ICU中抗菌药物的决策（实践思考）.docx

《ICU中抗菌药物的决策（实践思考）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ICU中抗菌药物的决策（实践思考）.docx（12页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、综述目的优化抗菌药物的使用在ICU中是一个重要挑战。本综述评估了目前对支持和促进抗菌药物决策最佳实践核心的理解。最新发现限制抗菌药物暴露于最短且有效的持续时间是抗菌药物决策的基石。启动抗菌药物的决定应该包括对病原微生物耐药风险的评估。这需要综合考量患者层面和环境因素层面的数据，以确定是否可以在一些疑似脓毒症的患者中延迟启动抗菌药物,直到获得进一步的药物敏感数据。在改进的分层评分和临床上有意义的、可用的MDR截断值(CUt-OffValUeS)并且经过体外敏感试验之前，关于经验性使用哪种抗菌药物的决定应取决于综合的抗菌谱和所在机构的指导方案。优化抗菌药物的初始剂量和维持剂量是提高疗效的另一个因素

2、。抗菌药物的管理实践必须通过重新评估以求精简，最大限度地减少抗菌药物治疗带来的负作用，如治疗持续时间的潜在增加、抗菌药物降级后可能随之而来的序贯使用多种抗菌药物而增加附带损害的风险。译者注：抗菌谱(AntibiOgr抗菌管理)是根据一定时间(通常为每一日历年)内从单个患者身上发现的特定病原体的所有“首批”临床分离株的药敏结果汇编而成的。也就是说，无论标本类型或身体部位，只选择14天内的第一个分离株进行分析。这个转介期的理由是需要代表“野生型的敏感性特征，并避免过度代表可能在患者长期住院期间新出现的抗菌素耐药性。患者群体的敏感率(即，由于统计意义和解释价值有限，不计算少于30个病原体分离物所代表

3、的年龄或病房位置。1小结抗菌药物优化的多重挑战和研究重点依然存在；然而，最好的管理实践应该在日常实践中形成和巩固。减少不必要的抗菌药物暴露仍然是限制耐药性进展的一项重要战略。要点：在cu某些特定亚群患者中采取保守的抗菌药物策略，对这些患者实现感染源控制的同时进行进一步研究和密切监测，可能是减少抗菌药物总消耗量的一种策略。由于目前床旁多重耐药革兰氏阴性菌鉴定方法的灵敏度相对较低，阳性预测值较差，可能会导致广谱抗菌药物过度使用的矛盾现象。由于预测分数的准确性不同，基于目前理解，一般而言，对于假定MDR初始抗菌药物的选择，预测分数仅作为“排除”工具，而非“确认”的决策工具。为了避免抗菌药物剂量不足和

4、过量，需对危重患者的每一类抗菌药物进行序贯性的剂量优化，并对肥胖、亲脂性、肾功能和肾脏替代疗法进行调整是至关重要的。在重新评估期间，通过使用最短且有效持续时间来限制抗菌药物的暴露，这一点应该是任何抗菌药物决策的核心。抗菌药物的降级使用仍存争议，因为定义各不相同，缺乏高质量的研究，而且对抗菌药物耐药的影响证据不足。背景由3重耐药(MDR)菌引起的危重病人感染的流行情况正在迅速增加，随着全球流行病学的不断演变，这成为了一个重大挑战。同样令人不安的是，泛耐药性革兰氏阴性菌(GNB)在全球范围内的传播也日益增多，在五大洲已至少有25个国家记录在案，发生地点主要是在ICU。一个重大挑战是在更好地平衡初始

5、抗菌药物治疗的需要，和促进减少耐药性出现的管理做法需要的同时如何更好地优化护理标准。这与抗多重耐药GNB的新药尤为相关，尤其是产超广谱-内酰胺酶(ESB1.)和碳青霉烯酶(CPE)的肠杆菌目(CPE)。抗菌药物耐药(AntimiCrObiaIreSiStanCe,AMR)时代的抗菌药物管理计划(Antibioticstewardshipprogr抗菌管理，ASP)已被证明不仅可以改善患者的护理，减少抗菌药的使用、降低药房以及医院的整体运营成本，而且还可以减少多重耐药微生物(MDROrganiSmS,MDRO)感染和定植的发生率。抗菌管理(AntimierObialSteWardShiP,抗菌管

