药品生产企业风险识别审核要点与评定原则.docx

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1、摘要：从风险管理程序和风险识别概念入手，对GMP风险管理条款进行了解读，着重通过人、机、料、法、环五大要素，探讨了风险识别的审核要点。同时，简要介绍了药品生产现场检查的风险评定指导原则与CFDA发布的2016年度药品检查报告，旨在帮助药品生产企业找出药品生产各个环节的风险源（隐患），以提高药品生产质量。关键词：药品生产；风险识别；要点；条款；检查O引言自2010版GMP发布以来，其要求药品生产企业在产品整个生命周期中，通过前瞻或回顾的方式对质量风险进行评估、控制、沟通、审核。近年来，在GMP实施过程中，药品生产企业普遍开始运用风险管理原则，指导质量管理实践活动。国家食品药品监督管理总局（CFD

2、A）也多次运用风险管理原则对药品生产企业进行检查，以发现药企生产的薄弱环节和潜在的质量风险。由于风险管理理念引入我国药品生产质量管理实践的时间较短，药品生产企业在对照条款进行操作的过程中，形式大于内容，未达到实际预期效果，甚至有的企业不重视风险管理，在GMP跟踪检查、飞行检查中暴露了不少问题。1 风险管理程序和风险识别1.1 风险管理程序完整的风险管理程序包括风险评估、风险控制与风险的沟通与审核等组成部分，管理程序的基础是风险评估。在风险评估阶段，风险识别(危险辨识)是最重要的，风险识别就是找出风险。通过风险调查和分析，查找药品生产环节的风险源(隐患)，并找出风险源向风险事故转化的条件。1 .

3、2风险识别风险识别是风险管理的基础。依据风险识别的完整性、系统性和重要性原则，只有及时识别影响药品质量所潜伏的各种风险，才能有效实施药品生产的全面质量风险管理。基于药品生产质量管理五大要素，建立风险识别体系，开展风险识别工作，不失为做好药品生产质量风险管理的有效途径。可以根据不同要素及相关项目特点，选择适当的风险管理工具开展风险识别活动，并在风险识别的基础上，展开风险管理流程。1.3风险评估风险评估阶段就是要对产生风险的原因、表现形式和引起的危害进行评估。(1)辨别(识别)质量风险产生的环节，找出风险产生的关键因素及关键点。(2)分析质量风险产生的原因以及发生的概率，找出主要的原因和产生风险的

4、关键要素。(3)危害程度的判定：风险对药品质量的影响范围、严重性以及是否有次生危害风险。(4)评估质量风险的级别，可能会有两种情况：1)显形风险，即可见的、己有的或历史上曾发生过的；2)隐形风险，即正在发生尚未表现出来或在药品有效期内会渐渐显示出来的。(5)评估风险对正在生产的药品或己上市销售的药品的影响程度与范围，区分其是主要风险，还是次要风险。2 GMP风险管理条款解读3 .1条款一GMP第十三条：质量风险管理是在整个产品生命周期中，采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。4 .1.1条款解读本条款明确了质量风险管理的概念和所采取的方式，特别强调质量风险管理是

5、一个系统管理。5 .1.2检查要点(1)查看企业是否建立了质量风险管理程序，规定质量风险管理的原则、流程、内容、工具，编写风险评估报告等；(2)查看企业质量风险管理的应用领域，是否对本规范要求的厂房选址、厂房、设备、设施多产品共用的可行性，设施、设备关键部件的控制以及药品整个工艺流程进行风险管理，是否对供应商管理、变更控制、偏差调查处理、纠正与预防措施程序、产品年度质量回顾分析等风险管理手段进行风险评估;(3)查看企业质量风险管理实例，了解其是否具有质量风险管理理念，是否掌握风险管理方法。2.2条款二GMP第十四条：应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。2.2.1 条款解读

