别患者组及对照组中均未发现受教育年限与上额叶皮质复杂度的相关关系，因此本研

39、究中并未将受教育年限作为混杂因素进行控制。本研究显示皮质复杂度与精神分裂症症状及认知功能的关系存在性别差异，但事后分析显示性别与诊断的交互作用无统计学意义，且进行亚组分析样本量减少进而影响结果，所以并未将男性与女性分别进行组间比较分析，未来还需要更大样本量的研究对精神分裂症患者皮质亚杂度异常的性别差异进行探索。在女性精神分裂症患者左侧上额叶与临床评估的相关分析中，相关系数均小于0.4,呈弱相关，但该相关关系能与既往研究相互印证，具有一定的科学意义，但仍需要进一步的研究验证。综上，我们研究发现首次发病未治疗精神分裂症患者大脑上额叶皮质复杂度异常，为精神分裂症的神经发育假说提供了佐证，但还有待于进一步在大样本及独立样本中进行验证，并探索潜在的神经生物学机制。