THR-β 激动剂药物进展及专利调研报告.docx

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1、智慧芽THR书激动剂药物进展及专利调研报告发布日期：2024年4月THRoSystemicMouom封面图：1.甲状腺激素受体分布及肝蜥胸内通路特征doi.org10.1016j.metabol.2024.1558352.THR亚基()结构特征doi.org10.1016j.endmts.2023.100144目录刖言第一章THR-靶点介绍1.1 甲状腺激素受体分布及功能1.2 甲状腺激素受体结构特征第二章THR-B激动剂新药研发管线2.1 THR-B激动剂全球研发概况2.2 THR-B激动剂药物解析第三章THR-激动剂全球专利分析3.1 THR-全球专利分布特点3.2 THR-B核心专利分析

2、阶段4胖参考资料d刖百2024年3月14日，THR-激动剂JResmetirom(别名:瑞美替罗，MG1.-3196,Resmetirom(SANINN),REZDIFFRA,VIA-3196)获美国FDA批准上市，适应症为NASH,打破了该领域近40年的药物空白。NASH适应症的新药研发，是近年来行业重点关注的方向之一。奥贝胆酸曾是该领域最受关注的重点品种，但随着其屡屡受挫，NASH适应症的药物开发也随之增加消极态势。ReSmetirom的攻城成功,无疑为该领域的药物研发打下一剂强心针，同时也书写了新药研发的重要一笔。当前，除ReSmetirOm获批上市外,尚无NASH适应症|缶床研发进程相

3、近的THR-激动剂，更多的是处于临床11I期的品种，其中，国内药企在该领域的产品布局占比极高。本报告将从多角度对THR-B激动剂药物及相关专利特征进行汇总，以呈现当前全球且尤其是我国THR-激动剂的研发状态。注：NASH现已更名为MASH,为沿袭并承接以往文本内容,本报告仍以NASH进行描述。免责声明由于数据源泄露、统计周期差异以及搜索方法的不同，报告中的数据可能存在一定误差，故仅供参考。如由此引发的商业损失，本报告将不承担任何责任。报告意见反馈：pengli第一章THR靶点介绍1.1 甲状腺激素受体分布及功能甲状腺激素(ThyroidHormone,TH),是甘油三酯代谢中所必需的调节因子,

4、包括T4(四碘甲状腺素)及其活性形式T3(三碘甲状腺原氨酸)。甲状腺激素受体(ThyroidHormoneReceptor,THR)是连接和调节转录因子的核激素受体家族成员，这些转录因子调节基因表达主要通过T3。THR对应2种基因，分别编码为THR-CX和THR-;其中，THR-主要在肝脏中表达,THR-O(主要在心肌细胞和成骨细胞中表达。信号通路方面，经典信号通路为T3通过THR与另一种核受体维甲酸X受体(RetinoidXReceptorzRXR)形成异源二聚体,并结合甲状腺激素反应元件(ThyroidhormoneResponseElements,TRE)及募集共激活因子，共遏制因子被释

5、放,从而调控转录。功能方面，TH刺激脂肪分解产生循环游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)及过量饮食摄入的碳水化合物通过从头脂肪生成(DN1.)转化为的FFA,是肝脏脂质的主要来源。FFA可通过脂肪酸转运蛋白、肝脂肪酸结合蛋白和脂肪酸移位酶等转运蛋白进入肝细胞。TH可通过与其特定的THR结合来调节许多参与脂肪生成的基因的表达，还可直接刺激乙酰辅酶a竣化酶、脂肪酸合成酶、苹果酸酶和甲状腺激素敏感蛋白等几个关键的脂肪生成基因转录诱导DN1.此外，TH还通过调节苗醇调节元件结合蛋白、肝X受体和碳水化合物反应元件结合蛋白等其他转录因子的表达和活性，间接控制肝脏DN1.的转录调控。图1-1甲状

6、腺激素受体分布及肝细胞内通路特征（图）:doi.org10.1016j.metabol.2024.155835）1.2 甲状腺激素受体结构特征THR在结构上主要包括3个部分,N-末端区域（NTD）、DNA结合区域（DBD）、配体结合区域（1.BD）N-末端区域：该区域组成了THR的转录激活区，分子遗传学研究显示该区域在基因调控过程中起重要作用。N-末端区域在发挥功能时需要TH的激活，属于配体依赖。该区域的主要功能是在TH和THR结合时起调节作用。DNA结合区域：DNA结合区域主要由两个锌指结构组成，每一个锌指结构包括四个高度保守的半胱氨酸残基，进而形成包含大量螺旋的三级结构，与DNA序列发生特