6、质量风险管理的识别、分析和评价很难获得精确的答案，本条款明确了质量风险评估的依据是科学知识及经验。因此，应选用有足够知识和经验，并具有较强判断力的人员进行有效的风险评估。2.2.2 检查要点(1)查看企业质量风险管理程序是否明确规定了“应选择具有不同相关专业背景的”人员参与质量风险评估；(2)查看质量风险管理实例，了解质量风险评估是由个别人完成的，还是由一个专业评估小组完成的。2.2.3 典型缺陷及分析典型缺陷：企业全部质量风险评估是由质量部门负责风险管理的人员独自撰写完成的。缺陷分析：企业对质量风险进行评估时，只有基于科学知识和经验，并由相关领域(质量、研发、工程、临床医学、生产操作等)的专

7、业人员共同参与，所得结论才会更合理。由一个人独自进行风险评估，不能正确评估存在的风险。2.3条款三GMP第十五条：质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。2.3.1 条款解读本条款说明，质量风险管理应根据风险的级别，采取相适应的管理方式。质量风险管理方法的应用，针对不同的风险所用的方法和文件可以有所不同，可以形成正式的风险评估报告，也可以在内部程序(如偏差处理、变更控制、供应商评估等)运行中进行评估。2.3.2 检查要点(1)查看企业质量风险管理规程是否明确了风险级别，查看质量风险管理所采用的方法、措施、形式及形成的文件要求；(2)企业是否将风险管理理念

8、运用到实际生产、质量管理过程中，如供应商管理、变更控制、偏差调查处理、纠正与预防措施等；(3)抽查质量风险管理实例，查看是否形成风险评估报告。2.3.3 典型缺陷及分析典型缺陷：例如，企业进行包装工序的质量风险评估，采取在包装生产前进行待包装产品确认的措施来降低质量风险，但是未通过文件修订，将风险降低措施固化在文件中。缺陷分析：企业进行了质量风险评估，采取了有效降低质量风险的措施，应通过文件修订的方式将采取的措施固化在文件中，并对操作员工进行文件培训，使风险降低措施得到有效执行。总而言之，每个药品生产企业和各级药监部门都要学会在药品生产各个环节中查找出风险源（隐患），并根据GMP具体条款，找出

9、缺陷项目和问题，以便生产企业进行纠正，采取预防措施。3风险识别审核要点本文从人员、设备设施、物料、工艺、生产环境（简称人、机、料、法、环五大要素）方面，探讨风险识别的审核要点。3.1人员3.1.1人员数量是否满足需要？无论是各部门管理人员，还是一线操作人员，其数量配备是否能够满足企业运行需要？企业应根据其生产品种、规模、产能等具体情况，设定岗位，并且在确定岗位职责的基础上，确定每个岗位所需的人员数量。职责交叉过多、岗位工作量过大等，均是重要的风险隐患。3.1.2人员资质是否符合要求？企业负责人、生产管理负责人及质量管理负责人、质量受权人的学历、经历及其工作经验，均是必不可少的“硬件配置”。硬件

10、达不到要求，风险也就时刻存在！其他相关岗位人员，同样需要满足“硬件”资质要求，比如QC人员、公用系统管理人员、中药材保管员等，不具备相应资质，是很难履行职责的。3.1.3职责是否明确？每一个岗位人员，均应明确其职责与责任。关键岗位的人员职责是“刚性”的，不可以兼职其他岗位，就必须独立履职。岗位员工对自己的职责应该“烂熟于心”。如果一个企业的员工，对自身的职责都搞不清楚，不知道自己负责的工作内容，就是重要风险点。职责不清晰，会直接导致工作落实不到位，无法建立责任体系和质量管理体系。3.1.4培训是否到位？明确职责是为了解决“干什么”的问题，强化培训则是解决“怎么干”的问题。业务培训不能够泛泛而谈

11、，不能够走形式。一次有针对性的培训，其效果可能超过十次大呼隆的听课。在什么岗位上，就必须熟悉和掌握履行岗位职责所需要的知识。目前.，许多企业的培训效果欠佳，关键是岗位培训不到位。要求一名一线操作工背诵那么多的法律法规有意义吗？岗位SOP才是他们必须熟练掌握的。在人员要素风险识别过程中，可以到现场测试员工对SOP的掌握程度。3.1.5操作是否规范？理论培训的效果可以通过书面测试、口头测试进行检测，但真正落到实处还是必须体现在规范操作方面。因此，在对人员要素进行风险识别的过程中，应随机抽查员工进行现场操作演示。对照相关规程，检测其规范性。倘若被抽到的员工，无法按照规定程序（规程）完成操作，应列为重

