T4期结肠癌的诊断和治疗探讨（参考资料）.docx

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1、本文核心观点结肠镜检查是结直肠疾病筛查和诊疗的重要手段，而良好的肠道准备是基本的前提条件。若肠道准备不充分，检查便失去了意义。为此，英国、美国及欧洲消化内镜协会颁布了有关肠道清洁剂安全使用和管理的指南。我国也于2019年颁布了中国消化内镜诊疗相关肠道准备指南。所有指南均对肠道清洁剂的选择、使用方法和特殊人群的肠道准备做了详尽阐述。但要获得高质量的肠道清洁度，仍面临以下问题：（1）部分患者对肠道清洁剂的接受度不高；（2）清洁剂的效果存在个体差异；（3）对肠道准备不充分患者的评估和补救措施不够完善。这提示我们，不仅要从源头上改良肠道清洁剂配方并采取个体化肠道准备方案，更要对结肠镜检查的过程实施质量

2、控制。我国指南推荐，在内镜检查过程中发现患者肠道准备不充分，应积极评估，并采取补救措施或改期行内镜检查。纵观各国指南，均无检查前评估这项环节。因此，实践中可能会遇到以下情况：无效检查（即内镜插入后发现肠道准备差而终止检查），降低了内镜的使用效率；改期检查，却又增加了患者的时间和经济成本；检查过程中进行补救显得相对被动。因此，本研究提出了一种新的方案，即在原肠道准备流程的基础上，增加了检查前评估和预处理的环节。根据末次排粪的情况来预测肠道准备质量虽广泛用于临床，但以往通常由患者本人对照肠道准备效果图进行自评，却经常发现患者自评与检查所见存在较大出入的情况。故本研究在结肠镜检查前改由内镜医师根据患

3、者提供的末次排粪的图片与标准图片进行对比，以更为直观、及时地筛查出肠道准备不合格者。结果显示，内镜医师对肠道准备合格的评估准确率为96.1%；对不合格的评估准确率为100%,总准确率96.5%,说明由内镜医师进行术前评估具有较高可信度，从而在根源上减少了不必要的无效检查。指南推荐，发现肠道准备不充分时有多种补救措施可供选择，如补充额外剂量PEG、补救性灌肠、灌洗泵内镜下灌洗等。补充额外剂量PEG行肠道准备可能会提高肠道准备的效果，但会增加患者的不适感和抵触心理，就诊体验不佳。补救性灌肠在镇静状态下将结肠镜插至盲肠后，通过工作孔道注入大量比沙可定或PEG溶液，待患者苏醒后将粪便排空，再次镇静行结

4、肠镜检查。但这种方法的可行性有待商榷，首先，患者需经历两次镇静和结肠镜插入，无形中增加了麻醉和操作风险；其次，两次插入间期，结肠镜处于污染状态，需待患者苏醒并排空肠道后方可继续使用，影响工作效率；最后，在视野较差的情况下行结肠镜插入可能导致肠穿孔。内镜下灌洗泵灌洗的原理与冲水肠镜类似，也有学者设计出了各种改良装置。该方法虽无需二次插镜，但同样存在粪便堵塞工作孔道的风险，且一般适用于内镜下黏膜剥离手术或急诊内镜探查而非日常的择期检查。因此，寻找一种既简单又安全有效的补救措施，是临床迫切需要解决的问题。肠道水疗常用于便秘的辅助治疗，它通过持续向结肠内注水，起到软化粪便促进排出的作用，也能起到清洁肠

5、道的效果。国内有研究将其用于结肠镜检查前的肠道准备，通过与口服PEG方案对比，发现PEG组肠道清洁合格率优于肠道水疗（93.2%比64.6%,P0.001）,不良反应也低于肠道水疗（4.9%比40.4%,P0.05）,但肠道水疗患者的满意度评分要高于PEG组（4.11.1）分比（3.7+1.0）分,P6分）35例（97.2%）,不合格1例（BBPS为4分），操作过程中无穿孔及其他并发症发生，表明肠道水疗在肠道准备不充分患者的补救措施中效果明显，安全性较高。分析原因可能如下：（I）PEG作为容积性泻剂能软化粪便，使粪便能通过肠道水疗出口顺利排出；（2）在服用PEG的情况下大部分粪便已被清除，残留

6、较少，因此水疗能更好地发挥作用；（3）水疗仪在设定的温度和压力参数内运行，超出范围即停止工作，且护士在患者感到不适时可随时终止操作并作出相应处置，因此安全性较高。通常情况下，口服PEG完成肠道准备约需2h,而肠道水疗耗时只需40min左右。因此水疗明显节约时间，使患者能免于延期而在当天即完成肠镜检查。在不良反应方面，36例患者在服用PEG时有6例（16.7%）发生呕吐，水疗时无呕吐发生，两者比较差异有统计学意义（P0.05）o由于服用PEG溶液和肠道水疗均有大量液体进入消化道，故均会产生腹胀感，但PEG有特殊气味和口感，部分患者上消化道症状明显，会发生恶心甚至呕吐，这也是肠道准备不佳的原因，而