7、异反应。配体结合区域：该区域又被称为E/F区，其中E区比较保守，负责THR和相关蛋白发生二聚化，并且该部位还负责结合TH等小分子配体，以及不同的共激活因子或者共抑制因子等，在细胞反应中赋予特异性和选择性。结构分析显示THR的配体结合区域主要由12个-螺旋组成，这些-螺旋进一步形成3层反平行螺旋结构,并进一步形成了楔形骨架。图1-2THR亚基()结构特征(图片源:doi.org10.1016j.endmts.2023.100144)第二章THR激动剂新药研发管线2.1 THR手激动剂全球研发概况通过查询智慧芽-新药情报库，搜索靶点THR-,并进一步过滤多靶点药物,可获得25条药物信息。其中,获批

8、上市品种1款（NASH适应症），暂无In期临床品种;11期临床品种5款，I期临床品种8款。获批上市的品种为ReSmetirOm（瑞司美替罗,MadrigalPharmaceuticals）;临床11期的品种有ASC41（歌礼制药）、HSK31679（海思科医药）、A1.G-055009（AligosTheraPeUtiCS）、MB-07811（VikingTherapeutics/1.igandPharmaceuticals）、TERN-501（TernsPharmaceuticals）;临床1期的品种有ABX-OO2（AutobahnTherapeutics）、ECC4703（上海诚益）、K

9、ylo-0603（厦门甘宝利）、VK-0214（VikingTherapeutics）、CS060304（凯恩凯迪）、HPG7233（雅创医药）、KH-629（成都康弘）、RJ4287（南京奥利墨斯医药科技有限公司）。表2.1-1全球THR-激动剂/NASH品种的机构/公司（不完全统计）药物在研适应症原研机构最高阶段Resmetirom非酒精性0旨肪性肝炎MadrigalPharmaceuticals批准上市A1.G-055009代谢相关脂肪性肝病扃脂血症/非酒精性脂肪性肝炎AligosTherapeutics临床2期ASC41非酒精性脂肪性肝炎/肥胖歌礼制药有限公司/甘莱制药有限公司临床2期

10、HSK31679非酒精的旨肪性肝炎福胆固醇血症/代谢相关脂肪性肝病/原发性高胆固醇血症海思科医药集团股份有限公司三藏海思科制药有限公司临床2期MB-07811纤维化/非酒精的旨肪t三炎/血脂障碍VikingTherapeutics/1.igandPharmaceuticals临床2期TERN-501非酒精用旨肪性肝炎/肥胖TernsPharmaceuticals临床2期ABX-002期抑郁症/肾上腺脑白质营养不良;多发性硬化症AutobahnTherapeutics临床1期ECC4703血脂障碍/非酒精性脂肪性肝炎上海诚益生物科技有限公司临床1期Kylo-0603非酒精性脂肪性肝炎厦门甘宝利生

11、物医药有限公司临床1期VK-0214肾上腺脑白质营养不良VikingTherapeutics临床1期CS060304非酒精性脂肪性肝炎凯思凯迪（上海）医药科技有限公司临床1期HPG7233血脂障碍/非酒精性脂肪性肝炎雅创医药技术（上海）有限公司/HepageneTherapeutics临床1期KH-629非酒精怅旨肪性肝炎成都康弘药业集团股份有限公司临床1期RJ4287非酒精性B旨肪性肝炎南京奥利墨斯医药科技有限公司临床!期(数据源于https:SynaPS研发地域分布，排名前5的国家和地区依次为中国、美国、印度、瑞典、德国；中国在该领域的产品布局，在数量上相对靠前。适应症分布，排名靠前的适应

12、症依次为非酒精性脂肪性肝炎、血脂障碍、肥胖、肾上腺脑白质营养不良、代谢相关脂肪性肝病、原发性高胆固醇血症等。图2.1-1THR-激动剂排名靠前的适应症(图:2.2 THR-激动剂药物解析2.2.1 全球上市品种目前，美国FDA对于THR-B激动剂在NASH领域批准上市的品种，仅有MadrigaI公司开发的ReSmetirOm,现对其重点信息进行介绍。1.1.1.1 ResmetiromResmetirom(研发代号：MG1.-3196),开发公司为美国Madrigal公司，是一种口服小分子肝脏靶向、选择性甲状腺激素受体-(THR-)激动剂，也是NASH治疗领域中首个达到11I期临床试验主要终点

