药品注册检验管理相关问题研究.docx

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1、药品注册检验管理相关问题研究第一章概要012 .国内外药品；蝴检蹄关阚魄023 .中国i三检胎工用在的问题024 .中国iifl检胧工作的硼侬03第二章研究it划与方法05第三章国内外与药品注册检验相关的主要法规或文件梳理及差异点分析.071.aa药品;臧合革和发展犹兄082 .我国与其他ICH主要国家和地区的药品注册检验要求对比103 .国外经的对我国药品注册检睑管理的启示13第四章中国药品注册检验中存在的主要问题与原因分析151 .二次i三检验问题与原因152 .上市后变更药品注册检睑存在的问踞与原因173 .优化药品注册检蛤规范问题与原因18第五章中国药品注册检验管理体系的思考与建议21

2、1.加强药品注册检蛉涉及各方之间的沟通交澹221.I脸高磁磁机制231.2建立沟通交流信息化平台，提高沟通效率24药品注册格蛤管理相关问题研究8集要I第一章概要1.研究目的与立题背景根据药品注册管理办法第五十一条：药品注册检验,包括标准复核和样品检验.标准复核，是指对申请人申报药品标准中设定项目的科学性、检验方法的可行性、质控指标的合理性等进行的实舱室评估.样品检脸，是指按照申请人申报或者药品审评中心核定的药用质量标准对样品进行的趣室糊心“因此，药品注册龌是药品审评审批过程中很关键的一个表节,是我国药品审评中心进行药品审评的重要依据，也是保证药品上市后顺利开展监督检验的技术随着新药品注册管理办

3、法的实施，我国监管部门努力提升监管效率，加快药品审评审批速度,从多方面多角度改善我国药品研发与生产的大碉不过，作为其中的一个重要环节，目前我国的药品注册检验工作在几方衔接与合作过程中还存在不同程度的问题，影响着药品注册检验的效率与效果，有时甚至形成药品审评注册的瓶颈，亟待优化。为此，中国药品监督管理研究会根据国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见的文件精神，本着对药品审评审批工作就是要强基础、补短板、破瓶颈、促提升的原则，认为有必要开展相关研究，对标国际通行规则，进一步提升药品监管工作科学化、法治化、国际化、现代化水平.故在2023年3月成立课题组，对药品注册检验管理相关问迦进行立

4、项研究。本研究首先对欧美日的药品注册检验管理情况进行梳理，分析国内外管理的异同点，同时对药品注册检脸相关各方进行充分调研，掌握目前国内药品注册检验管理体系存在的主要问题并进行深入分析，最终达到为相关部门提出结合我国国情与药品注册检验现发展阶段的短期与长期改进建议.2.避Q次检验，搬化以加快药品上市242.1 力QM务前11蹴各合悌碑互了解252.2 构建基于风险启动二次检验机制252.3 优化二次检验相关程序，合理配置检验和样品资源253.1 明确上市后变更的注册检验启动条件，灵活开展前2S检验263.2 建议明确上市后变更的注册检验启动条件和相关文件264.优化药品注册检髓程序规范284.1

5、 舒样品01的问题28脸问题30药品注册格蛤日理相关问29研究-IK要4.中国注册检验工作的改进建议随着制药行业的发展和与国际的接轨，国内外企业在研发、生产、质量控制方面的技术水平差距越来越小.2019年修订并颁布实施的药品管理办法和2020年发布实施的药品注册管理办法引入上市许可持有人制度，与国际上通行的管理模式协调一致，上市许可持有人应切实履行责任和义务，负责产品的全生命周期管理，包括生产和质量放行检验等重要工作内容。从国家监管层面考虑，强化上市许可持有人的职责.通过加大核查和基于风险的检验而增强监管方检验工作的威慑力.(1)进一步完善药品注册检验机制不可否认，注册检验在当下仍然是注册审评

6、中的重要一环，是确立中国药品注册标准、完成检验方法转移并为将来的市场放行检验(生物制品、疫苗、化药苜批进口)和市场监督抽验做准备的一个重要步骤.为与该目标更好的相匹配，注册检验工作的开展可具有一定灵活性，例如前置检验就是一个较好的举措，但现在对前宜检验设定过多的限制条件，使前苣检的对缩短审评时限的价值非常有限.因此，设置科学、灵活的前置检验要求菊E常必要.例如在质量标准和分析方法的确定以及检验样品的具代表性的条件下即可开展前置检验，而并非机械地要求与最终申报资料一致和需要采用工艺验证样品开展检验等.对于上市后变更的注册检验，在企业风险管控能力和职责承担能力提升的大环境下，降低启动注册检验的比例