7、肠道水疗则起到了优势互补的作用。但本研究亦存在以下不足：（1）由于评估和操作均为内镜医师，因此无法对其设盲，故评估结果可能较为主观；（2）研究虽发现肠道水疗效果明显，但样本量偏少，其有效性和安全性需要更大样本进一步验证；（3）该方法需要肠道水疗设备支持，且操作者需具备一定的操作经验；（4）水疗收费尚未纳入医保报销范畴，其推广使用受到一定限制。总之，本研究通过结肠镜检查前由内镜医师通过照片对患者肠道准备结果进行评估，对准备不充分者及时采取肠道水疗补救，获得了较好的肠道清洁度，是一种方便、快速而有效的评估和补救措施。附探索一种提高结肠镜检查前肠道准备质量措施的效果。方法选择年13月，在市第三人民医

8、院内镜中心接受结肠镜检查的371例患者的临床资料。由内镜医师根据患者末次排粪性状的照片对肠道准备进行评估，合格者行结肠镜检查；不合格者先行肠道水疗，再行结肠镜检查。记录内镜医师评估的准确率、肠道清洁度波士顿量表评分（BBPS）,其中BBPS次分为肠道准备合格，BBPS6分为不合格；比较患者口服肠道清洁剂和肠道水疗的不良反应发生率。结果在推荐剂量聚乙二醇（PEG）电解质散肠道准备后，有335例评估为合格，结肠镜检查证实合格者（BBPS次分）322例，准确率为96.1%（322/335）；有36例评估为不合格，肠道水疗结果证实不合格者（有深色粪水或固体粪便排出）36例，准确率100%（36/36）

9、o36例患者在接受肠道水疗后即接受结肠镜检查，无患者延期，肠道清洁度BBPS评分为（7.11.1）分，合格者35例（97.2%）。36例患者口服PEG呕吐率发生率为16.7%（6/36）,接受肠道水疗的患者均未发生呕吐，两者比较差异有统计学意义（P=0.012）o口服PEG腹胀发生率36.1%（13/36）,肠道水疗为44.4%（16/36）,两者比较差异无统计学意义（2=0.520,P=0.471）o结论由内镜医师在结肠镜检查前根据照片对患者肠道准备进行质量评估，并对准备不充分者采用肠道水疗补救，可以获得满意的结肠镜检查效果。高质量的结肠镜检查有赖于充分的肠道准备，肠道清洁度不佳，则腺瘤性息

10、肉检出率(adenomadetectionrate,ADR)随之下降，甚至可能发生漏诊。据统计，约有25%结肠镜检查患者的肠道准备质量不合格。而在肠镜检查中发现肠道准备欠佳会使医患双方均处于被动：继续操作则增加了粪便堵塞工作孔道，造成机械故障的风险，临时补服肠道清洁剂或改期检查又增加了患者的经济和时间成本。因此，提前对患者进行甄别并采取相应对策就显得十分必要。鉴于此，我们设计了一种新的方法：即在结肠镜检查前由内镜医师对患者的肠道准备进行评估，不合格者行肠道水疗后再进行检查，通过实践获得了满意的效果，现报道如下。资料与方法1 .临床资料：采用回顾性队列研究方法，对年13月在市第三人民医院内镜中心

11、行结肠镜检查的患者临床资料进行研究。患者纳入标准：年龄在20-70岁，31.分次聚乙二醇(PEG)方案进行肠道准备，同意行肠道水疗；排除标准：未按标准方案准备、合并严重心肺疾病、处于炎性肠病活动期和未能完成全结肠检查者。具体研究流程见图Io最终纳入研究371例，平均年龄46.9(21-70)岁，其中男性261例，女性110例，筛查或监测者204例，便血70例，腹痛38例，其他59例。本研究符合赫尔辛基宣言的要求。2 .评估方法：在结肠镜检查开始前，由内镜医师根据患者提供的末次排粪的照片，与肠道准备自评图进行对比。评估结果分为好、较好、较差和差四级，其中，好，和“较好，为合格，“较差”或“差”为

12、不合格。合格者直接行结肠镜检查，不合格者接受肠道水疗后再检查。3 .肠道水疗：由专业水疗护士操作，采用湖南雄飞CTJ-C型水疗机进行肠道清洁。患者采取左侧卧位，先行肛门指检，适当扩肛，然后将涂以润滑油的一次性导管轻柔插入肛门约5cm。调节水疗机参数：灌注时间30s,间隔时间1s,调节水温29C42C,水压2.5kPa,水疗时间3045min。通过不断送水和排水清洗肠道。操作过程中护士配合按摩腹部，直至出水口排出清亮液体。4 .结肠镜检查：患者按计划行普通或无痛结肠镜检查。由内镜医师根据肠道清洁度波士顿量表评分(theBostonbowelpreparationscale,BBPS)标准对肠道清