13、的药物。2023年4月18日，ReSmetirOm获得FDA授予的突破性疗法认定；2023年7月向FDA滚动提交新药申请，用于治疗伴肝纤维化的NASH成人患者；2024年3月14日，FDA批准ReSmetirOm用于治疗伴有中度至晚期肝纤维化的成人非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎患者。ReSmetirOm的推荐剂量关联实际体重，体重10Okg的患者，推荐剂量为每日一次口服80mg;体重100kg的患者，推荐剂量为100mg,每日口服一次。图221-1FDA批准ReSmetirom&ReSmetirom产品信息(图片源:https)早期，一项为期36周的11期临床试验，与安慰剂相比，Resmetiro

14、m(80mgd)改善了MAF1.D患者的肝脏脂肪变性、肝酶、致动脉粥样硬化脂质和炎症、纤维化标志物，同时肝活检也显示患者病情有所好转。另一项11期临床试验显示，Resmetirom(80mgd11gl00mgd)显著改善了MAF1.D患者的血脂、肝脏脂肪变性、肝脏僵硬度和N-末端m型胶原前肽水平，且耐受性良好，很少发生严重不良事件。2019年该品种于多个国家开展In期临床，主推NASH。2023年上半年，该品种获FDA突破性疗法认定，2023年7月进行注册申请，适应症为非酒精性三肪性肝炎伴肝纤维化”，且被纳入优先审评。在当时，由于奥贝胆酸的落败，G1.P-1.PPAR激动剂尚未进入到关键临床，

15、ReSmetirOm成为了当时最具潜力获FDA批准的NASH品种。为了证明ReSmetirOm的临床疗效，MadrigaI开展了4个m期。其中，MAESTRO-NASH试验纳入了1759例NASH患者，患者按1:1:1的比例随机分配,每天接受一次剂量为80mg或100mg的ReSmetirOm或安慰剂。第52周的主要终点是无纤维化恶化的NASH消退，以及NAF1.D相关联的纤维化改善;次要终点是第24周1.D1.胆固醇较基线变化的百分比。2023年11月，Madrigal公开了MAESTRo-NASH部分试验结果：给药100mgResmetirom,约70%患者诙30%的MRI-PDFF,而3

16、0%MRI-PDFF与NASH的缓解(96%的患者)和纤维化的改善(88%的患者)关联度极高。该组MRI-PDFF总体中位解辞为52%。安全性和耐受性方面，主要为轻度和短暂性腹泻以及轻度恶心。DualPrimaryEndpoints(Week52):PrimaryAnalysisNASHResolution*1.D1.CholesterolMadrical图221-2MAESTRO-NASH主要终点分析(图片源:2.2.2 国内临床11期品种目前,在研的临床11期品种共计5款，这里重点介绍国内药企开发的2款品种，即歌礼制药的ASC41和海思科的HSK31679。2.2.2.1 ASC41开发公

17、司为甘莱制药有限公司（歌礼制药旗下全资子公司）。据歌礼制药官网介绍,ASC41为肝脏靶向THR-受体激动剂，ASC41具有以下特点：1）ASC41为肝脏靶向前体药物,在肝脏内经CYP3A4代谢为有效活性成分ASC41-A;2）ASC41-AE向肝内THR-受体，低剂量暴露于其他表达THR的器官，如甲状腺、肌肉、大3齿、脂肪；3）相较于MG1.-3196,ASC41对THR-受体结合亲和力以及处理能力更强（6倍/22倍）;4）2种不同的NASH动物模型试验中，ASC41显示出与1嘴剂量ReSmetirom（MG1.-3196）相同的NAS评分和肝纤维化改善。ASC41的临床I期试验数据如下：1）

18、研究对象为65位低密度脂蛋白胆固醇（1.D1.-C）大于110mg/d1.的具有非酒精性脂肪性肝病特征的受试者；2）在单剂量递增的研究中，随着给药剂量从Img到20mg,ASC41的体内药物暴露量（药代动力学）呈线性关系，且在高达20mg的剂量组中仍表现出良好的安全性和耐受性;3）在多剂量递增的临床研究中，经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后,给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（1.D1.-C）和甘油三酯（TG）指标相对安慰剂组表现出具有临床意义和统计学显著性的解氐;4）在14天治疗中，ASC41在所有剂量组中无3级或以上不良事件、严重不良事件或提前停药事件发生；5）在14天每日口服一次A