12、要风险，必须采取控制措施。3.1.6卫生是否合规？药企的员工个人卫生问题，也是一个“刚性习惯”的养成问题。人是第一大污染源，必须采取切实有效的措施加以控制。是否所有人员都接受了卫生方面的培训，尤其是洁净区工作人员以及设备维护人员对洁净区的污染防控知识是培训的一个重要议题。人员着装管理是不少企业的薄弱环节，GMP检查人员总是能够在一些着装环节发现缺陷。细节决定成败，至于其他一些涉及个人卫生、环境卫生、工艺卫生的细节问题，也必须给予足够的重视。3.2设备设施3.2. 1设备、设施配备是否满足需要？无论是生产设备，还是实验室设备，乃至于仓储设施、计量设备等，凡是生产与质量管理需要的，都必须按规定配备

13、。有的设备设施是可以共用的，但设备、设施共用是否做了污染、交叉污染的风险评估？特别是某些设备存在使用环境方面的要求，还有些设备在安装确认以及相关校准后，不宜随便移动。实验室设备的数据完整性是一个风险点，药品生产企业要制定好防范措施，提高认识。3.2.2 设备、设施的确认与验证是否完成？己经投入使用的设备、设施是否按照规定要求完成确认？检查、核实相关确认文件，若存在确认活动未完成或不符合预期要求的，设备一旦投入使用，则属于重要风险点。对关键性生产设备、设施的确认与验证状态应在进行产品质量回顾分析过程中予以审核，应明确是否需要再确认与验证。3.2.3 设备、设施的清洁验证是否根据所涉及的物料，合理

14、确定活性物质残留、清洁剂和微生物污染的限度标准？可接受标准是否考虑工艺设备链多个设备潜在的累积效应？是否进行了连续3次以上的清洁验证？采用自动化清洁方法时,是否对所用清洁设备设定的正常操作范围进行验证？使用人工清洁程序时，是否对影响清洁效果的各种因素进行评估？清洁验证过程中，是否对潜在的微生物污染进行评价？对无菌药品生产，必要时，应评估细菌内毒素污染。是否考虑设备使用后至清洁前的间隔时间以及设备清洁后的保存时限对清洁验证的影响？对于阶段性生产的设备，是否将阶段性生产的最长时间和最大批次数量作为清洁验证的评价依据？采用最差条件产品进行清洁验证时，其产品的选择依据是什么？这些均是重要的风险隐患。3

15、.2.4 设备、设施的维护与维修是否制定设备、设施的预防性维护计划和操作规程？是否有维护与维修的记录情况？经改造或重大维修的设备，是否进行了再确认与验证？维护或维修后的清洁情况以及维护、维修过程是否对产品质量安全造成影响？尤其是在GMP认证后35年内特别需要注意，设备、设施的质量风险管理包括数据完整性。3.2.5 设备、设施的操作规程制定主要生产设备和检验设备是否均制定了相应的操作规程？是否根据清洁验证情况制定了生产设备的清洁规程？操作规程与相关批生产记录、清场记录的符合性审核。3.2.6 设备、设施的使用口志的制定与记录情况与药品生产、检验相关的设备和仪器是否均按要求建立了使用日志？是否通过

16、制定规程，确认使用日志的配置范围？是否根据设备和仪器的类别特点，合理设计设备和仪器使用日志的格式？（格式内容应包含新修订GMP第86条提出的各项要素内容。原则上，设备和仪器使用日志的格式应有明显区分。）是否规范管理日志（包括日志修订、分发、存档，均必须与其他生产管理文件同等要求）？是否规范填写日志？设备和仪器使用日志填写不规范就难以达到预期目的，更无据可查。3.2.7 仪表与计量器具的校准是否制定校准计划并按计划实施？各项校准记录保存情况如何？校准有效期标识是否清晰，并在有效期内？计量标准器具是否符合规定？衡器定期检查（校准）情况。校准的仪表、衡器的量程范围与实际使用范围的符合性、可用性。3.