13、洁度进行评分，BBPS6分为肠道准备合格，BBPSV6分为不合格。将评分结果与术前评估情况进行对比。5 .观察指标：包括结肠镜检查准确率、肠道水疗后的相关并发症、肠道清洁度BBPS评分，以及患者呕吐和腹胀的发生情况。6 .统计学方法：使用SPSS23.0软件包进行统计学处理。服从正态分布的计量资料以s表示。分类资料用例(%)表示，采用PearSon2检验或FiSher确切概率法进行比较。P0.05为差异有统计学意义。结果经内镜医师评估，结肠镜检查前肠道准备合格者335例，不合格者36例。合格者结肠镜检查提示BBPSN6分者322例，准确率96.1%(322/335)；不合格者经肠道水疗操作后均

14、有深色粪水或粪便排出，准确率100%(36/36)O36例评估为肠道准备不合格的患者成功进行肠道水疗，最终排出清亮液体且无粪渣，操作时间为(36.14.9)min,无穿孔及其他并发症发生。所有患者均于来院当天进行结肠镜检查。肠道清洁度BBPS评分：盲肠和升结肠(2.20.5)分；肝区、横结肠和脾曲(2.20.5)分；降结肠、乙状结肠和直肠(2.70.5)分；BBPS总分(7.11.1)分，BBPS次分者35例，肠道水疗有效率97.2%。其中1例结肠镜发现横结肠及升结肠内有粪便残留，BBPS为4分。不良反应方面，肠道水疗时腹胀16例,无呕吐病例；服用PEG时腹胀例例,呕吐6例；其中呕吐发生率差异

15、有统计学意义6(16.7%)比O,P=0.012,腹胀发生率差异无统计学意义13(36.1%)比16(44.4%),2=0.520,P=0.471o摘要在全球范围内，结直肠癌的发病率和病死率约为10%oT4期结肠癌预后较差，T4b期更甚，5年生存率仅为15.8%27.9%目前T4期结肠癌外科诊疗缺乏准确的临床分期评估手段以及系统的围手术期诊疗体系。笔者认为，分期评估仍应以传统CT为主，CT结肠成像可以应用于因肿瘤梗阻结肠镜无法探及全程的患者以及传统CT不易判断的患者。围手术期诊疗方面，T4a期结肠癌患者可采用根治性手术+术后化疗的治疗策略，T4b期患者可采用术前新辅助化疗+根治性手术+术后化疗

16、的治疗策略，新辅助放疗可考虑应用于肿瘤较为固定的患者。此外，应成立多学科合作小组针对复杂T4期结肠癌患者进行讨论。在全球范围内，结直肠癌的发病率和病死率分别居所有癌症的第3位(10.2%)和第2位(9.2%)。T4期结肠癌所占比例为5.0%8.8%,根据是否直接侵犯脏器进一步细分为T4a期和T4b期。T4期结肠癌患者5年生存率为12.9%60.6%,波动幅度较大的主要因素是淋巴结转移与否以及是否侵犯邻近器官(T4b),T4bN+患者预后最差，文献报道其5年生存率为15.8%27.9%由此可见，T4b期结肠癌严重制约了结肠癌的整体预后，对T4期患者进行规范化诊疗是打破结肠癌预后瓶颈的关键。202

17、0版美国国立综合癌症网络(NatiOnalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南中，对于初始可切除的T4b期结肠癌患者，推荐术前进行新辅助化疗；对于初始不可切除的T4期结肠癌患者，可考虑行新辅助放疗联合以氟尿喀咤为基础的同步化疗;对于侵犯至固定结构的T4期结肠癌患者可考虑术后放疗。而欧洲肿瘤内科学会(EUroPeanSocietyforMedicalOncology,ESMc)指南中仅推荐新辅助治疗应用于临床试验中。现有的文献结果多来源于回顾分析，尚缺乏针对T4期结肠癌的高级别临床证据，导致诊疗指南中的推荐意见难以统一。目前T4期结肠癌外科诊疗面临的挑战是：(1)

18、临床分期评估准确性欠佳；(2)缺乏系统的围手术期治疗体系。1 T4期结肠癌的临床分期评估现状T4期结肠癌规范治疗的首要步骤是决策前的准确分期评估。由于新辅助治疗策略的的存在，”过度分期”可能使患者被过度治疗；“低估分期”可能让患者失去新辅助治疗的机会。结肠癌局部分期的影像学手段主要有3种：传统CT、结肠CT成像和MR1.U传统CT目前，传统CT仍是结肠癌最常应用的临床分期评估方式，通过增强CT检查，可以评估局部的分期情况以及是否有远处转移。不同于直肠，结肠的肠周脂肪较少，因此，通过传统CT进行准确的T分期较为困难。在对系膜侧，T2和T4期的浸润程度可能仅为毫米级别的差异，区分T3期和T4期更具