7、。建议明确上市后变更启动注册检验的条件，建立上市后变更启动检验的清单并公示，对于必须开展注册检验的上市后变更申请开通前置检验通道.对于已启动前置检验的上市后变更，建议审批时限为60/80工作日，这样才能让前置检验对上市后变更持续优化工艺的好处落到实处.另外，对于上市后药学变更，即便涉及SIJ多个生产产地，但是基于变更的风险和科学考量，企业可能会采用括号法来确定需重新评估和验证的批次.因此，变更研丽验证获得的样品批次数量很难满足中国药检批次的要求，即通常不会立即得到不同生产产地的多个规格及包装形式的各3个批次的样品.为此，企业往往需要等待一段时间凑足批次再在中国递交变更申请.这在一定程度上阻碍了

8、一些产品的上市后持续优化工艺以及质量控制变更的实施。建议对于上市后变更的药检批次可考虑与产品经科学的风险评估后确定相应的验证批次即可，不绝对化地规定各种情况下均需3批的送检要求.总之，建议落实基于风险和审评需要的有因注册检验，针对分析方法变更和高风跄的产品上市后变更申请启动检验。减少非必要的注册检验启动。2 .国内外药品注册检验相关法规比较从二十世纪八十年代至今，中国建立起了强大、专业的药品监管队伍。注册检验工作历经多次变革，从最初的临床申请和上市申请均需注册检验，到现在除疫苗外的其他药品临床研究阶段可豁免注册检验，上市注册申请需要注册检验，以及上市后药学重大变更视审评需要开展注册检验.从最初

9、的序贯检验,到后续的平行检验，到如今的符合条件可开展前置检验.在鼓励创新的大背景下，我国一直在摸索一条高效、可行的注册检验路径,期当下全球同步研发、同步申请上市的目标，从而惠及广大中国患者。中国学1国以及欧盟的现行法规相似，药品申报注册均有注册检睑的要求.但邮有不同，美国由CDER/CBER决定是否启动注册检的,欧盟由CHMP决定启动，由申请人留样备检.中国由CDE根据注册审评的需要启动注册检验，由监管部门抽样检验.日本的现行法规中没有关于注册检验的要求.在实际执行中，美国FDA除了对部分高风险生物制品（例如疫苗、血液制品等）在审评阶段可能启动批签发程序外，FDA在上市审评过程中鲜有启动注册检

10、验工作.在有因情况下，FDA可在审评中的现场检有时要求现场抽样送FDA实验室检验.欧盟与美国相似，也是有因触发注册检验的做法,日本上市许可申请未设置注册检验的流程，但要求上市许可持有人必须在日本境内实验室（上市许可持有人自有实验室或委外实验室）完成批检验放行，持有人对放行实验室负责.我国对于上市许可申阖Q大部分上市后重大药学变更申请基本都启动注册检验.而注册检验工作的顺与否对最终的注册批准时限影响极大.3 .中国注册检睑工作存在的问题正视注册检验在注册审评中的重要地位，在规定的时限内顺利完成不同实验室之间的检验方法转移并获得准确、公正的检验结果并m踢事，检验工作的开展受到诸多因素的影响，包括样

11、品的准备、运输、清关（进口药品）、申报标准撰写的规范性、检测项目设定的科学性和可操作性、仪器设备的通用性、标准品和特殊试剂的可及性等。由此可见，注册检验是一个系统工程，需要多方良好协作才能达成目标.课题组通过对检验机构、境内外企业的调研和定性访谈，收集到存在于注册检验中几个较为突出僦性问题：（1）三方（申办方、检验方、审评方）均反映目前二;墟验”过多的问题，给各方都带来困扰，需要投入额外财力物力完成，极大地降低了工作效率并延长了审评I雌时限，还会带来不少诸如送检样品和对照品的提供等次生问题，亟待解决。（2）各方普遍反映的另一大问题即是对药品上市后变更的补充申请过多启动注册检的的问题，特别对于企