6、理)被定义为以确保所有有抗菌需要的人可持续地获得有效治疗的方式，并促进抗菌药的最佳使用的一连串的行动，并且它还代表着医院抗菌药物管理计划的基础。另外它意味着，应将抗菌药物管理计划视为系统质量改进计划，通过利用必要的循证、资助、变更管理策略和流程，将患者的安全举措纳入其中。目前关于最有效的干预措施和评估其影响的研究的恰当设计仍然存在争议。最近的一项有效实践和护理组织(EffeetiVePraCtiCeande)rganisationofCare,EPOC)小组回顾了改善住院患者抗生素处方实践的干预措施，记录了高度确凿的证据，证明启用和限制策略都与提高抗生素政策的依从性独立相关。但由于有人担心这些

7、抗生素干预措施可能会带来严重的抗菌治疗延误问题，尤其那些严重感染患者，因此需要说明ICU中限制性抗生素干预的意外后果。另外，由于先前被证明有效的限制性策略主要依赖于没有得到充分检验的假设和低质量的证据。因此，仍然需要系统的、高质量的研究来证实和扩大对这一策略的理解，以便在该领域采用最成功和最安全的抗菌管理策略。其他几个独特的挑战和机遇(表1.),尤其在诊断和治疗环境中的挑战和机遇也仍有待描述。许多医疗机构继续找出实施抗菌药物管理计划战略的障碍。其中很大一部分涉及到系统的前提条件，以及这样一个事实，即抗菌药物管理计划的成功取决于改变机构流程和个人处方行为的复杂挑战。越来越多的研究记录了复杂的行为

8、和社会因素对处方抗菌药的影响，并证实了它们对管理的综合影响。这些因素包括同时的决定因素，例如遵守指南、对多重耐药感染风险增加的恐惧、诊断的不确定性(缺乏诊断工具)、对益处或风险的评估、关于抗生素启动的决策(包括抗生素种类选择、时机、途径、剂量和持续时间)以及定期的重新评估，包括有关抗生素的更换、降级或停用的决定。本综述不是概述不同的限制性、使用性或结构性抗菌管理策略，而是评估目前对抗生素处方最佳实践要点的理解，这些要点支持和促进日常实践中的明智决策。实际上，这将构成与ICU患者相关的抗生素优化措施的一个梗概，这些措施可能根深蒂固，并成为标准护理的一部分。这一概念在某种程度上类似于美国医疗研究和

9、质量安全机构(AHRQ)为改善抗生素使用而提出的“四个时亥(Four-Moments)的框架。表1.改善抗生素管理1绅的挑战和机遇说明定义碳青霉烯类节约策略的影响精确描述不同碳青霉烯类药物的有效性和安全性；通过充分和专门的随机照试验或准实验研究,评估碳青霉烯类抗生素节约策略对微生物流行病学的影响。广谱抗生素对肠道微生物群影响的评价考虑并衡量抗生素管理对肠道微生物群组成的潜在有利影响以及对患者健康的相关结果；在药物开发阶段和批准后研究期间，改进对抗生素诱导的微生物群变化的测量.定义和改进对抗生素降级标准的依从性就抗生素降级的定义达成共识：阐明抗生素降级对个体和群体的影响，以及发展成定植和碱被耐药

10、的感染的风险；详细说明抗生素降级策略对人类微生物群的影响说明可供选择的抗生素剂量策略对患者的益处准确识别可从替代给药策略中受益的患者：评估个体化给药策略对人体微生物群和耐药性的影响.说明治疗性药物监测对患者的益处获得标准化和可重复性的实验室方法；评估抗生素剂量不足对患者结局和耐药性发展的精确影响.说明单一或联合用药方案对患者的益处通过专门的随机对照试验(RcT)阐明联合治疗的真实成本效益比；评估单一方案与联合方案对耐药性发展可能产生的不同影响.阐明病原体导向和多药耐药风险分层为大多数现有风险评分提供外部验证：精确识别生物标记物在影响试验后定植或疾病概率方面的作用。破译抗生素管理中作为混杂因素的