19、挑战。一项Meta分析显示，传统CT鉴别T3T4和T3c-dT4期结肠癌的敏感性为90%和77%,特异性为69%和70%。源于瑞典结直肠癌登记数据库的研窕中，鉴别T4期患者的敏感性和特异性分别为47%和90%,影像学分期和病理分期一致性的K叩Pa值为0.4(95%Ch0.36-0.43)o在影像学分期为T4期患者中，41%64%经术后病理证实为T3。由此可见，传统CT用于判断肿瘤浸润深度是否超过肌层准确度较好，但判断肿瘤是否侵及浆膜层效果欠佳，存在”过度分期”现象。这种现象一方面是影像学本身评估的缺陷，另一方面，有时肿瘤和周围组织结构粘连并非肿瘤侵犯，而为炎性浸润(34.4%700%)。1.2

20、 结肠CT成像结肠CT成像的主要原理是通过多层螺旋CT薄层扫描后进行三维重建，检查前患者需要清洁肠道，检查时需要向肠腔内注射空气。MaUPoey等的研究结果显示结肠CT成像鉴别T3T4和T3c-d-T4结肠癌的敏感性为88.5%和86.0%,特异性为84.1%和80%；影像学分期为T4期患者中，仅有15.3%的患者术后病理为T3期。但该方法对阅片者经验要求更高，HOrVat等的研究发现，经验丰富和不丰富的阅片者在鉴别T4期结肠癌的敏感性为46.2%和7.7%；特异性分为95.0%和97.5%。KOmOnO等通过多平面重建(MUltiPIanarreCOnStnJCtiOn,MPR)的方法，以“

21、边界血管”作为标志间接对肿瘤T分期进行判读。鉴别T4a期结肠癌的敏感性、特异性和准确性分别为78.6%、98.7%和97.1%o相比传统CT,结肠CT成像一定程度可以提高肿瘤分期的准确性，主要应用于结肠镜不能探及全程患者的结肠重建，对肿瘤进行定位并确定有无多原发灶。目前结肠CT成像的方法难以广泛推广，而且判断标准尚需更多的研究给予验证和统一。1.3 磁共振成像在直肠癌局部分期评估中，磁共振成像(MagnetiCresonanceimaging,MRI)已成为标准检查手段。但在结肠癌的诊疗过程中，仅用于评估肝脏的转移情况，而在结肠癌的局部分期评估仍处于探索阶段。MRI鉴别T3c-dT4期的敏感性

22、为40%74%,特异性为58%88%,与传统CT相比较没有优势。Nerad等的结果显示MRl鉴别T4期结肠癌的敏感性为75%88%,特异性为72%74%,与传统CT相比，MRl鉴别T4期结肠癌的敏感性显著提高，但该研究的样本量较少并且T4患者较少，不能准确反映MRl鉴别T4期结肠癌的能力。目前MRl还不能作为结肠癌局部分期评估的主要手段。2 T4期结肠癌的新辅助治疗新辅助治疗的潜在优势是可以早期根除隐匿性微转移灶并减少肿瘤术中播散机会，使原发灶缩小降期进而提高RO切除率，为术后化疗的药物选择提供依据。但在新辅助治疗期间有可能出现肿瘤进展、患者因药物毒性无法耐受手术和围手术期并发症发生率的增加。

23、2.2 新辅助化疗T4期结肠癌的新辅助化疗面临以下问题：(1)决策前的分期评估；(2)是否能增加RO切除率；(3)对于T4b期结肠癌，能否降低联合脏器/结构切除率；(4)能否降低局部复发率，提高远期存活；(5)是否需要联合放疗。英国的FOxTROT试验初步结果显示，CT评估为T女-dT4期的可切除结肠癌患者，术前新辅助治疗组的Ro切除率更高(96.0%比80.0%,P=0.002),肿瘤缓解率更高(30.9%比2.2%,P=0.0001),围手术期并发症发生率(14.0%比12.0%,P=0.81)和病死率(0比2.0%,P=O.16)差异无统计学意义。2019美国临床肿瘤协会(AmeriCa

24、nSocietyofClinicalOncology,ASCo)年会发布了FOxTROTHI期试验的部分结果，新辅助治疗组2年治疗失败率有降低的趋势，但差异无统计学意义(14%比18%,P=O.11)；59%的患者出现肿瘤退缩,吻合口漏发病率有下降趋势，但差异无统计学意义(3%比6%,P=0.08);RO切除率显著高于对照组(95%比90%,P=0.001);并且有4%的患者在新辅助治疗之后获得完全缓解。法国的11期随机对照试验ECKINOXE将肿瘤降期为TRGl级达到10%设为主要终点。近期公布的结果显示，对于T3c-dT4期或N+患者，术前应用FO1.FoX4方案的新辅助化疗组TRGI级为