17、2.8 水系统管理制药用水是否符合预定用途？依据中国药典标准对制药用水的定期检测情况（包括原水及纯化水、注射用水等），检测的周期、频率、取样点是否符合要求？是否与验证时确定的情况一致？制水车间现场监测的指标、项目、方法等是否符合规范？记录是否真实、完整、及时（现场操作考核）？防止微生物污染与滋生的措施是否得当并得到落实？水系统的设计、安装和维护情况（如管道的设计与安装是否避免死角、盲管，主管道的坡度设计）：储罐与管道材质的选择情况；循环或保温循环情况；设备与管道消毒情况等。3.3物料1.1.1 3.1质量标准的制定所有与药品生产相关的物料（包括原辅料、包装材料、产品等）是否均制定了符合规范的质

18、量标准（包括标准的具体项目、内容、与注册标准的符合性等）？质量标准的审核、批准、复制、替换或撤销等是否符合文件管理要求等。1.1.2 供应商管理是否根据对药品质量及安全性影响程度，将物料分类并确定主要物料？对主要物料供应商现场的审计情况，供应商评估、审计与批准操作规程的制定与实施情况。与供应商签订的“质量保证协议书”是否内容全面、责任明确、合法有效？供应商档案内容收集是否全面？是否存在关键性资质材料的短缺情况？资质材料是否做到及时更新、补充相关内容？是否对供应商开展定期质量回顾分析？供应商变更是否符合规范要求等。1.1.3 3.3购进与验收是否存在从未经审计确认的合格供应商处采购的物料？采购时

19、索取的证件、资料（如厂家检验报告、口岸所检验报告、发票等）是否齐全、合规？物料接受进库过程的初验情况（是否核对合格供应商名单？包装密封性与完整性检查情况及入库记录，制定入库批号并通知质量部门取样等），所有物料是否均赋予唯一性代码？1.1.4 3.4仓储物料储存是否做到分类、按规定条件、规定期限储存？基础养护（“五防”措施、中药材养护等）的落实情况。查看库区平面布置图（含功能区划分、温湿度控制系统、昆虫与动物控制布局、人流与物流等）是否合理？仓储管理是否到位？温湿度确认情况。1.1.5 标签标识管理标识物设计与印制是否符合相关规定？是否储存于专库？各类物料以及处于不同生产阶段的物料是否均粘贴符合

20、规定的标签（标签内容与格式是否符合规范）？物料状态标识是否符合要求？货位卡是否能够发挥溯源功能？投入使用的原辅料是否均有本企业检验合格的标识？有的企业不重视标识管理，风险源（隐患）多。1.1.6 检验管理取样是否符合规范要求（包括方法、环境、器具、容器、取样量、标签等）？检查产品的留样情况，包括物料与产品是否均按规定进行留样？留样观察、使用情况及留样登记等。持续稳定性考察批次、检验频次、检验结果的评价与处置等是否符合规范？检验记录（数据）的完整性、真实性等（调阅原始数据）。检验方法的验证与检验仪器的确认情况，委托检验是否符合规定？工艺验证产品的检验情况。1.1.7 放行与使用物料与产品的放行程

21、序是否合规？配料与复核是否做到最大程度地避免混淆、差错及污染、交叉污染？重新加工、返工与回收规程的制定与实施情况。产品放行的程序、质量受权人的审核是否落实到位。3.4工艺3.4. 1产品工艺验证工艺验证方案内容是否完整（是否包含了相关要素）？生产工艺参数的设计合理性、批量合理性的认定情况。最终产品质量的考察情况。无菌生产工艺验证模拟灌装试验数量与批量的匹配及污染调查情况。再验证与回顾性验证情况。验证结论与注册工艺的符合性确认。3.4.1 工艺规程的制定是否以注册批准的工艺与前验证结果为依据，制定与确认每个产品的工艺规程？工艺规程内容的完整性，包括关键设备的准备、关键生产步骤与工艺参数说明、生产