12、业在对已上市品种做优化提升时引发的补充申请，高比例的注册检验导致药学变更的审评时限过长,从而影响药品的市场持续供应，也无疑会妨碍企业的优化提升尽快实现.（3）注册检验的多方之间沟通交流不通畅，缺乏明确的沟通机制和高效透明的信息化沟通平台。（4）注册样品和标准物质的提供要求不尽合理问题.（5）境内持证商的跨省委托生产的注册检验问题等.药品注册检胎管理相关问即研究ACW究itJ鲂法3I第二章研究计划与方法课题组以社会调查方法理论为指导,采用如下的计划和方;去开展课题研究工作（如图1）：1）采用文献研究法.首先开展文献查阅工作。对国内外相关药品注册检验及管理情况等法规或文件进行检索并进行t匕较.2）

13、调研访谈法。基于对国内外药品注册检验相关法规和文件的了解，针对药品注册检验涉及的主要合作3方：境内境外企业、药检机构和审评中心分别设计调查问卷和访谈提纲，组织相关部门和专家与企业、药检机构和药审中心代表召开访谈或座谈会，广泛收集药品注册检验各环节存在的主要问题，同时征集各方以不同的角度对注册检验中存在问题的改进建议.3）归纳整理对比分析法.将座谈或访谈、调查问卷中收集到的各种问题和改进建议进行归纳整理，从问题表象追踪分析产生的根源,对所收集的建议进行合理性可行性筛选并进行综合、规范与提升.(2)加强药品注册检验各方的沟通交流，减少二次检验的发生，加快药品上市注册检验工作是一个复杂并需要多方协作

14、的工作，透明互信的沟通交流机制，是顺利开展检验并减少二T或多轮检验的有效手段。根据调研反馈,二;烟验是三方共同确点，不仅增加了检验的人力和物力，还极大地影响了审评批准时限,使全球同步研发的红利被稀释，同步上市惠及中国患者的目标难以达成.对于注册检验过程中遇到的各种问题，例如：拟订注册标解胎测项目椰睚需调整、标准的文字表达不够规范.方i娥移不顺利重现性不好,等等,许多也许都可以在首次注册检验过程中通过交流得到解决，从而避免二次检验.98%以上的被访者都认可注册检验过程中沟通的重要性，无论是药检机构的检验环节还是CDE的检验报告审评环节，哪个环节遇到问题就应由其快速发起并组织沟通交流.检验过程中的

15、问题,则由检验机构与申报方直接交流会更有效率.为此，课题组认为尽快建立并打通三方就注册检验的沟通信息化平台是最为紧急而重要的举措.我们也欣喜地得知这个沟通交流平台已经在着手建立之中.总之，注册检验管理工作的改善迫在眉睫,但过程也会相当艰难与豆杂，涉及上位法规建设以及操作层面的诸多细节.我们不仅要大处着眼，还要小处着手,既要有中长期改革方向的考虑，也可有短期目标.结合行业的发展和中国监管模式的进步，注册检验应加快国际化进程与国际接轨，国际通用的基于风险和有因检验应是发展方向，将检睑的资源用到最需要的地方.但在上位法规尚未调整前，可以先捋顺注册检的工作中缄作细节,优化流程，建立高效沟通，科学设置注

16、册检鸵样品和材料要求等等，共同实现高效注册检验,以支持审评需要，并最终实现三床急需药品的全球同步上市，更好的服务中国患者.ArR4弟二早国内外与药品注册检验相关的主要法规或文件梳理以及差异点分析药品注册检验在我国药品申报注册的审评审批过程中有着举足轻重的作用.温故而知新，为更好地让注册检验顺应我国的药品注那监管形势并与之共同协调发展，本课题组纵向整理了我国药品注册检验的起源、法规沿革和检验管理的发展历史，同时横向对比了当前我国与其他ICH主要国家和地区的药品注册检验要求，以期在理解我国药品注册检验要求形成脉络的基础上，参考借鉴他国监管的合理要素，持续调整和优化我国的药品注册检验管理要求.06药

17、品注册检验管理相关问题册究研究计IM与方法文献研究法调研访谈法对比分析法对国内外与药品注册检验管理体系相关的法规或文件并进行查阅整理分别对送检方/检蛤方/审评方开展深入调研访谈，收集存在问题与改进建议对收集到的问题进行归纳整理并追踪产生问题根源,对所提建议迸行筛选整合提升规范对国内外相关法规进行梳理对比，对差异从科学性、合理性和可行性进行分析研究对执行层：进行相关政策解读与技术培训y向管理层：提交对药品注册检验管理体系及相关文件的补充与改进建议注册申请的总量快速上升（药审中心2003年承办各类注册申请8,472件，至2006年上升为22,255件），国家检验机构资源难以满足快速增长的药品注册检