25、8%,未能达到10%的预设要求。但TRG1+2级显著高于未进行新辅助治疗的对照组(44%比8%,P0.001),总并发症发生率(35%比35%,P=0.710)和RO切除率(94%比98%,P=0.617)差异无统计学意义。Dehal等利用美国国家癌症数据库对27575例T3T4期患者资料进行回顾性分析，将所有患者分为3个亚组：CT3、cT4a和cT4b,新辅助化疗可以显著提高cT4b亚组的3年总生存率(P=O.04),但在cT3和cT4a亚组，新辅助化疗未能带来生存获益(P=0.24;P=0.18)o多因素分析显示，在cT4b患者中，新辅助治疗降低了切缘阳性率(P=0.04),但没有降低多器

26、官/结构切除率(P=O.14)。综上，新辅助化疗应用于T4期结肠癌患者的优效性尚不明确，以下两方面仍需探索：(1)获益人群，哪些人群可以从新辅助化疗获益，所有T4期还是只有T4b期的结肠癌患者可以获益？(2)获益形式，新辅助化疗可以提高术后RO切除率还是带来远期生存获益？因此，还需要更多的临床研究证据支持新辅助化疗的有效性和可行性。2.3 新辅助放疗由于结肠毗邻脏器较多，活动度大，不易准确定位，放疗并非新辅助治疗的主要形式。目前关于新辅助放疗的研究仍处于探索阶段，缺乏前瞻性研究。一项基于美国国家癌症数据库的回顾性研究纳入15207例T4期结肠癌患者，其中195例患者接受术前新辅助放疗，其余15

27、012例未行新辅助放疗的患者设置为对照组,相比对照组,新辅助放疗组具有更高的RO切除率(87.2%比79.8%,P=0.009)和5年生存率(62.0%比45.7%,P0.0001),但联合脏器切除率显著高于对照组，可能和新辅助治疗组T4b期患者占比较高有关(46.1%比27.7%)o该研究将所有患者分为T4a、T4b和T4x三个亚组进行分析，对于T4b期患者，新辅助放疗组5年生存率显著高于对照组(54.2%比46.6%,P=0.002)o但该研究缺少肿瘤复发数据，无法评估新辅助放疗对术后结肠癌复发的影响。根据目前的研究，新辅助放疗尚不能作为T4期结肠癌的新辅助治疗的普遍选择,对于位置相对固定

28、的T4b期结肠癌的患者应经多学科讨论(MUIti-disciplinaryteam,MDT),充分评估必要性和安全性后考虑新辅助放疗。3 T4期结肠癌的手术治疗T4期结肠癌可进一步分为侵及浆膜层的T4a期和侵及邻近器官/结构的T4b期，但二者手术理念和预后迥异。T4a患者需进行根治性的结肠切除术；可切除T4b期需要遵循整块切除原则，切除肿瘤侵犯的临近脏器或结构以达到RO切除。T4aN0患者5年生存率为60.6%,T4bN0为45.7%；T4aN+为26.6%47.0%,T4bN+为15.8%27.9%。无论是否存在淋巴结转移，T4b期结肠癌5年生存率都明显低于T4a期。联合脏器切除曾是腹腔镜手

29、术的相对禁忌证。随着腹腔镜技术的普及，一些研究探索了腹腔镜下进行联合脏器切除手术的安全性和有效性。Nishikawa等对腹腔镜和开腹手术的近期和远期结果进行了比较，研究结果显示腹腔镜组和开腹组RO切除率(96.8%比92.0%,P=0.644)和3年无病生存率(62.7%比56.7%,P=0.5776)相似，术后并发症发生率较低(22.5%比40%,P=0.146),但差异无统计学意义。MUkai等的研究结果和上述研究相似，两组患者Ro切除率差异无统计学意义(97.1%比93.0%,P=0.441),术后并发症发生率均较低、5年肿瘤特异性生存率均较高,但差异均无统计学意义(18.8%比30.9

30、%,P=0.11%90.3%比75.2%,P=0.128)o在Kim等的研究中，腹腔镜组5年总生存率显著高于开腹组(60.5%比47.7%,P=0.044),术后并发症发生率、局部复发率、远处转移率均优于开腹组,差异均无统计学意义(21.7%比43.7%,P=O.107；7.7%比27.3%,P=O.144；15.4%比45.5%,P=0.091)以上研究结果显示，开腹和腔镜的联合脏器切除率相当、患者生存期相似，而且腔镜术后并发症发生率有明显降低趋势。这些研究均为单中心回顾性研究，很多与生存相关的混杂因素无法厘清，包括化疗方案的优化、病例选择偏倚等。腔镜发展和临床运用的趋势无法阻挡，对于需进行

