2024肥胖影响慢性疼痛及分子机制研究进展（全文）.docx

《2024肥胖影响慢性疼痛及分子机制研究进展（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2024肥胖影响慢性疼痛及分子机制研究进展（全文）.docx（8页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、2024肥胖影响慢性疼痛及分子机制研究进展（全文）根据国际疼痛研究协会的定义，疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关或类似的不愉快的感觉和情绪体验，慢性疼痛是指持续或反复发作超过3个月的疼痛。已有研究报道，肥胖与类风湿性关节炎、腰痛、骨关节炎、纤维肌痛综合征、偏头痛、神经病理性疼痛等慢性疼痛密切相关，但确切的作用机制尚未完全阐明。鉴于肥胖与慢性疼痛的发病率在世界范围内逐年升高，是日益凸显的全民健康问题，本文对肥胖影响慢性疼痛的相关研究及作用机制研究结果进行综述。1肥胖与慢性疼痛流行病学肥胖被世界卫生组织定义为与不良健康后果相关的脂肪过度积累。根据世界卫生组织统计，到2025年,全球约有20%成年肥

2、胖患者。慢性疼痛是指持续或反复发作超过3个月的疼痛，据调查，全世界约20%的成年人患有慢性疼痛。肥胖与慢性疼痛的患病率相当，均已成为世界上重要的健康问题。2肥胖对慢性疼痛的影响2.1 临床研究进展临床研究表明，肥胖与慢性疼痛密切相关。CoaccioIi等研究表明，近40%的肥胖个体同时患有慢性疼痛，并且慢性疼痛患病率随着体重指数(bodymassindexzBMI)的增加成比例增加。一项超过100万人的队列研究显示，与正常体重人群相比，超重个体的慢性疼痛患病率增加约20%;BMI在3034kgm2时慢性疼痛患病率增加约68%;BMI在35-39kgm2时慢性疼痛患病率增加约136%;BMI超过

3、40kgm2时增加约254%0一项针对3000多例双胞胎的研究发现，在调整了年龄、性别、遗传、环境以及抑郁症等因素后，超重和肥胖的双胞胎比正常体重的双胞胎对照组更有可能出现慢性广泛疼痛、腰痛、紧张型头痛或偏头痛、腹痛和纤维肌痛等症状。在一项对6796例成年人进行的队列研究中，腰痛的患病率随着BMI的升高而增加，有7.7%的肥胖患者和11.6%的病态肥胖患者报告了腰痛，但在正常BMI人群中,出现腰痛的概率则不到3%一项荟萃分析显示,与非肥胖对照组相比,肥胖患者偏头痛发生率增加了21%。同样，肥胖也是腹痛、纤维肌痛、关节疼痛的危险因素。HoZllmi等研究发现肥胖受试者的神经动作电位受损，这表明肥

4、胖在临床中也是加重外周神经损伤和神经病理性疼痛的危险因素。2.2 基础研究进展动物实验表明，在炎性痛、术后疼痛以及神经病理性疼痛等多种疼痛模型中，肥胖会显著增加疼痛敏感性。在角叉菜胶诱导的炎性痛模型中，较对照组大鼠，高脂饲料诱导的肥胖大鼠出现更严重的外周炎症和痛觉过敏症状。肥胖组大鼠在足底内注射弗氏完全佐剂后足爪水肿程度增加，对机械痛及热痛也更加敏感。在后爪切开模型中，高脂饮食诱导的肥胖小鼠术后疼痛的持续时间显著增加。在背根神经节慢性压迫模型中，肥胖组大鼠的机械疼痛阈值降低，表明肥胖加重了大鼠的神经病理性疼痛症状。以上临床研究证据表明，肥胖与慢性疼痛密切相关，基础研究结果证明肥胖不仅能够延长疼

5、痛的持续时间，并且能够增加痛觉敏感性。3肥胖影响慢性疼痛可能的分子机制疼痛根据病理生理机制可分为伤害性疼痛以及神经病理性疼痛。伤害性疼痛的机制是广泛分布在周围神经末梢的伤害感受器的激活。神经病理性疼痛则是由躯体感觉神经系统的损害或疾病引起的疼痛。肥胖通过改变机体炎症状态、介导免疫系统、神经内分泌系统、消化系统等功能异常，影响外周伤害性感受器的激活以及损伤躯体感觉神经系统从而改变机体对疼痛的感知。3.1 脂肪组织促炎机制一项临床研究表明，在肥胖受试者中观察到来自脂肪组织的促炎性细胞因子分泌增加以及抗炎性细胞因子的分泌减少，这些导致了全身性的炎症水平升高，并加重了肥胖患者的神经病理性疼痛强度。动物