11、耐药机制提供基因水平或酶水平抗药性决定因素的快速鉴定；降低低估抗药性和高估抗药性决定因素影响的风险.定义早期开始抗生素-早期停止抗生素策略的诊断工具缩短鉴定和抗菌药物敏感性测试的周转时间；寻求使用适当的比较方法和正确解释模棱两可的结果；在诊断工具的研究中避免操作偏差和样本量不足。表2.危重患者抗生素处方的核心最佳实Ifet以决定因索开始抗生素治疗或其他在决定是否使用抗生素之前，确定并考虑非感染性炎症过程：综合患者水平数据和所处环境因素，以确定是否可以考虑延迟启动某些疑似脓毒症患者（在没有休克的情况下），直至获得敏感性数据；在考虑推迟启动之前评估耐药性风险；切勿延误对感染源的控制，尤其是在感染性

12、休克时，这似乎比早期充分的抗菌治疗更重要；对确诊感染的患者不要推迟直接治疗：在决定是否开始便用抗生素时，不要使用目前可用的生物标志物：治疗前获取相关样本作为抗菌管理的关键质量指标。抗生素的选与择在获得更多数据之前，评估临床预测评分对于假定的多重耐药菌的初始抗生素选择而言是更好的“排除”的决策工具，而非“确认”的决策工具；在每个ICU环境中，通过对主要致病菌的知识和认识来限制广谱抗生素的经验性给药；通过对本医疗机构特定耐药情况和日常累积的抗曲谱的解称，增加正确初始抗生素处方的可能性；在大多数情况下，除经验性抗生素联合外，尽最避免常规联合治疗：根据抗菌谱选择第二种药物进行经验性治疗，尤其针对难以治

13、疗的院内相关病原体，如铜绿假单胞菌；在给患者使用额外的抗生素之前，评估一下添加的第二种抗生素是否能改善抗菌谱；确保及时使用抗生素，尤其那些病情较严重的患者。优化抗生素剂量根据预测抗菌功效的特定药代动力学目标，优化初始剂量和维持剂量：针对肥胖、亲脂性、肾功能（正常或其他）和CRRT调整开出的每类抗生素；考虑对治疗范围较窄的药物进行治疗性药物监测，如氨基糖昔类和糖肽类，以及只要有证据和可用的内酰胺类药物。对初始治疗的再评价将早期再评估视为患者管理的关键步骤，也是优化抗生素治疗的有效措施；根据多学科指导，识别何时停止或缩窄疑似脓毒症患者的抗生素治疗（译者按：相对于经验性初始广谱抗生素经在评估后调整为

14、更有针对性的抗生素）：给大多数ICU感染患者处方天“疗程”的抗生素，除不良的预后指标，包括最初的临床失败或感染源控制失败：对可能持续时间较长的确认感染的患者执行降级抗生素；认识到生物标记物，如降钙素原，可导致治疗持续时间非常适度的减少，并需要管理指导的床旁支持.决定：是否开始抗生素治疗推荐经验性使用广谱抗生素治疗，以最大限度地减少严重感染患者初始抗菌治疗不足的风险和因此而导致的死亡风险。因此，尽管高达70%的ICU患者接受了抗菌治疗,但其中约有50%的病例在没有感染得到确认的情况下开出了抗菌药物。在病人层面，全身抗生素暴露期间，胆汁中抗生素排入胃肠道（GlT）的程度已被证明对肠道微生物群有破坏