19、SC41片剂的研究中，随着给药剂量从1mg到5mg,ASC41片剂的体内药物暴露量（药代动力学）呈线性关系。1mg(11=12)2mg(11=12)5mg(11=12)去除安慰剂效应后，低密度脂蛋白胆固心（1.D1.-C）阐氏P值vs安慰剂-0.42%Q=0.94711.94%P=0.052-19.99%Q=0.002去除安慰剂效应后，甘油三酯（TG）降低P值vs安慰剂-39.43%P=0.002-31.06%P=0.029-34.49%=0.015图222-1歌礼官网公开的ASC41临床I期试验数据(图片源：2.2.2.2 HSK31679开发公司为海思科。据公司官网介绍（2023年3月），

20、HSK31679片是海思科自主研发的一种高选择性甲状腺激素受体（THR-）激动剂，该药物已完成I期临床试验，并正式开始在北京大学第一医院和北京清华长庚医院开展11期临床试验，项目进展顺利。该11期临床试验主要目的为评估不同给药剂量的HSK31679片相比安慰剂在高胆固醇血症合并非酒精性脂肪性肝病患者中降低低密度脂蛋白胆固醇（1.D1.-C）和肝脏脂肪含量的有效性和安全性，计划在全国25家研究中心开展，预计受试者数量约200例。工学卑IMtt5二E为他名呼dOMWttBICTWO233787已亢*H01679RIU耐伯fTBWBaan后IlyMSKJ16?UHW5率*!?Mea必交2CTKKUl

21、Mn*密中MK316N片3E4MflMfttSJF9评”松八679崎摩中anIMn三FwwMnm全wno*RCTlUe21075JHsK31679川,事R4CTM0220WHS101679MHSiOt679为代沏力字图222-2HSK31679国内开展的临床情况(图片源:)2.2.3 国内临床I期品种目前，在研的I翩硼品种共计约缴，其中我国药企占比高达近僦,下面进行一介绍。2.2.3.1ECC4703开发公司为上海诚益生物科技有限公司。据官网介绍，ECC4703是基于诚益生物的内部药物发现平台研发的具有-选择性、肝靶向性的THR完全激动剂。在临床前研究中，ECC4703已证明相较部分激动剂MG

22、1.-3196的优效性，并且在NASH和血脂异常的动物模型中显示出行的日2022年8月,FDA批准该品种在美国开展临床I期试验，以评估ECC4703在健康受试者和低密度脂蛋白偏高受试者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。公示的试验信电一.IiBiowitaeCWC1112O2K796JheKV&ffECC47O3tmfttS2C*W侵Ti*.金业鹿A公E&SSHBSM城IIEd日-WW1.双安用幻飙步为8畀MSJ*ttU1B11X47D哝S3紫1普WEO2FKZMMlMBa*BECC470JffiW*J1IMVIt.静心ElC那E的mUWRRdCltMW8003力EMfi4q20aB*20

23、ZH)1-31方是否为*色噜的苦图223-1ECC4703国内开展的临床信息（图片源：）2.23.2Kylo-0603开发公司为厦门甘宝利生物医药有限公司（赫吉亚生物全资子公司）,是全球首款GalNAC偶联小分子THR-激动剂。据公开信息显示,Kylo-0603同时包含GalNAC结构以及类似甲状腺激素T3药效成分，既具有主动的高效的肝组织靶向性，又对THR-具有高的亲和力和选择性,因此Kylo-O603具有肝脏和THR-受体二重靶向性特点。KylO-O603能够有效降低高脂饮食小鼠血清的胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、肝功能A1.T/AST指标等，同时可提升甲状腺激素的水平,改善甲状腺功能减

24、退病症。另，KyIO-O603利用肝靶向性将甲状腺素类似化合物导入肝脏，进而消除或减少类甲状腺激素的副作用，而对心脏、肌肉、骨密度基本无影响。再，KyIO-O603是一种优势明确的肝靶向选择性THR-激动剂，表现出优异的药代动力学和安全性等特性，在调节异常脂质代谢的同时，改善肝组织NASH病症同时，可以使肝纤维化无恶化，并逆转模型类似甲状腺功能减退。公示的试蛉信总-.KaiottMe8CTR2O23O472*bO6O3UlSae企业丽不公示运应应3EnWfJMT5Efxi8.司专业日-m评希Kao6onB&jMw三l次IC备次用塘的E全&wwt.i代初学.符苕学口第*曲解*京附完证怆.自一If