22、操作要求、待包装产品的储存要求等。3.4.2 相关操作规程的制定与执行包括产品批次划分、编制药品批号与确定生产日期、产品包装、偏差处理、变更控制等方面的规程。3.4.3 生产过程生产过程中防止混淆、污染与交叉污染的措施落实是否到位？比如同一操作间是否存在不同品种或规格药品的生产操作？是否定期检查和评估防止污染与交叉污染措施的适用性、有效性？包装操作避免混淆与防止污染的措施落实情况等。3.4.4 偏差处理偏差调查是否评估对产品质量的潜在影响？重大偏差调查的处理情况，包括涉及产品的处置、纠正措施与预防措施等，偏差的记录与报告情况等。3.4.5 变更控制是否存在需经药监部门批准的变更未经批准就已经实

23、施的情况？对可能影响产品质量的变更是否均进行了相关评估？是否存在需经确认、验证的变更未确认或验证的情况？主要变更实施后，对产品质量的评估与考察情况，相关文件的修订情况。3.4.6 批记录的审查审核原版空白批记录与现行批准的工艺规程的一致性。关键工艺参数是否在批记录中得到体现？批记录及相关文件的受控情况。各项记录内容的及时性、完整性、溯源性、关联性是否符合规范要求。3.4.7 产品质量回顾分析的完成是否按规范要求完成了产品年度质量回顾分析？对回顾分析结果的评估及对评估结果所采取的应对措施，如纠正与预防措施、再确认、再验证等。3.5生产环境3.5. 1厂址选择与厂区环境周边环境，包括周围环境、周边

24、企业是否对本企业产品质量造成不利影响？是否做到道路硬化、空地绿化、不见裸土、不扬尘？厂区人流、物流布局是否合理？厂房布局是否有利于避免污染与交叉污染？3.5. 2特殊性质药品的评估论证生产特殊性质药品的厂房及设施、设备的布局、内外环境是否进行评估论证？特殊性质药品，包括高致敏性药品、高活性化学药品、高毒性药品、内酰胺结构类药品、部分生物制品、性激素类避孕药品等，属于高风险产品，要管控好。3.5.3功能间的设置功能间设置与空间是否满足需要？包括生产区、仓储区、质控实验室等必须设置的功能间是否齐全？各功能间空间是否满足需要？是否存在不恰当的功能间混用及空间过小现象。1.1.1 5.4洁净区设计与布

25、局洁净区设计与布局是否合理？洁净级别划分是否合理？是否存在将应在洁净区的生产操作安排在非洁净区的情况？人流、物流设计是否合理？不同洁净级别功能间之间的气闸、联锁等设计是否满足要求？3.5.5 洁净区管理洁净区管理是否符合要求？温湿度是否与生产工艺相适应？安装压差计的部位选择以及压差监控情况。是否按照规范要求对悬浮粒子和微生物限度开展监测工作？是否存在应监控压差的部位未安装压差计的情形？是否存在压差示值异常未发现或未及时处置的情况？是否存在天棚开裂跑风漏气、墙壁与地面坑洼不平、聚尘集灰的现象？重点查看洁净区内的维护情况，寻找风险源（隐患）。3.5.6 净化空调的管理温湿度监控是否存在超标现象？初

26、效、中效过滤器的管理情况，包括初阻力与终阻力（更换或对过滤器处理）标示、记录情况，有无压差异常现象？系统消毒情况，包括消毒效果的验证、消毒记录等。净化空调的运行维护情况。3.5.7 其他环境相关车间的防尘、捕尘设施设置与运行情况。厂房防止昆虫、老鼠的设施安装与运行情况。仓储、实验室等区域的温湿度控制情况。噪声是否超标？照度是否满足生产需要？厂区布局、建筑物及功能间的标识、编号是否醒目。4药品生产现场检查风险评定指导原则CFDA在2014年5月13日发布的药品生产现场检查风险评定指导原则如下：4.1缺陷分类缺陷分为“严重缺陷”、“主要缺陷”和“一般缺陷”，其风险等级依次降低。4.1.1严重缺陷严

27、重缺陷是指与GMP要求有严重偏离，产品可能对使用者造成危害的缺陷。属于下列情形之一的为严重缺陷：（1）对使用者造成危害或存在健康风险的；（2）与GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险的；（3）有文件、数据、记录等不真实的欺骗行为；（4）存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。4.1.2主要缺陷主要缺陷是指与GMP要求有较大偏离的缺陷。属于下列情形之一的为主要缺陷：（1）与GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险的；（2）不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责的；（3）存在多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。4.