15、性影响。近期和远期的后果包括微生物多样性的丧失和微生物的选择，如艰难梭状芽胞杆菌和假丝酵母菌，回过头来，这些经过选择的微生物可能导致继发性感染。此外，即使短期（1-3天）抗生素的暴露后，胃肠道中耐药性病原体（无论是内在的还是获得性的）的生长也会越来越多。概念验证研究（Proof-Of-Conceptstudies）包括粪便微生物群移植和口服活性炭或不可吸收的P-内酰胺酶，旨在改善抗生素对耐药微生物定植的影响，保护肠道微生物群免受抗生素引起的生物失调。然而，减少不必要的抗生素暴露仍然是限制耐药细菌产生、选择和传播的关键策略。在此方面，为了减少ICU中抗生素的处方数量，最近提出了一种潜在的保守策略

16、，包括“延迟对疑似脓毒症的危重患者的抗生素治疗。与“何时开始使用抗生素”的原则相反，TimSit和Denny等人都提出了这一观点。并且他们也回顾了ICU患者“何时不开始使用抗生素”这一具有挑战性的问题。由于临床中存在很多模拟ICU患者感染的因素，因此情况更加复杂，其中，高达50%的发热其本质上是非感染性因素导致的,30%-80%的患者常规培养仍为阴性，这突显了脓毒症临床诊断中生物学方面的复杂性。一般来说，开出经验性抗生素处方的门槛很低；然而，对于在不同患者群体中诊断脓毒症的最合适方法和对其评估的能力，如快速的脓毒症相关器官衰竭评估(qSOFA),为减少疑似感染患者的抗生素使用正在努力进行中。在

17、此方面，对非感染性因素的识别或考虑在日常实践中是一种推动力，可加以推广。新近出现的基于非培养的快速方法的敏感性和特异性均已被证明不仅是病原体确认的有价值的临床工具，也是及时鉴定多重耐药分离菌株的有价值的临床工具。其中包括新的非分子技术，例如采用微流控芯片技术的延时显微成像分析,最近在一项随机对照试验中显示，该技术可显著缩短血液恶性肿瘤患者达到最佳、有针对性的抗生素治疗的时间。该技术的一个关键优势是，它还提供了剂量优化所需的快速最小抑菌浓度(MlC)o进一步的研究将确立快速诊断的首要地位和对管理基础设施投资的必要性，将其作为易感人群，尤其是血流感染患者的护理标准。在此之前，仍然需要通过整合可用的

18、临床信息、实验室信息和影像学信息来调整诊断的不确定性，并有赖于ICU治疗专家、传染病专家和临床微生物学专家之间的共同决策，以决定是否暂停或延迟抗生素的使用。感染源的早期控制是决定感染患者结果的另一个重要因素，尤其在感染性休克患者中，这似乎比早期充分的抗菌治疗更重要。而感染源的早期控制需要ICU医生、外科医生、放射科医生，以及必要时其他科室的医生共同参与。抗菌治疗的时间是可以改善感染患者结果的另一个方面。对于那些病情更重的人来说尤其如此，对于感染性休克患者的证据最充分。在此方面，美国传染病学会(IDSA)最近建议修订全国严重脓毒症和脓毒性休克早期救治的集束化方案(theNationalSever

19、eSepsisandSepticShockEarlyManagementBundle,SEP-1)M量测量，包括作为指南的核心推荐，将SEP-I限定为脓毒性休克，对于此，支持立即使用抗菌治疗获益的证据最多。虽然人们热切期待新的快速诊断策略和生物标记物工具，以帮助识别那些需要抗生素的病人，以及尽管前瞻性的随机研究，以告知“观察等待(Watchfulwaiting)”是否可能是一种可接受的和有效的ICU方法，表2中总结了一些日常实践的建议。尽管所有上述干预措施都很有价值，但至关重要的是在开始任何抗菌治疗之前，获取标本应该是一种条件反射样的反应，尽管采样和解释过程的复杂性大多数被低估了，但它们仍然是