18、验需要,药品注册检验成为了迟滞审评审批的关键因素之一.对此，2007年修订的药品注册管理办法口免除了临床试验注册申请的注册检验（生物制品除外），免除生物制品的新药生产的注册检验等，使注册检验影响审评时限的问题有所缓解.但在工作程序上注册检验仍需在注册受理后审评过程中开展，存在检验和审评不能平行开展的问题，且未收到检验报告就不能完成技术审评进入综合评价，实操中未收至胎验报告前不发出补充资料通知书，等待检验报告期间可不计入审评的计时,随着我国制药行业从过度重复的仿制药开发迅速改道向全球创新前进，新技术快速涌现和应用，药品质量研究、质量管理从理念到实践均在持续更新发展，这从药品注册标准”的定义改变可

19、见一斑，该定义从2002年的国家药品监督管理局批准给申请人特定药品的标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准调整为2023年的“经药品注册申请人提出，由国务院药品监督管理部门药品审评中心核定，国务院药品监督管理部门在批准药品上市许可、补充申请时发给药品上市许可持有人的经核准的质量标准例，意味着申请人是药品研制的主体，药品注册标准的形成过程不应是简单的被药品检蛉机构给予技术指导、审核和修改,药品检验机构也不应是药品注册标准的实际撰写人.面对行业的新形势新需求，近年的药监改革也在不断的相应调整药品注册检验的管理方式.2020年修订药品注册管理办法的体现了“基于审评需要的药品注册检验的理念改

20、变，相关配套文件M中明确了药品检验机构复核并提出意见，但不修改申报质量标准，通过注册检验前置”优化了上市注册申请的检验工作程序.经过近三年的实践积累，注册检验中一为为突出的问题仍有待继续调整改进，例如上市后药学变更补充申请过多地启动注册检验，尤其对不改变药品注册标准的检验方法、未产生超出现有药品注册标准控制范围的新的关键质量属性的药学变更（工艺变更、原辅包供应来源变更、生产场地变更等）启动药品注册检验的频率还是过高；以及迫切需要在药品审评部门、药品检验机构和药品注册申请人三方之间建立基于审评需要的注册检验技术交流和问题解决机制；以及境内外均未上市的药品一次性进口批件办理问题、送检样品的收检要求

21、合理化问题、样品批次/规格/包装形式等差异的可代表性问题等.在完善历经四十多年形成的药品注册检验体系时，既应意识到调整改进工作的持续性和渐进性,亦应认识到满足行业发展需要的必要性不能切性。6insight&岳阵.httpsdb.dy.n.|7|原国家食品药品监修管理局.药品注册管理办法EBO1.1.(27-1001).httpsylawd664862669956html.8国家药监局药品审评中心.药品审评中心审两甥管理戏范(试行)EB/O1.J.(2011-10-11).httpsrwww.cde.orgxrmainnewsviewinfoCommona5d3d977820aclbdSal72

22、9d93c471bd5.9国家药品的管理局.药防准管理办法EBO1.(2023-07-05).IlOl国家市场监制管理总局-药品注册管理办法(EBO1.(2020-01-22).httpsywww5amr.gov.crzwzfxxgkfdzdgknrfgsart2023art-3275cb2a929d4c34ac8d)421b2a9c257Jtm1.(11中国食品药品检定丽院.药品注册检会工作程用Q技术要求斑S(试行)(EBO1.(202d0701).httpsy/1 .我国药品注册检验法规沿革和发展状况我国对药品生产上市的行政许可措施即药品注册”始于1963年，在关于药政管理的若干规定1,1

23、中提出省级卫生厅（局）设立药品审定委员会接收和审批药品申报资料的监管规范，但此时尚未统一要求开展与审批相应的药品检验.与审批相应的药品检验要求即药品注册检验”的要求则可追溯自1978年药政管理条例（试行），该条例中规定新药研制成功后，所报送的细物样品需经省、市、自治区药检所进行核对试验.1979年新药部办法（试行）进一步提出：药检所应积极协作和支持新药的检验方法研究及质量标准的拟定,新药的临床试验、验证或试用需经药检所确定临床质量标准或临床试用标准、进行核对试验，药检所在制订质量标准工作中做出显著成绩的应予以奖励。可见，我国建立药品监督管理制度之始，药品监督管理部门设立或指定的药品检验机构发挥