25、i的KaO6O3BmKK参K为柞丽tD9MESftMASoKy4o-0603l-C01方”事2.0202J07M用HS*勒S图223-2KyIO-O603国内开展的临床情况（图片源：）2.23.3CS060304开发公司为凯思凯迪。2024年2月官网公开信息，公司开发的具有独立自主知识产权的1类新药CS060304的临床试验申请获得美国FDA默示许可。CS060304是凯思凯迪公司开发的新型THR-激动剂，高度特异性富集于肝组织。对标Resmetirom,CS060304呈现出积极突出的临床前数据，尤其在NASH小鼠模型中可明显改善NAS评分和纤维化，具有起效剂量低、药效显著且耐受性良好的特点

26、。FDAU.S.FOOD&DRUGADMINISTRATIONIND169494STUDYMAYPROCEEDCascadePharmaceuticals.IncPleaserefertoyourinvestigationalnewdrugapplication(IND)submittedundersection505(i)oftheFederalFood,Drug,andCosmeticAct(FDCA)forThybetaxor(CS060304)tablets.ThisINDincludesyourprotoltitled,APhase/.randomized,double-blind,

27、placebo-controlled.singleascendingdosemultpleascendingdosestudyofCS060304toevaluatethesafety,tolerability,pharmacokinetics.pharmacodynamics,andfoodeffectinhealthyvolunteersandsubjectswithelevated1.D1.C.图223-3CS060304获批美国临床默示许可信息(图片源：2.2.3.4HPG7233开发公司为雅创医药技术有限公司。据公开信息显示，HPG7233是一款新型肝靶向的高选择性小分子THR-激动

28、剂，前期临床前研究显示，HPG7233在体内外试验中表现出突出的;舌性以及高选择性，在动物体内肝血匕匕较大，有着显著的肝靶向特性；在药效模型中，展示了其优异的降低肝脏脂肪及血脂水平的能力，同时NAS出现显著性降低。在2023年欧洲肝脏研究协会年会(EAS1.2023)上，公司以海报形式展示了非酒精性脂肪性肝炎管线上两个项目的临床前和临床研究最新进展。2023年9月，该品种获美国FDA批准开展临床。PIPE1.INEXASHHPGlSMNASHHK37MJ11（RIDvUipMfciniaKPG466HpGW2图223-4雅创医药研发管线（图用原：UndiKloMdG1.P-IRNASHT2DO

29、beuv2.23.5KH-629开发公司为康弘药业。据公开信息介绍，2023年11月成都康弘药业集团股份有限公司收到FDA通知同意KH629开展新药临床试验。KH629是康弘药业自主研发的THR-选择性激动剂，剂型为口服固体制剂片剂。前期已完成的研究结果显示KH629片安全性较好，具有良好的治疗非酒精的旨肪性肝炎作用，预期临床应用前景较好。证券代码：002773证券简称：康弘药业公告编号：20234）83成都康弘药业集团股份有限公司关于公司获得美国FDA准许开展临床试验的公告本公司及董事会全体成员保证信息披露内容的真实、准确和完整，没有虚假记栽、误导性陈述或重大遗漏。近日，成都康弘药业集团股份

30、有限公司（以下简称“公司”）收到U.S.FoodandDrugAdfniniStraIion（美国食品药品管理局）的通知，同意KH629开展新药临床试验。现将相关情况公告如下：图223-5FDA通知同意KH629开展新药临床试验（图）:2.2.3.6RJ4287开发公司为南京奥利墨斯医药科技有限公司（瑞捷医药控股子公司）。据官网公开信息介绍，RJ4287片是南京奥利墨斯医药科技有限公司自主研发的靶向治疗NASH的THR-选择性激动剂，属于化学药品1类，疗效显著、安全且具有自主知识产权。在体外酶水平和细胞水平试验中，RJ4287对THR具有良好的激动作用和选择性,在小鼠NASH模型中，RJ428