20、任何抗菌药物管理计划的卓越质量指标。决定：初始抗生素的挑与选(SeIeCtionandChoiCe)在最近一项对美国大型队列的研究中，广谱抗生素经常被用于非耐药微生物的社区获得性脓毒症患者，但这些治疗方法与较差的结果相关。即使在接受恰当抗生素治疗的患者中，抗生素的过度使用仍可使死亡风险增加20%o这与之前的研究一致，该研究还显示，更加积极的抗生素方案可能与危重患者更高的死亡率相关。因此，为了决定使用哪种抗生素，需要考虑一些因素。ICU中流行病学的特异性然而，大多数需要入住ICU的社区获得性感染都是由易感微生物引起的。了解每个ICU环境中的主要致病菌是非常重要的。不断更新本医疗机构最新的特定病原

21、体和抗生素耐药谱，了解当地细菌学流行病学资料会使初始抗生素的选择更加合理。这也适用于考虑选择哪种抗生素的联合疗法，尤其适用于难治的院内相关性病原体，如铜绿假单胞菌。指南的推荐还包括记录ICU患者中多重耐药菌定植的流行情况，因为积极的监测不仅可以进行经验性的抗生素选择和定制指南，还可以为感染控制实践提供信息。多重耐药致病菌的危险因素无论感染部位如何，某些危险因素特别容易产生耐药性，并且这些因素往往是相似的。然而，环境、宿主和病原体之间存在着复杂的相互作用会影响感染多重耐药菌的可能性。这些因素一般可归为患者特有因素（如高龄、基础疾病）、流行病学决定因素（如既往住院或长期住院）、抗生素暴露（如多疗程

22、或特定类别抗生素）、既往定植（如肠道或气管内）和是否有留置装置（如尿管）。如何准确地预测哪位患者存在定植的更大可能性或感染耐药细菌的风险，以及选择有效的经验性抗生素治疗的依据是一个比较有趣的话题。在此方面，Burillo等人最近发表了一份最全面的革兰氏阴性耐药菌定植或感染风险因素的概述。其中包括一份风险分层预测评分清单（BurilloA,MunozP,BouzaE.Riskstratificationfbrmultidrug-resistantGramnegativeinfectionsinICUpatients.CurrOpinlnfectDis2019;32:626-637）。革兰氏阴性耐

23、药菌定植或感染风险因素的分层越来越受欢迎，以至于许多人认为它是必不可少的。通常包括以下几点，首先根据多重耐药病原体的定植倾向对患者进行分类，其次是严重感染的风险，第三是不良结局的风险。但这样的预测分数已经证明了不同的准确性，并基于目前对该分数的总体理解，对于推定的多重耐药菌来说，作为初始经验性选择广谱抗生素的“排除”决策工具可能比“确认”的决策工具更好。由于任何多重耐药菌的存在都是初始抗生素治疗失败的重要预测因素，目前可能只有轻度或中度、没有特定危险因素的感染早期患者应该接受经验性窄谱抗生素的治疗。其中特定的常见危险因素包括延长住院时间、免疫抑制、最近延长的抗生素治疗或这些因素的组合。由于常规

24、抗生素联合治疗不太可能防止细菌耐药性的出现或总体上改善患者的预后，因此联合治疗通常应避免超过经验性抗生素治疗的期限，尤其在感染尚未达到休克严重程度的情况下。此时的决定需要考虑在给病人使用额外的抗生素之前，添加第二种抗生素是否会起到改善抗菌谱的作用。尽管到目前为止发表的大多数临床预测工具都集中在一种病原体或耐药的表型上，但最近的床边建模工具已经开发出来，可同时估计住院的成年确诊（社区获得性和医院获得性）革兰氏阴性菌感染患者的ESB1.s、CPE和多重耐药菌性肺炎的概率。在多重耐药分层评分得到改善和外部验证，以及确定的工具具有临床意义的截断值之前，ICU中选择合适的经验性抗菌药物应再次涉及并依赖于