24、着极其重要的监管支持和技术支持作用.多数省级以及省级以下药检所自上世纪六十年代开始陆续设立，形成了厦盖全国的官方药检专业技术力量，各级药检所对药品生产、供应单位的检验部门进行业务技术指导，帮助其提高药检技术水平,ID原卫生部,假化工部,原商业部.关于西政管理足浴干规定(19631025).院药政管理即(QWt)EB/O1.(1978-07-29),httpsyUw.lawtimexnd550697555791html.IRE生部.新药?5S法(titti)(EBO1.(197902-20).httpsylawJawtd551461556555.html.4原国家药械督3局.畸硼8法(蜘)EBO

25、1.1.(22-1201).(三)原国家食品S!fi督tfas.药Sl注册管建用去EBO1.).(2S-0S-01).(i国京药品监饵管理局.国家药品监笛管理局关于烟统领Bi床试射审评审批程序的公告EBO1.).(2018-07-2.https:/www.nmpa.govxn/xxgk/ggtg/ypggtg/yv4chshyjgrdgg/20180727172901286.html.(18)国螭监局的品审评中心.药品注册被直检蝴动工作程弹(试行)(E8/01.J.(2021-12-17).httsvww.cde.orgxnmaifpolkyregulatvieveec23c3baabc7b9

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29、-medicines-agency-pre-authorisation-procedural-adve-USerS-CentraIiSed-procedure_en.pdf.15ActonSecuringQuality.EfficacyandSafetyofProckictsIncludingPharmaceuticalsandMedicalDevices.ActonSecuringQuality.EfficacyandSafetyofProductsIncludingPharmaceutkalsandMedicalDevices-English-Japanese1.awTransIation

30、.16FDA.CodeofFederalRegulationsTitle21EB01.(2023-11-11).httpsy/www.edr.gov/cuaent/title-2I/chapter-I/subchapter-F/part-601/subpart-A/section-601.2ep-601.2（八）.292家药监局药品审评中心.2017年度药艮审评报告(EBO1.).(2018-03-23).httpswvvde.orgxrmairnevsvievifoCommon4eS464e8c98de4a48ecfc56Oea7fl75f.130国家的痣局药品审评中心药品注册核齿检验启动工

31、作程序(JSff)EBOll.(2021-12-20),https.wvmairV11ewsvievinfoCommoncldd9f7df30d66a2adab91f7fM587e.(31国家药演药品审评中心.药品注三l发生产主体合规信息镂理与审查指导原则(试行)(征求意见稽)(EB/O1.J.(2023-n-15).httpsyvvw.cde.org.cmannewsviewInfbCommonf03gv.go.jpdocument7tawid=416M60(X)100136.28MHIW.医瑟品医蝴S器等0屁时有劲性及吗?全性Ge保等仁法律(昭和三十五年法律第一百四十五号HEB0l.(19

32、60-08-10).https/www.mhkv.gojpMeb/1.doc?dataM=81004000&dataType=0&pageNo=l.,在药品研制生产的审批过程中，药检所承担了核定和制订药品质量标准的责任，不但是药品质量标准的审核者，往往也是药品质量标准的实际撰写者.而当时的行业状况是，自五十年代初制药行业完成了国有和国营化后，整个行业在国家计划指挥下开展药品研制、生产和供应工作，药检所集中的专业技术人员深度参与制药行业的各项活动,并在其中发挥了把控药品质量的关键把关作用.上述药检所的责任和职能，是八十年代前我国制药行业发展状况的必然邮八十年代后,随着多种所有制经济的发展,制药行

33、业有了更多的发展驱动力,与之相适应的药品行政管理和审批也需要黝暗业蟀规范化。以2002年药品注册管理办法（）刈的实施为标志，我国对药品生产上市的行政管理规范为“药品注册并随之规范了药品注册检验的管理,包括样品检验和标准装核.新药临床研究、新药生产、已有国家标准药品、进口药品等药品注册申报需进行药品注册检验,样品检验不符合申报的药品标准的、或者标准复核结果认为申报的药品标准无法控制质量的，不能获得注册批准.注册批准后，发给申请人特定药品的标准即药品注册标准，生产该药品的药品生产企业必须执行该注册标准.2005年药品注册管理办法进一步规定了补充申请的注册检验要求，持有新药证书的药品生产企业申请批准