31、7可剂量依赖地改善NASH和纤维化,并且毒副作用低，具有良好的前景。2023年3月,NMPA正式批准瑞捷医药控股子公司南京奥利墨斯医药科技有限公司自主研发的RJ4287项目开展I期临床研究，用于治疗非酒精的旨肪性肝炎。同时，计划申报美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验申请。图223-6瑞捷医药研发管线（图片源：第三章THR激动剂全球专利分析3.1 THRf全球专利分布特点搜索智慧芽新药情报库-专利检索板块：1）靶点选择THR-，检索后共得到1778组专申请信息（2024.04）;2）在左侧栏相关靶点进一步筛选THR-后，得到1733组专利申请信息；现基于这些信息对全球THR-相关专利的申

32、请/授权趋势、国家/地区、申请人分布等内容进行统计分析。3.1.1 专利申请/授权特点近20年，全球对于THR-靶点相关的专利申请工作总体走高，2004年申请数量已80件，后略下降，至2011年出现低谷，申请数量仅为21件，后逐渐回升，2020-2021两年的申请数量均130件/年。2023年申请专利数量，由于时间的原因，数据还不能真实体现，故不在此统计分析。fWJI1501llhlIllll温I2004200S200620072006200920W20112OU201J2D20U20162011201S201920202021202220232024图3.1.1-1THR-近20年专利申请/

33、授权趋势（图片源:3.1.2申请人特点美国地区，百时美施贵宝公司申请的专利数量最多，高达231件，遥遥领先，后依次为TernsPharmaceuticalsx默克公司、璃德瑞高裂蕖公司、利亘制药公司、AligosTherapeutics等。中国地区，浙江东阳光健康药业有限公司申请数量靠前，总计15件，后依次为博奥生物集团有限公司、成都康弘药业集团股份有限公司、甘莱制药有限公司、苏州科睿思制药有限公司等。PS:以总公司进行聚合统计。图3.1.2-lTHR专利申请人分布情况(图片源:3.2THR-核心专利分析智慧芽新药情报库采用算法识别+专家二次审核的确认机制对前述过程筛选的THR-相关专利进行标

34、引，以确定核心专利。具体方法为：基于专利文本（结构/序列三物名称等）、药物研发信息（研发阶段、适应症等）和官方信息源（FDA、CDExWHe）等），利用算法挖掘专利-药物关系和专利保护范围,识别专保护药物；经药学专家二次审核专利-保护药物关系。以靶点THR-为例，经人工确认，共得到65组核心专具体如下图所示。图3.2-1THR-人工确认的专利数据情况(图片源:再以选项瑞司美替罗为例，共获得3件经人工确认的重点专利(3条专利结果)，其中，最早1件专利的申请时间为2013.09.17。同时，再通过智慧芽新药情报库输入药物瑞司美替罗，又可获得另一维度的重点专三角认,其中，最早1件专的申请时间为200

35、6.07.11.综合使用两种检索方法，可获得相对更为丰富的重点专利查询信息。另,如果需要更广泛的专利范围识别，可不勾选只看人工确认的掰/，再配合相关选项如专保护药物、专W支术类型、受理局、法律状态、相关药物、相关靶点等，可进行更为详细、更具目的性的专利关联。基于上述专利检索分析方法，及第二章节相关药物持有人、药物品种等信息，选取具代表性的公司的部分专利进行举例分析。3.2.1 MadrigalPharmaceuticals3.2.1.1CN101228135B如上，通过查询智慧芽新药情报库，药物Resmetirom最早的一件专利为CN101228135B,专利名称为作为甲状腺激素受体激动剂的哒

36、嗪酮衍生物，申请日为2006-07-11,首次公开日为2008-07-23,授权日为2011-08-31。摘要为本发明提供式（I）化合物及其药用盐，其中取代基如说明书中所公开。这些化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗疾病如肥胖、高脂血症、高胆固醇血症和糖尿病以及其它相关的病症和疾病，还可用于其它疾病如NASH、动脉粥样硬化、心血管疾病、甲状腺功能减退、甲状腺癌和相关的其它病症和疾病。本专利为化合物专权利要求共计29项，权1要求的马库士通式公开了哒嗪酮-苯环结构，在R基团的描述中也体现了三氮六元环Bg结构，权15要求保护的结构公开了异丙基结构，权16要求保护的结构进/公开了二氯苯基结构,权20