25、当地流行病学、患者因素、既往抗生素压力、感染类型和定植状态的多因素的综合。决定：优化抗生素的剂量决定开始使用抗生素，然后选择正确的抗生素和剂量是日常实践的另一个重要考虑因素。除其他外，抗菌管理要求建立特定的药代动力学目标，以预测抗菌治疗的效果，并尽力延缓耐药性的发展。抗菌药物有三种不同的潜在药代动力学/药效学(PK/PD)曲线，时间依赖性药物超过最低抑菌浓度(TMIC)的时间，浓度依赖性药物的峰浓度/最小抑菌浓度的比值(CmaX/MIC)和24小时曲线下面积/MIC的比值(AUe/MIC)或两者兼而有之。对最佳目标的了解是至关重要的，因为它们经常无法实现，尤其在危重患者中，药物水平往往较低，因

26、为药物的分布容积增加，肾脏清除率增加，白蛋白降低(增加了高蛋白结合率药物的分布容量和尿液排泄)，液体丢失和肥胖。来源于临床实验室标准研究所(CliniCaI1.abOratOryStandardInStitUte)的“敏感剂量依赖(SDD)和来源于欧洲抗菌素敏感性测试委员会(EUrOPeanCOmmitteeonAntimiCrobiaISUSCePtibilityTeSting)的“敏感、暴露增加”是新增的抗生素敏感性或耐药性词汇。这意味着，如果按照推荐剂量和传统方法给药时被认为无效的药物，但按照药代动力学原则给药，可能仍然有效。事实上使药物剂量优化变得更复杂化的因素包括药物的分子量和药物的

27、其他特性(如电离性、蛋白质结合率和脂溶性)，当脂溶性药物穿透细胞膜时会影其在响体内的分布,脂溶性药物的分布体积比水溶性的要大得多。最后要考虑的是，游离的药物是其活性成分，所有以上这些因素都会影响药物在感染部位的渗透浓度。虽然治疗性药物监测(TDM)通常用于治疗范围较窄的药物，如氨基糖昔类和糖肽类抗生素，但因为某些病原体可能对-内酰胺类药物的敏感性提高，有时可能需要更高的剂量才能最大限度地发挥其作用，因此治疗性药物监测在-内酰胺类的治疗方面也有其潜在的价值。尽管目前标准治疗性药物监测的实施障碍问题仍有待解决，但最近的一篇由多个协会立场的文章推荐对危重患者进行常规治疗性药物监测治疗，包括氨基糖昔类

28、、P-内酰胺类、利奈噗胺、替考拉宁、万古霉素和伏立康哇。TimSit等人，最近列出了对于危重患者每类抗生素的序贯优化，并包括对肥胖患者和亲脂性抗生素的调整(图1.)。其中还包括对初始剂量、肾功能(正常或不正常)和持续肾脏替代治疗的必要调整。这一点尤其重要，因为在急性肾损伤(AKl)的情况下，也会存在药物剂量不足的风险，尤其在患者肾功能迅速恢复的情况下，对初始剂量的优化和此后的调整有着深远的影响。迫切需要对用于革兰氏阴性菌感染的新型抗菌药物进行药理学优化，因为这些新型抗菌药物越来越多地被用于粘菌素的替代药物。已有报道，在临床环境中为新型药物选择最优的初始和维持剂量方案将是提高疗效和最大限度减少耐

29、药性快速发展的决定性因素。同样，也有必要阐明新的B-内酰胺酶抑制剂的暴露-反应关系(ExposureTesponserelationship),这是一个持续的挑战，因为特定病原体及其基因型的-内酰胺酶的特异性，而非抑制剂类别。这两个重要的决定因素最近分别由Gill和Monogue进行了综述。决定：重新评估抗生素的初始治疗治疗和决定疗程是优化抗菌药物使用的进一步考虑因素。在优化抗菌药物的使用过程中，需要进一步考虑的问题是：对疑似脓毒症患者进行一种新的治疗方法，并决定治疗的持续时间，以进一步优化抗菌药物的使用情况。在优化抗菌药物的使用方面，需要进一步考虑的问题是：对疑似脓毒症患者进行一种新的治疗方

