2024程序性坏死与脑梗死相关的研究进展(全文).docx
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1、2024程序性坏死与脑梗死相关的研究进展(全文)摘要:脑梗死是一种严重危害人类健康的重大疾病,程序性坏死是细胞程序性死亡形式之一。近些年研究认为程序性坏死参与了脑梗死后神经元损伤,但其分子调控机制尚不清楚。作者就程序性坏死的概念及相关通路、程序性坏死与脑梗死神经元损伤的关系、程序性坏死标志物在脑梗死患者血浆中的水平、程序性坏死与脑梗死治疗等几个方面进行综述,归纳总结了二者的相关性,为制定新的脑梗死治疗策略提供理论依据。脑梗死是一种具有高致残率和高致死率的疾病,脑血管阻塞引起相应组织区域血流量的突然减少或中断,导致供血区脑组织严重缺血缺氧,形成相应的梗死灶,引起一系列病理生理过程,包括兴奋性氨基
2、酸毒性、能量代谢障碍、血-脑屏障破坏、氧化应激反应、钙超载、炎性反应和凋亡等,最终引起神经元死亡2。然而,脑梗死后神经元不同死亡形式的激活和调控机制尚不清楚。目前认为脑梗死后神经元死亡形式包括程序性细胞死亡35和非程序性细胞死亡程序性细胞死亡是细胞通过特定的信号途径有序死亡的过程,它是一种受控的生理现象,在维持组织正常结构和功能中起着重要作用,在这些过程中,细胞会通过一系列的信号转导途径启动细胞死亡程序,最终导致细胞核发生变化、细胞体体积减小、细胞膜变性等;非程序性细胞死亡通常被认为是一种不受调节的细胞死亡过程,其特征为细胞肿胀、生物膜完整性丧失、细胞内容物溢出和离子梯度的消散,从而引发炎性反
3、应等。非程序性细胞死亡主要是坏死9-10,而程序性细胞死亡包括细胞凋亡、程序性坏死、自噬、铁死亡和焦亡等11-13。目前认为多种细胞死亡通路参与脑梗死后神经元死亡,是否一条或多条死亡途径占主导位置以及多种途径之间的相互关联有待进一步研究14。作为程序性细胞死亡的形式之一,程序性坏死近年来在脑梗死中的作用被广泛关注,本文就程序性坏死与脑梗死的关系进行了归纳总结。1程序性坏死的概念及相关通路程序性坏死是近年来新发现的一种细胞程序性死亡方式,与细胞凋亡形态学特征不同其具有典型的坏死表现,如细胞肿胀、细胞膜破裂、细胞质内物质流出、炎性反应和周围组织损伤等。然而,与坏死被动的病理过程不同,其具有独特的信
4、号通路,由受体相互作用蛋白激酷1(receptor-interactingprotein1,RIP1)和受体相互作用蛋白激醯3(rec6ptor-interactingprotein3,RIP3)调控。RIPl和RIP3的磷酸化及坏死体的形成是程序性坏死的重要标志17。程序性细胞死亡不同死亡形式与坏死的触发途径和形态特征程序性坏死可由肿瘤坏死因子Q(TNF-CI)DNA损伤、辐射等激活,其中以TNF-诱导发生的程序性坏死最为经典20,其激活程序性坏死途径如下:首先,TNF-Q与细胞膜上的TNF受体1结合,募集TNF受体相关死亡结构域、RIPl等,形成复合物I,然后复合物I与肿瘤坏死因子受体1分
5、离,形成由RIP1.RIP3、凋亡相关因子相关死亡结构域蛋白、TNF受体相关死亡结构域和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8组成的复合物1121-22o当含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8失活时,RIPl和RIP3能够相互磷酸化,形成“坏死体”,进一步磷酸化混合谱系激醐结构域样蛋白(mixedlineagekinasedomain-likePrOteir,M1.K1.)以使其活跃。活化的M1.K1.低聚体与细胞内膜结合形成选择性离子通道,导致钙离子大量流入,改变细胞渗透压,最终导致细胞膜破裂和细胞死亡2326。RlP1、RlP3和M1.K1.通常用作程序性坏死的分子标志物。研究表明,在大鼠大脑中动脉
6、闭塞/再灌注(middlecerebralarteryocclusionandreperfusion,MCAO/R)模型中,这些标志物在大鼠大脑的同侧纹状体中增加2728。最近的一项研究进一步发现,RIPl和RIP3缺失可减少程序性坏死,减轻小鼠MCAO/R后的脑损伤2930。然而,一些研究质疑RIPl在程序性坏死信号传导中的功能,认为RIP3-M1.K1.轴起着重要作用26oRIP3不仅可以被RIPl激活31,而且在Ser229/Thr232位点自磷酸化后自动激活32。有研究表明,RIP3可以激活位于线粒体外膜上的磷酸甘油酸变位酶家族成员5,导致线粒体损伤并最终形成程序性坏死26,33-34
7、o此外,RIP3和高迁移率族蛋白1(highmobilitygroupbox1PrOtein,HMGBl)在大鼠MCAO模型中显著升高,应用RIP3抑制剂可以减少HMGBl的释放,提示RIP3可能在HMGBl介导的程序性坏死中发挥重要作用35。以上研究结果反映了RIP3在程序性坏死中的核心位置,但具体病理生理过程仍需进一步探索。2程序性坏死与脑梗死神经损伤的关系多项研究提示,程序性坏死参与了脑梗死的发展和转归12,36。程序性坏死的经典核心相关指标RIP1.RlP3、M1.K1.变化在诸多体内或体外脑缺血模型中被发现。Vieira等37运用小鼠CAl海马原代神经元构建了氧葡萄糖剥夺模型,发现该
8、模型细胞中RIPl和RIP3在信使RNA和蛋白水平上调,含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8mRNA水平降低,这与经典的程序性坏死的信号通路相吻合。在MCAO诱导大鼠脑缺血的体内模型中,同样检测到梗死区磷酸化RlP1、磷酸化M1.K1.含量的升高,而应用RIPl的特异性抑制剂Nec-I则有效减少了程序性坏死,并且减少了大鼠脑梗死模型的梗死体积27。脑梗死后如何诱发程序性坏死启动,最终导致细胞死亡的病理生理过程尚不清楚。有研究表明脑梗死后小胶质细胞的激活会释放细胞因子,如TNF-Q、TNF相关凋亡诱导配体和凋亡相关因子配体,这些死亡信号与其细胞表面膜受体的结合会触发RIPl和其他蛋白质的募集,形成复
9、合物I,进而激发一系列级联反应,最终导致程序性坏死38。另一项研究显示,脑梗死后细胞缺血缺氧,三磷酸腺甘(adenosinetriphosphate,ATP)合成不足,导致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶8醮活性下降,继而诱发程序性坏死启动9。另有研究表明,大鼠双侧椎动脉和颈总动脉阻断后,线粒体通透性转变孔道通透性增加,线粒体肿胀,功能紊乱,ATP耗竭,进而引起导致程序性坏死39。特异性线粒体通透性转变孔道抑制剂环抱菌素A可减少脑缺血动物模型中的神经元程序性坏死和脑梗死体积40-41。此外,脑缺氧后产生大量的活性氧,加速了细胞内p53的磷酸化,导致线粒体损伤,进而引起程序性坏死增多42。脑梗死后
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