6、实验研究表明，在小鼠后爪切开模型中，高脂饮食诱导的肥胖小鼠脊髓及坐骨神经中促炎性细胞因子和脑源性神经营养因子的信使核糖核酸表达水平增加。这些促炎介质会与伤害感受器末端表达的G蛋白偶联受体或者酪氨酸激酶受体结合，并导致细胞内激酶活化。以上研究证据表明肥胖表型全身炎症水平的升高能够导致疼痛传导系统的外周和中枢敏化，从而引起痛觉过敏。3.2 免疫系统失衡机制脂肪过度堆积可导致脂肪细胞破裂和脂肪因子的分泌，这些介质增加了脂肪组织内免疫细胞的趋化性。它们通过增加感觉神经元上钠通道和瞬时感受器电位的表达和磷酸化而使伤害性感受器神经元敏化，随后感觉神经元分泌降钙素基因相关肽(calcitoningenere

7、latedpeptide,CGRP)进一步极化脂肪组织的免疫细胞。CGRP通过阻断11型固有淋巴细胞的细胞功能，介导白色脂肪组织内的工型/口型免疫细胞比例失衡，从而促进促炎免疫细胞的增加，如分泌肿瘤坏死因子白细胞介素TB的Ml巨噬细胞和产生白细胞介素下的I型固有淋巴细胞。小胶质细胞是中枢神经系统的重要免疫细胞，并且神经胶质细胞的激活及其相互作用与慢性疼痛的发生和维持密切相关。Guillemot-1.egris等研究发现高脂饮食联合后爪切开模型组小鼠脊髓背角I、11层中小胶质细胞和星形胶质细胞显著激活，提示胶质细胞的激活参与了肥胖小鼠急性痛向慢性痛的发展。另一项研究也发现，在高脂饮食肥胖小鼠脊髓

8、中，小胶质细胞向促炎型M1巨噬细胞分化，当注射免疫毒素抑制小胶质细胞激活时,小鼠机械和热痛觉过敏反应减弱。因此胶质细胞的激活可能是高脂饮食诱导肥胖小鼠疼痛敏感性增加的重要机制。3.3 神经内分泌系统紊乱机制胃饥饿素是一种源于胃的促食欲激素，其水平与肥胖程度呈负相关。研究发现在脑室和弓状核内注射胃饥饿素可显著改善福尔马林诱导的大鼠机械痛行为，并伴有导水管周围灰质中甲硫氨酸脑啡肽和B两啡肽的上调。瘦素是一种通过作用于大脑下丘脑受体来降低食欲的脂肪细胞激素。临床研究发现肥胖患者血清中瘦素水平显著高于正常体重对照组。有研究表明，血清瘦素水平的升高与术前疼痛阈值降低密切相关，并且瘦素通过激活脊髓中的N-

9、甲基天冬氨酸受体在神经病理性疼痛行为中发挥调控作用。褪黑素是一种由大脑中的松果腺分泌并维持身体昼夜节律的激素。褪黑素能够降低慢性疼痛人群的疼痛强度，临床研究发现在饮食紊乱导致的肥胖女性中，褪黑素水平降低且痛阈下降。动物实验研究也发现褪黑素具有抗炎和抗伤害性刺激的作用。上述研究表明肥胖患者的胃饥饿素、瘦素、褪黑素水平的异常可能与其较低的痛阈有关。3.4 消化系统肠道微生物紊乱机制高脂饮食可诱导肠道菌群和黏膜微生物群发生变化，导致肠道微生物生态失调。研究发现，高脂饮食小鼠肠道微生物群的促炎菌株丰度增加。据报道,高脂饮食可通过激活结肠部位ToIl样受体(ToIHikereceptor,T1.R)4影

10、响肠道菌群介导全身炎症。一项研究表明，肠道微生物群通过分泌过多的脂多糖激活T1.R4参与化疗药物诱导的机械性痛觉过敏。此外，粪便微生物群移植已被用于临床治疗特定类型的神经病理性疼痛。3.5 信号分子及通路机制中枢神经系统中脊髓过氧化物酶体增殖物激活受体P(peroxisomeproliferators-activatedreceptors-cPPAR-)的激活可控制外周炎症和疼痛。有研究发现高脂饮食诱导的肥胖大鼠足底注射角叉菜胶后，大鼠出现热痛觉过敏和注射部位水肿程度增加，分子研究发现脊髓组织中PPAR-。表达以及受体活性显著降低。作者认为肥胖介导了脊髓中的PPARp受体表达下调以及增加脊髓中