30、法。早期重新评估是患者管理中的关键一步，并被广泛推广为优化抗生素治疗的有效措施。对疑似脓毒症患者进行停用和降级抗生素，以及决定抗菌治疗的持续时间都是在优化抗菌药物时需要进一步考虑的。早期重新评估抗生素的初始治疗是患者管理中的关键一步，并被广泛推广为优化抗生素治疗的有效措施。抗生素的降级虽然抗生素降级(ADE)可能是一种耐受性良好的策略，但由于定义的不一致，缺乏高质量的研究，以及缺乏对抗生素耐药性影响的证据，因此，在重症医学中它依然是一个有争议的话题。Tabah等人最近发布了一份欧洲立场的声明，其中回顾了有关抗生素降级定义的证据及其在ICU环境中的影响，并在可能考虑抗生素降级的临床方案中为临床医

31、生提供了指导。尽管没有关于抗生素降级对抗菌药物耐药发生的影响的建议，但它适用于可能持续时间较长的确定性的感染，尽管在将来，快速诊断和短期治疗方案可能会减少这种需求。矛盾的是，抗生素降级也可能与抗微生物治疗总持续时间延长的风险相关，因为当一个药物的疗程中断时，另一个药物的疗程也就开始了。DeWaeIe等人最近还提供了关于抗生素降级纠纷的当代叙述，并强调了其他可能的负面结果，包括多种、序贯抗生素暴露造成的附带损害。抗生素暴露的持续时间目前的指南建议大多数ICU感染采用武断的(ArbitnIry)5-7天“疗程”，除非存在不良的预后指标，如初始的临床失败或感染源的控制失败。尽管如此，抗生素治疗的持续

32、时间往往超过了很多常见感染所需的治疗水平。关于抗生素治疗持续时间的决定应个体化,考量不同患者的因素，如疾病的严重程度和临床反应、感染的部位和类型、是否有足够的感染源头控制以及与药代动力学是否优化相关的抗菌谱。生物标志物，如降钙素原，可以适度缩短抗生素治疗持续时间，但需要管理指导下的床旁支持，因为临床医生不愿意相信或根据生物标志物的结果采取行动。虽然在不久的将来可能会有高质量的证据来指导ICU的抗生素降级临床实践和持续时间(包括血流感染和铜绿假单胞菌感染)，但减少抗生素暴露仍然是任何抗菌药物管理计划的重要优先考虑事项。TeShome等人的研究在此方面尤其相关，作者最近证明，头泡毗屈或哌拉西林/他

33、唾巴坦的暴露时间每增加一天，铜绿假单胞菌出现多重耐药的风险就会增加8%。作者随后证明，更令人担忧的是，在危重患者中，暴露于抗假单胞菌-内酰胺类抗生素相关的新耐药性风险的增加，似乎并没有表现出“天花板效应”，实际上多重耐药的风险会随着这些抗生素累积持续时间的增加而增加。三*TMICj(SSt)CIAUCNIC1G于体.做注口一次I1.gs5J(q8hWBMS(AM)HPTt小用、TDMTDM日用(CRRT)不调整刷/,(RffiTDMZTDMMWmtfiAM:*MIM*.、MTDMIaiJ0内罐奥MAMn美i刊奈，K(AMQMlC)(yMlB)(不支)(不支)(AUCAMCJ(Su)和、“AW洎

34、除率图1.危重患者抗菌药物药代动力学的序贯优化图2.抗生素仪表盘结论虽然在ICU中对抗生素最佳实践的日常决策(开始、选择、时机、路线、剂量和持续时间)需要大量的时间和精力，但最近对临床决策支持系统(CDSS)影响的系统回顾和荟萃分析表明，在抗生素最佳实践实施后适当的抗生素治疗发生的可能性是实施前的两倍(译者按：正确抗生素的使用情况会显著增加，不当抗生素的使用情况会显著减少)。CDSS的使用也与死亡率的相对降低(18%)、抗生素的总使用量、住院时间、治疗持续时间和费用减少相关。但对耐药性的影响尚待确定。根据TimSit等人的建议，不久的将来，在涉及MDR评估的抗生素决策时使用“抗生素仪表板(An