34、文号、变更药品规格、变更药品处方中已有药用要求的辅科、改变影响药品质量的生产工艺、修改药品注册标准、替代或减去国家药品标准处方中的毒性药材或处于濒危状态的药材、变更直接接触药品的包装翻斗或者容器、新药的技术转让、改变进口药品的产地、国内药品生产企业内部改变药品生产场地、改变国内生产药品制剂的原料药产地等的补充申请，要求进行药品注册检验.至此，绝大多数药品注册申请类型均被要求开展药品注册检验.随着我国药品中国美国IiS床试晚申调：为瑜雌床试验60工作日内完成审评审批，2018年之后,1通常不启动注册检蚣.疫苗等特殊情JW外.修床试验申请：美国的IND制度下市评时限仅30天,不启动注册检捡,仅18

35、于申报资料审评.药品注册检验的管理实蝌启动情形上市许可申请：需启动注阕检船,申请人可提出前置检检.与国家药品标准收fit的向品种检项和方法一致的可不进行标准值福,仅样品检验.此外，注册现场核自过程中可能抽样检验,wl,ul.实际申访中往往基于复极意见、市评意见等二次注册检验.上市后变更：对工艺产地标准变更扑充申请启初注册检胎,未公布相关规范性文件.受理时开具检论通知书.上市许可申请：申请人需跻f（方法确认/检证2样品）.基于风脸，FDAifi常不启动注检甄化学药品NDA审评期间CDER通常不要求检验（肉击杆苗素等极少数情颁初）.CBER在生检制品B1.A审评期间可在批签发体系下要求检验高阅险制

36、品（如疫苗、血装分憎制W等）.C8ER于1995年免除了特征明确的生存利后（a三a制品.单克降抗体等）批筌发，但保毋弟新要求的权力.上市后变更：除需要枇签发的生物制品的猿大变更按批签发流程要求检却卜,不启动注用检睑.欧盟日本脸床献申谪：以同时审评申报宽料1和Il情形为例，审评总时限60天，不启动注田检验,仅基于申报资14审评.上市许可申请:基于风脸.EMA（CHMP）通常不启动注册桧捡,只有审评员/联合审评员在审评期问基于风检认为它必要的情况下，才会要求提供有关的样本.这相当于在审评期间是否启动检查的决定程序.临床Iit蛀申清：日本的临床试验报告制度下审评时限仅30天或14天，不启动注册检验，

37、仅基于申报资料申评.上市许可申请：不启动注册松脸.上市许可注球程序中并未设置注册松验的流程.上市后变更：不启动注图上市后变更：不启上对比所示,我国长期以来将药品注册检鸵的实验研究过程作为核准药品注册标准的检验技术支撑，在当前监管实践中，进口药品标准复核研究工作具有为口岸药品检验提供科学实验基础，使制药企业遵循我国的监管要求的历史意义；但其他ICH国家和地区并不将药品注册检验作为常规的注册管理要求，仅在涉及批签发或者有因的特别情形下在注册审评过程中要求检验，注册标准的核定工作也主要基于对申报资料的技术审评，而非对样品的实验室检验.另一方面，我国的药品上市后监管以药品注册标准为判定假药、劣药的依据

38、，假药、劣药的处罚决定应当依法载明药品检验机构的质量检验结论网,官方药检机构的检验是我国药品上市后监管的重要措施.因此，在药品注册审评过程中会格外关注核准的药品注册标准在上市后官方药检机构开展监管检验的实验室适用性.可见，在讨论其他ICH国家和地区药监实践对药品注册检验管理的调整改进的借鉴意义时，也需进一步研究其上市后药品检验的要求。如下表归纳：2 .我国与其他ICH主要国家和地区的药品注册检验要求对比本课题通过对我国基国、欧盟、日本为代表的其他ICH主要国家和地区的现行法规和当前监管实践的对比，提炼在药品注册检验方面的差异，以供我国持续调整和改进药品注册检蛤管理的参考借鉴.为了突出相关信息和