31、联合脏器切除的患者，可以根据肿瘤术前评估、术中具体情况以及手术者的经验选择腔镜技术。T4b期结肠癌的手术治疗仍具有独特性。手术难度和侵犯脏器/结构类型、程度、数目相关，盲肠或乙状结肠癌可侵犯膀胱，根据肿瘤浸润程度不同可能需要行部分膀胱切除术甚至膀胱重建术，侵犯胰头的患者需要行胰十二指肠切除术。Wasmann等的多中心回顾性研究将130例T4b期联合脏器切除患者按照受原发肿瘤浸润的脏器/结构分为4组：胃肠组、泌尿组、实体脏器组、腹壁/网膜/卵巢组。结果显示，胃肠组并发症发生率最高(49%,HR=3.9),腹壁/网膜/卵巢组复发率最高(36.6%,HR=7.8),提示对于T4b期结肠癌，不同侵犯部

32、位的手术安全性，肿瘤学安全性和预后可能存在异质性，手术方式的选择更应谨慎。目前T4b期结肠癌患者应用腹腔镜手术的安全性和有效性证据仍不充分，开腹手术应作为T4b期结肠癌联合脏器切除的主要形式，即使是腹腔镜经验丰富的术者也应在进行MDT讨论、充分评估肿瘤位置及手术难度后行腹腔镜联合脏器切除手术。尽管T4b期结肠癌患者的预后较T4a期患者差，T4a期结肠癌更容易发生腹膜种植转移，可能和浆膜表面癌细胞脱落有关。Nagata等的研究发现，腹腔镜T4a期结肠癌患者5年腹膜转移率高于开腹手术(28.1%比12.1%,P=0.003),多因素回归分析提示腹腔镜手术是T4a期结肠癌患者术后腹膜转移的风险因素(

33、HR=1.89；95%CI:1.013.65)关于术后腹腔热灌注化疗(Hyperthermicintraperitonealchemotherapy,HlPEC),既往研究显示HIPEC可以降低结直肠癌的腹膜复发率。但关于HIPEC在局部进展期结肠癌疗效的首个前瞻性、多中心、随机对照研究结果却显示，术后应用HIPEC+化疗的T4期或伴有穿孔的结肠癌患者和常规手术+术后化疗组相比未能改善术后18个月无腹膜转移生存率(80.9%比76.2%,P=0.28).因此，在T4期结肠癌中HIPEC的应用目前尚存争议，除临床试验外不适合常规开展，T4a期患者的腹腔镜治疗也应谨慎。4小结由于治疗方式和预后差异

34、较大,T4期结肠癌应分为T4a和T4b期分别对待。无论T4a还是T4b期结肠癌，准确的影像学分期至关重要，结肠癌的分期目前仍以传统CT为主，CT结肠成像可以应用于因肿瘤梗阻结肠镜无法探及全程的患者以及传统CT不易判断的患者，但需要经验丰富的医师进行判读。以目前的证据，T4a期结肠癌患者可采用根治性手术+术后化疗的治疗策略，HlPEC不考虑常规应用。T4b期患者可采用术前新辅助化疗+根治性手术+术后化疗的治疗策略，新辅助放疗可考虑应用于肿瘤较为固定的患者。此外，对于T4期结肠癌患者应做到诊疗的个体化，成立以结直肠外科、影像科、肿瘤内科、放疗科、肝外科、胸外科、妇科、泌尿外科为基础的多学科合作小组

35、针对复杂患者行MDT讨论决定最终治疗方式。T4期结肠癌腹腔镜治疗进展【摘要】结直肠癌是世界上第三大常见癌症。在中国癌症统计的数据中，结直肠癌成为第四大常见恶性肿瘤、第五大常见的癌症死因。结肠癌的治疗策略要求确切的术前T、N分期，明确肿瘤位置、大小、形态、范围、局部侵犯程度与转移等情况。T4a期定义为肿瘤浸润穿透脏层腹膜，T4b期肿瘤直接侵犯或粘连邻近器官或结构。新辅助治疗在晚期结肠癌的应用仍在进一步探索中。由于T4期病变意味着多脏器切除与手术切缘阳性的风险增加，因此局部晚期T4期结肠癌，腹腔镜手术治疗的安全性及临床疗效仍存在较大争议。本文现就T4期结肠癌的术前诊断及分期、新辅助治疗、腹腔镜手术

36、的安全性与有效性、肿瘤的腹膜转移等方面作一综述。【关键词】结肠肿瘤；T4期；腹腔镜检查；综述中图分类号：R735.3+5文献标识码：A在全球范围内，结直肠癌是第三大常见癌症，每年新诊断的病例超过190万例1。在中国癌症统计的数据中，结直肠癌已成为第四大常见的恶性肿瘤、第五大常见的癌症死因2。肿瘤的T4侵袭已被确定为11期、In期结肠癌预后不良的主要组织病理学指标3。由于难以实现完全切除(RO)及中转开腹率较高，局部晚期T4结肠癌的腹腔镜切除具有挑战性。通过对相关研究的解读，本文现对T4期结肠癌的术前诊断与分期、新辅助治疗、腹腔镜术后结果及肿瘤的腹膜转移等方面作一综述。1术前诊断与分期结肠癌的治