11、炎症介质含量，从而导致痛觉过敏。多项研究表明，T1.R受体与代谢改变、神经病变和神经性疼痛密切相关。日Zinga等发现在小鼠中敲除T1.R2和T1.R4基因能够减少高脂饮食诱导的肥胖小鼠外周炎症，并改善了肥胖小鼠神经病理性疼痛早期机械和热痛觉过敏反应。这些结果提示肥胖可能通过激活T1.R受体促进了神经病理性疼痛的早期进展。腺甘酸活化蛋白激酶(adenosine5monophosphate-activatedproteinkinasezAMPK)是调节生物能量代谢的核心通路之一,也是治疗代谢疾病的重要靶点。近年来研究发现，AMPK信号通路在疼痛的发生、发展中也起着重要的调控作用。有研究发现在背根

12、神经节慢性压迫模型中，高脂饮食诱导的肥胖大鼠的神经病理性疼痛加剧，并且在受损神经组织中发现磷酸化胞外信号调节激酶(extracellularsignal-regulatedkinase,ERK)和尼克酰胺腺瞟岭二核甘酸磷酸氧化酶4(nicotinamideAdeninedinucleotidephosphateoxidase4,N0X4)的表达升高，并伴有炎症增加、氧化应激和细胞凋亡；而抑制ERK活化则显著改善了上述病理状况，提示AMPK-ERK-N0X4通路参与了肥胖加剧神经病理性疼痛的作用机制。另一项通过给肥胖大鼠鞘内注射AMPK激动剂以及CGRP拮抗剂后发现,阻断AMPKGRP通路加重了

13、高脂饮食引起的肥胖大鼠的神经病理性疼痛，提示肥胖可能通过下调AMPK和上调中枢神经系统中的CGRP表达水平从而介导肥胖大鼠疼痛敏感性增加。内质网功能异常是慢性代谢性疾病的一个重要特征。内质网应激已被证明直接参与了1型糖尿病大鼠痛觉异常，表现为对触觉刺激的敏感性增加；并且在糖尿病大鼠周围神经系统中观察到内质网应激信号通路的显著激活。在一项研究中发现，高脂饮食联合后爪切开模型小鼠坐骨神经中内质网应激相关标记物包括激活转录因子4、C/EBP同源蛋白和剪接X盒结合蛋白1的信使核糖核酸表达水平随着高脂饮食饲喂时间的增加而升高，这表明高脂饮食可能通过激活内质网应激通路延长肥胖动物的术后疼痛持续时间。3.6

14、 其他作用机制也有一些相反的研究结果认为肥胖患者的疼痛敏感性降低。催产素是一种由脑垂体分泌并且可作为神经调质的激素。Stock等发现肥胖受试者的血浆催产素水平比对照组高4倍。研究已发现催产素系统与阿片系统的相互作用可有效降低动物的痛阈。脂联素是脂肪细胞分泌的一种细胞因子，在调节糖脂代谢方面发挥着重要作用。有研究发现在脂联素基因敲除小鼠的周围和中枢神经系统中，p38丝裂原活化蛋白激酶和瞬时感受器香草酸亚型1通道的表达增加，同时脊髓背角中促炎细胞因子的表达也显著升高,这表明脂联素可能通过抑制周围神经损伤后的神经炎症发挥镇痛作用。因此，肥胖患者体内较高水平的催产素和脂联素水平可能是其疼痛阈值较高的原

15、因。大麻素网片受体的相互作用已经被广泛研究,现在普遍认为这两类受体广泛分布于整个中枢神经系统，并且在与奖励相关的摄食和调节疼痛阈值方面都发挥了关键作用。Cifani等研究发现高脂饮食与标准饮食的大鼠相比,表现出明显的疼痛阈值增加，并且大脑中大麻素受体和阿片受体的表达增加，这表明所观察到肥胖受试者疼痛敏感性较低的现象可能是由阿片系统和大麻素系统共同介导的。4结语以上肥胖影响慢性疼痛的相关分子机制研究进展中存在的一些相悖的结果可归因于研究性质、样本量、测量方法以及模型类型的差异。其中值得注意的是临床研究大多数仅使用BMI来评估肥胖，尽管BMI是一种广泛使用的肥胖衡量指标，但它有很大的局限性：BMl

16、无法区分脂肪含量和肌肉含量，因此体脂低但肌肉含量高的个体可能被确定为肥胖，同样，体脂高的人可能有正常的BMHfo另外，疼痛评分的测定基于个人的感知和经验。尽管在研究实验中对肢体施加的压力、温度或电流刺激是可以测量的，但疼痛的强度和情感体验仍然是高度主观的。最后，除了要排除肥胖合并的器质性疾病外,合并心理疾病（如焦虑、抑郁和睡眠障碍）也会影响疼痛敏感性。然而以上混杂因素在肥胖影响慢性疼痛的研究中尚未排除。目前越来越多的肥胖患者出现在择期手术和急诊手术中，这对于麻醉和手术来说都是一种挑战。因此了解肥胖对疼痛的影响将有助于术后的药物治疗和疼痛管理，从而提高疼痛治疗的安全性，降低围手术期并发症的发生率和病死率。