39、因素，以表格形式归纳如下.表1,中国、美国、欧盟、日本的药品注册检验要求对比中BD注册检验相关部11注册检验法规监管依据药品审评中心决迪是否心动注图检脸,中格成或NMPA指定药检机构实施检验M.均品注册管理办法申请人完成支持药品上市的药学相关研究，礴定质量标准,并完成商业规原生产工艺脸证后,可以在药品;主册申请受理前向中桁院或召告.自治区、ft辖市药品监帑管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申调受理前提出E5品注册桧验的,在药品;主脑申请受理后四十日内由药品审评中心启动药品注用检睑.美SICDER/CBER戾定是否启动注fi检验.FDA实验室实施检苑2.21CFR314.5(Xe严：申

40、请人必须按FDA要求提供样月至烟规定的地点.FDA通忖要求申请人自接向两个或多个监治方实验室提交样品,实捡室对样品进行所有必要的松睑.并捡证申请人的分析程序.提供拟上市药品、药品所用原料药.标准品和空白(药典收载标准品除外)每检项3次检捡的代表21CFR314.50(e)1,21：申请人必须按FDA要求提供样品到只规定的始点.FDA通定要求申请人直接向两个或多个监管方实验室提交样品.实验室对择会进行所有必要的检验,并脸证申请人的分析程序.提供拟上市药品.西品所用原料药.标准品和空白(药典收载标准品除外)每检项3次检扮工的代表性样晶以强定腺科药和药品是否符合NCA的标准.若FDA要求，应提供成品

41、市售展样品.21CFR601.2（八）3t(,用于引入或交付以引入州际商业的产品的代表性样品；提交样品代表性批次的检迨结果总S-.CHMPa三g否后就珊检验.OMC1.或成员邮定实船室买施校验,MMRegulation(EC)No726/20041111:CHMP可要求官方药检实验室OMC1.或成员国指定实验空检验药品及其尿料、中间产拗或其他诅材，确保制造商所用和申报资同所述质控方法符合要求,申请时不提供样品.一旦审评期间CHMP要求检验，审评员/联合审评员应制定检验方案(样本类型、样本数I1.批次数量、检项及方法和标准)并与EMA商定承检OMCU成员国实验室.EMA与EDQM协间采样和椅验.

42、结果报EMA.审评员和联合审评员及CHMP,供CHMP评估报告时叁考叫日本不道用或无注图相关检鳏求.不适用呵无汪用相关检验要求.3 .国外经验对我国药品注册检验管理的启示通过前述药品注册检验要求方面中国与ICH其他国家对比的异同，值得借鉴的启示如下： 在临床试验申请阶段，我国与美国、欧洲和日本基本一致，临床试验申请审评过程中均不要求开展药品注册检验（疫苗等特殊情形除外），否则难噂现较快完成临床试验的审评审批.我国自1978年开始要求药物临床试验申请注册检验，到2007年免除了除生物制品外的药物临床试验申请的注册检验E,再到2018年免除了除疫苗外的所有药物临床试验申请的注册检验1181,是一个

43、基于风险考虑逐步探索、逐步放开的过程.这个过程既是药品监管科学的发展，也与我国制药行业的整体合规水平以及监管合规整顿成果相关.行业更有序的发展现状能够支撑基于风险考虑采取的更高效的监管措施，取消注册检验，显著地力喉了临床试验申请的审评审批速度（从2017年首轮审评审批平均用时约为120个工作日网，到当前60工作日内完成审评审批），有力促进了新药创制和中国参与新药全球同步研发，更好地满足了患者用药需求. 在上市许可申请阶段，1978年至今，上市许可申请审评时我国一直将药品注册检验尤其是标准复核的实验研究作为核定药品注册标准的技术依据力虽然通过工作程序的调整和优化，将注册审评和注册检验由依次串行调

44、整为大致的同时并行开展，并且允许将注册检验前宜于上市许可申请提交前开展1,01,但囿于实给研究客观上的耗时周期、尤其是新分析方法转移时不可避免的实验室适用性探索过程，药品注册检验仍是制约上市许可审评审旋速的关键步骤.与之相较，美国、欧洲和日本的监管实践具有借鉴意义：1）美国尽管法律规定了FDA有权启动注册检验且申请人应留样备检，但除了审评阶段即启动批签发程序的生物制品外，FDA在上市许可审评过程中鲜少实际启动检脸.FDA基于风险通常不启动上市许可申请注册检验、如有因情形可在审评过程中的现场检直时要求现场检验或者抽样送往FDA实验室检验、以及在上市许可申请审评期间即通过FDA实验室检验开展批签发相关工作的做法