37、疗策略要求确切的术前T、N分期，明确肿瘤位置、大小、形态、范围、局部侵犯程度及转移等情况，从而制订适宜的个体化治疗方案，改善患者预后4。腹部CT鉴别T3T4期的敏感性为90%,特异性为69%5MRl鉴别T3cdT4期的敏感性为40%74%,特异性为58%88%,与传统CT相比,并不占优势6.7。根据美国癌症联合会发布的第八版AJCC癌症分期手册8,T4a期定义为肿瘤浸润穿透脏层腹膜，T4b期肿瘤直接侵犯或粘连邻近器官、结构。局部晚期结肠癌包括T4a、T4b期，占结肠癌的10%15%9.此外，接受过新辅助治疗可能影响结肠癌术前分期的准确率Uo-11。准确的影像学检查对确定结肠肿瘤与邻近器官的粘连

38、、转移灶的关系至关重要，但目前临床分期评估的准确性仍欠佳。2新辅助治疗新辅助治疗的潜在优势是提供手术切除前通过缩小肿瘤体积来改善手术结果的可能。FoXTRoTU引是一项随机对照试验，其评估1053例T3T4期结肠癌患者，术前新辅助治疗组的肿瘤pT、pN降期(P0.0001),不完全日除率(RI或R2)更低(4.8%vs.9.1%,P=O.01)。总体而言，FOXTRoT的结果显示，新辅助化疗是可行、安全的，并朝着改善围手术期结果的方向发展。HaWkinS等利用美国国家癌症数据库对15207例cT4期结肠癌患者的临床资料进行回顾性分析，其中195例(1.3%)接受术前新辅助放疗，新辅助放疗组具有

39、更好的RO切除率(87.2%vs.79.8%,P=0.009)、5年总体生存率(62.0%vs.45.7%，P0.0001)14-15o该研究亚组分析发现，对于T4b期患者，新辅助放疗组5年生存率高于对照组(54.2%vs.46.6%,P=0.002)o但该研究的局限性在于缺少肿瘤复发数据，同时术前分期、肿瘤位置及多脏器联合切除所涉及的数据也不可用。由于没有随机化及考虑新辅助放疗的标准,研究也许存在明显的选择偏倚。综上,新辅助治疗应用于T4期结肠癌的安全性及有效性尚未充分地阐明，还需要更多的循证医学证据明确新辅助治疗的有效性、可行性，同时仍须在获益人群与获益形式上进一步探索14。3腹腔镜手术的

40、肿瘤学结果经验丰富的外科医生可通过术前影像(如CT、MRl)评估肿瘤的位置与范围，作出在疑难病例中使用腹腔镜技术的决定。RO切除提供了唯一的治愈机会，它被确定为与长期生存相关的最重要因素16-17。1.iu等18发表的一篇荟萃分析结果显示，腹腔镜组与开腹组RO切除率(RR=I.007,P=0.850)、淋巴结清扫数量(MD=0.004,P=0.951)差异无统计学意义。KIaVer等19的研究结果与上述研究相似，两组RO切除率差异无统计学意义(RR=1.o0,P=0.80)o1.iu等20一项比较腹腔镜与开腹手术治疗T4期结肠癌的研究中，腹腔镜组淋巴结清扫数量为(18.17.4),开腹组为(1

41、7.27.0),两组相比差异无统计学意义(P=0.442)Kang等21报道的一篇研究纳入了109例T4期结肠癌患者，腹腔镜组获取的淋巴结数量与开腹组相比差异无统计学意义(26.3vs.26,P=0.916)o两项研究中，腹腔镜组送检的淋巴结总数均超过美国国家综合癌症网络指南病理评估原则要求的至少需检出12枚淋巴结。迄今为止，尚无随机对照研究评估T4期结肠癌腹腔镜手术后的肿瘤学结果。上述研究结果表明，腹腔镜手术治疗T4期结肠癌可达到与传统开腹手术相似的肿瘤根治性切除效果。4腹腔镜手术的近期疗效及患者的远期获益外科医师关注的腹腔镜手术近期疗效指标包括术中出血量、手术时间、术后并发症、术后住院时间

42、等。应用倾向性评分匹配分析可最大限度地减少选择偏倚的可能性，并调整患者队列基线特征的显著差异。SUeda等22经过1：1倾向性评分匹配选择20102017年行腔镜手术与开腹手术的151例pT4M0期的结肠癌患者,每组50例。研究结果发现,腹腔镜组术中出血量少(76.30m1.vs.247.20m1.,P0.01),术后住院时间短(14.20dvs.20.60d,P0.05)但YoU等24在腹腔镜手术治疗T4期结肠癌的研究中发现，与T4a组相比，T4b组手术时间更长(185.6minvs.200.4min,P=O.O33),中转开腹率(2.8%vs.13.5%,P联合器官切除率(7.2%vs.1