28、1.3一般缺陷一般缺陷是指偏离GMP要求，但尚未达到严重缺陷和主要缺陷程度的缺陷。4.2产品风险分类企业所生产的药品，依据风险高低分为高风险产品和一般风险产品。4.2.1高风险产品（1）治疗窗窄的药品；（2）高活性、高毒性、高致敏性药品，包括微量交叉污染即能引发健康风险的药品，如青霉素类、细胞毒性类、性激素类药品；（3）无菌药品；（4）生物制品（含血液制品）；（5）生产工艺较难控制的产品，指参数控制有微小偏差即可造成产品不均一或不符合质量标准的产品，如脂质体、微球、某些长效或缓释、控释产品等。4.2.2一般风险产品指高风险产品以外的其他产品。4.3风险评定原则对现场检查所发现的缺陷，应根据其缺

29、陷严重程度以及产品风险分类，综合判定其风险高低。风险评定应遵循以下原则：（1）所评定的风险与缺陷的性质和出现次数有关。（2）所评定的风险与产品风险类别有关。（3）所评定的风险与企业的整改情况有关。当企业重复出现前次检查发现的缺陷时，表明企业没有整改，或没有采取适当的预防措施防止此类缺陷再次发生，风险等级可根据具体情况上升一级。风险评定原则，为药企和GMP检查员都明确了方向和目标，为风险评定（识别）和审核要点提供了法律依据。CFDA的2016年度药品检查报告2017年5月31日，国家食品药品监督管理总局发布了2016年度药品检查报告，阐述了2016年药品检查情况及检查发现的主要问题，分析了各类检

30、查发现的薄弱环节和潜在质量风险。报告显示，2016年总局共开展药品注册生产现场检查、GMP认证检查、GMP跟踪检查、飞行检查、进口药品境外生产现场检查、流通检查以及观察检查共434项。5.1高风险品种专项检查2016年，CFDA在高风险品种专项检查中发现，某品种长期停产或未通过GMP（2010年修订）认证的现象比较突出，检查发现的一些共性问题如下：（1）个别企业存在生产工艺与注册工艺不一致的问题；（2）数据可靠性问题仍然存在，包括伪造生产记录，检验记录中套用图谱，擅自修改数据，生产、设备、物料记录中相关内容不符等；（3）工艺验证不充分，特别是变更批量生产后未进行工艺验证的问题较多；（4）数据管

31、理的规范性问题突出，主要体现在对系统权限设置、审计追踪功能、文件和数据的修改及删除权限等未进行控制，以及对删除数据和选择使用的数据没有合理控制和解释；（5）计算机化系统、确认和验证两个附录的实施情况与法规要求存在一定差距，问题较多；（6）对偏差和变更的管理较薄弱，主要体现在不能有效识别并记录发生的偏差，对变更缺少必要的评估和验证。5.2中成药生产企业检查CFDA在对中成药生产企业进行检查中发现的一些共性问题如下:（1）擅自改变生产工艺；（2）中药材、中药饮片物料管理混乱；（3）没有严格查验购入的中药材、中药饮片，且数据可靠性存在问题。6结语2017年，国家药品检查计划遵循“以风险为基础、以品种

32、为主线”的原则，强化风险管控、突出问题导向，采取“双随机”、“回头看”等多种方式，拟对466家药品生产企业进行检查，包括跟踪检查生产企业316家、“双随机”检查各类生产企业150家。检查重点为疫苗和血液制品生产企业，上一年度抽验发现不合格品种、不良反应监测发现有问题品种的生产企业，各类检查不通过或被发放告诫信的企业，部分专项品种和风险信号集中的生产企业，以及针对不同风险级别和品种特点实施分层“双随机”抽取检查的部分中药饮片、生化药、使用中药提取物的生产企业等。同时，监管部门还会继续围绕药品生产、流通环节开展飞行检查。本文主要从人员、设备设施、物料、工艺、生产环境五个方面，分析和评估了风险识别的审核要点，希望对药品生产企业在GMP认证和各项检查中有所帮助。