37、要求保护的即为重点化合物,权21又细化保护数十个化合物。R发武HMCAUlM*VfUM金朝右甲爷公Ramtft三Qaie11ww含SefE3.SMfl.MMB(IdfcelraUEeJel?三*ttHK5MXUW比.。鱼停.WSttMte3!CIe关第KESQ*三.Bl20064)21om1153118)PDFi三e9e你UBl喧笑交IrMN31f1PCTSMI200812130nasBJri*QMnOM，M1O1.*W3W2Q2MMt0!KmER55STW)OoO图321-1专CN101228135B重要时间点分布(图片源：智慧芽专利数据库https:说明书方面，1）首先在背景部分对甲状腺激

38、素的功能进行了描述，尤其是与脂代谢相关的内容；2）后，公开的信息围绕权利凰求展开；3）再，重点公开信息放SJ了合成制备方面;4）药理实验依次使用TRRXR/GRIP试验、11TRRXRGRIP共活化剂肽补充试验”、（图片源：专利CN101228135B文本内容）3.2.1.2CN105008335B专名称为合成甲状腺激素类似物及其多形体的方法，申请日为2013-09-17,公开时间为2015-10-28,授权日2018-12-21,预估到期日为2033-09-17。摘要为本发明公开了合成作为甲状腺激素类似物及其前药的哒嗪酮化合物的方法。根据本发明的优选的方法允许大规模制备具有高纯度的哒嗪酮化合

39、物。在一些实施方式中，根据本发明的优选的方法还允许以高于之前用于制备这些化合物的方法的产率制备哒嗪酮化合物。本发明还公开了哒嗪酮化合物的形态。本发明进一步公开了用于治疗具有至少一种TRP突变的主体中抗甲状腺激素的方法。权利要求共计23项，权1保护的马库士通式集中于两类结构,权2-权17主要对合成方法进行了保护,权18、权21对结构进行了相对具体的限定，权22将范围限定到10个化合物，权23最终保护1个化合物。fiW三tftWffl.X35*WW方&!wXK三IIWV%ftRV三aitW.I1.-XaXAg阴tts方01.fH人47嗝函；97方时产无*mdlGft*?xntwwrMiTfrg*电

40、7S中gM11tts方这料黄口胆小方除力法E,研人员以IIjE力他史行孑“a05MM7StttOffle,rX5OTJ50jr三M35口:虚夕2MMSTSMT-StHtWt.图321-3专CN105008335B重要时间点分布(图片源：智慧芽专利数据库https:说明书方面，1）发明内容首先对哒嗪酮相关位置的取代进行了公开，并基本公开了异丙基取代的哒嗪酮特征；2）重点对制备方法、化合物纯结构等内容说亍了公开，此过程中,主体结构中的二氯苯基、富基取代的三氮杂环已经公开；3）化合物A的制备方法、晶型特征、组胡尚正，均全部际01820181在一个具体实施方式中，从6-（4-亚基-2,6-二班苯氧）-

41、4-异丙基哒嗪-3（2H）胡（“Int7”）到化合物A的转化是根据下面的方案3进行的。图321-4说明书中化合物A的制备方法（图硼：翎CN105008335B文本内容）3.2.13CN112638904A专名称为2（3,5-二氯-4-（5-异丙基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪3基）氧基）苯基）-3,5-二氧代-2,345-四氢-124-三嗪6睛的固体形式，申请日为2019-07-02,公开时间为2021-04-09,目前处于实质审查阶段。摘要为本发明涉及2-（3,5-二氯4（5-异丙基-6-氧代1,6-二氢哒嗪-3-基）氧基）苯基）-3,5-二氧代-2,3,45-四氢-124-三嗪-6-睛的晶型

42、、共晶体、盐和无定形固体分散体。权利要求共计98项，权1要求保护目标结构的盐，后则利要求围绕“盐进行了大量的逐层描述；其中，包括盐的种类、粉末衍身搜据、熔点信息、纯度信息等；再后，对目标化合物及其盐的固体分散体进行了描述和权利要求；权92及其后续权利要求对保护的结晶盐、晶型、共晶体、无定型固体分散体进行了相关受试者的内容补充；权98的描述为根据权利要求75-97中任一项所述的方法,其特征在于,所述受试者是人类。*m涉JSZ（33ZK45B6代16二M3*岸H5二代234S-R124三6XMmkIHc无馋MntH|IISKffKIMi11AStEBmM开费TwlMHB三d蒙雯濡的敬E霰必3免率MltHflbUSlCEME怎下的1食”*加5网申t01KIan依IIJyS融IfiFWyGl的却s.*1MIvt11tr三ur-H*UBuww三JwrwuwtB,曼SBIMGMl的Tit闲