43、5.9%,P=0.005)更高。但该研究仍存在一定的局限性，首先，回顾性、非随机设计存在选择偏倚；其次，收集的数据中缺乏可能影响结果的其他因素的信息，如组织学亚型、辅助化疗的完成率、主要并发症、免疫组化、基因检测。根据目前的研究，腹腔镜手术可减少术中出血量与术后并发症，缩短术后住院时间，促进患者加速康复。总生存期、无病生存期、无复发生存期是广泛使用的远期获益的比较指标。Feinberg等25一项腹腔镜手术治疗T4期结肠癌的荟萃分析提示，2013-2015年发表的5项回顾性研究中，675例患者行腹腔镜手术，593例患者行开腹手术,两组总生存期(HR=1.28,95%CI=0.941.72)、无病

44、生存期(HR=1.20,95%Cl=O.901.61)差异无统计学意义。Park等26的研究发现，腹腔镜组与开腹组3年总体生存率(86.6%vs.83.2%,P=OJ80)无病生存率(71.7%vs.75.1%,P=O.720)差异无统计学意义。在Esposito等27的研究中，腹腔镜组手术时间(132.1minvs.183.8min,P5年无病生存率(76.6%vs.65.6%,P=0.017)优于开腹组，两组术后并发症发生率(17.7%vs.22.2%,P=O.467)、术后住院时间(8dvs.8.8d,P=0.348)差异无统计学意义。Huynh等28的一项回顾性研究纳入了1328例T4

45、期结肠癌患者，腹腔镜组与开腹组总生存期(73mvs.61m,P=0.188)无复发生存期(39mvs.31m,P=0.288)相近。这些研究结果总体表明，腹腔镜技术不会对长期肿瘤学结局产生不利影响。晚期结肠癌患者可能因微创手术后康复更好而更倾向于接受辅助化疗。1.ee等29报道，在66266患者的倾向匹配队列研究中，IH期结肠癌患者腹腔镜手术后开始辅助化疗的时间更短，完成率更高，最终提高了患者的生存率。5腹腔镜手术的腹膜转移风险影像学检查对腹膜微小、扁平病变的敏感性较低，除非进行外科再次探查，否则异时性腹膜转移很难发现30。结肠癌腹膜转移的风险主要包括：T4期、急诊手术、高危肉眼因素(同步腹膜

46、受累、卵巢转移、原发肿瘤穿孔)、高危镜下因素(病理为粘液或印戒细胞癌)130-31。Nagata等32的临床研究发现，接受腹腔镜手术的pT4a期结肠癌患者术后5年腹膜转移率高于开腹手术的患者(28.1%vs.12.1%,P=0.003)o理论上而言，腹腔镜手术可能增加肿瘤腹膜转移的风险3引。这主要因为传统腹腔镜手术使用干燥而寒冷的CO2建立气腹，术中干冷的CO2气体会损伤腹膜间皮细胞，导致促炎与促血管生成介质的释放(如环氧化酶-2与血管内皮生长因子A),这些炎症因子的增加可能创造一个促进肿瘤细胞增殖的环境，增强播散性癌细胞的粘附性，导致腹膜转移34-36。另一个可能性是腹腔镜手术的术中灌洗往往

47、比开腹手术范围小，因此，腹腔镜手术后可能有更多的游离癌细胞留在腹腔内，导致出现腹膜转移37。然而这项研究是回顾性、单中心设计的，其结果还不能推广。我们应充分意识到腹腔镜手术可能增加T4期结肠癌腹膜转移这一潜在风险，争取早期发现肿瘤腹膜转移，以采取进一步的治疗措施。美国国家综合癌症网络指南建议对腹膜转移有限的Mlc结肠癌患者进行RO切除、完全细胞减灭术和/或腹腔热灌注化疗38。在日本，MlC结肠癌患者在没有腹腔热灌注化疗的情况下接受RO切除，术后3年总体生存率为45%,5年总体生存率为28.7%39Jo6小结准确的术前分期对于结肠癌的治疗至关重要。新辅助治疗在T4期结肠癌的治疗中虽然取得了一定进展，然而其有效性、可行性尚未明确。T4期结肠癌不同新辅助治疗策略的选择标准仍需进一步明确，以优化可能受益的患者的治疗，并避免对不会受益的患者进行过度治疗。T4期结肠癌腹腔镜手术的近期疗效与肿瘤学结果具有可比性。腹腔镜技术不能被认为是局部晚期T4期结肠癌的绝对禁忌证，但同时也应意识到腹腔镜