35、tibiOtiCdaShboardS)”会使其过程变得极为简化(图2.),或随着人工智能的发展，使用基于案例推理的新一代临床决策支持系统。这应该有助于：第一，通过利用实时患者数据提供基于证据的推荐，改善围绕抗生素优化的决策；第二，正如美国胸科学会（ATS）最近建议的那样，将重点务实地转向个体化的抗生素治疗,总之，ICU患者抗生素的优化使用需要量身定做的决策，并将以证据为基础的“最佳实践”根植于常规护理中。最终，限制接触任何抗菌药物都应该是任何抗生素决策的基石。附参考资料：危重患者抗菌药物治疗的实践经验（翻译）脓毒症发病率持续升高,产生了巨大的医疗成本。细菌的耐药带来全球危机,尤其是新冠流行期间

36、，大量激素和免疫药物的使用，挑战不断升级。在ICU中，抗菌药物治疗非常普遍，大约71%的患者接受抗生素治疗。许多抗菌药物可对危重患者造成伤害，本文旨在对危重患者抗菌药物治疗时考虑因素和面临的障碍进行讨论。1.危重症患者的细菌定植细菌定植是指微生物在人体内部（胃肠道、呼吸道或泌尿生殖系统）或外部（皮肤）表面的存在和存活，而不会在宿主体内产生疾病。医护人员和ICU内的无生命物体表面可能被各种耐药病原体定植，将会导致医院感染。耐药病原体携带者发生耐药微生物感染的风险将增加。共生菌可保护宿主免受这些病原体的侵害。当这种平衡在住院治疗或应用抗生素治疗定殖细菌后被破坏时，可能会导致感染、耐药性和患者伤害的

37、发展。在SARS-CoV2大流行期间，当大量患者接受高剂量类固醇和免疫药物治疗时，定植问题尤其突出。正常的定植细菌可在慢性免疫抑制患者（如移植受体或癌症患者）中发展成病毒感染。原发性念珠菌肺炎在健康人群中是罕见的，但在接受免疫调节药物治疗的人群中，继发性念珠菌肺炎非常严重。侵袭性念珠菌病在全部住院患者中占1-8%,在ICU中上升至约10%,占所有医院感染的15%o但抗真菌药物的应用并不能改善预后。肠道和肺部储存大量共生保护菌群。在ICU中使用侵入性装置，如中心静脉导管、气管插管和尿管，也可能成为感染的储存库。共生菌的肠-肺易位可引起严重感染。肠道内无害的微生物可导致严重的肺部感染。导尿管也可能

38、含有有害病原体，但是尿培养阳性并不提示感染必须抗菌治疗。共生菌，如金黄色葡萄球菌，可以栖息在病人的皮肤或鼻咽部，当侵入性操作时，就会获得毒力。肺炎链球菌（StrePtOCOCCUSPneUmOniae）是一种常见的肺部共生菌，可在住院或患病后出现免疫下调的老年或年轻患者中引起致命感染。1.1 CU的抗菌药管理抗菌素在ICU中的使用率非常高，61%的内科和外科ICU患者接受抗生素治疗。随着多重耐药菌的流行持续升级，抗微生物药物管理战略（AMS）的实施非常关键。AMS通过一套全面的干预措施以减少抗菌药物不合理应用、降低成本、减少细菌耐药。虽然限制抗生素的使用是其基本原则之一，但AMS的总体目标超越

39、了单纯的限制，强调了合理正确使用抗生素的重要性。从本质上讲，AMS旨在确保抗生素的处方是有针对性的，避免给那些不需要的病人使用抗生素，同时确保及时有效地治疗那些感的病人。虽然AMS原理似乎很简单，但在日常临床中，其应用很复杂。医生需要根据患者复杂的临床表现、诊断不明确、耐药菌进行权衡，制定患者个体化治疗方案。3 .重症医师应该了解哪些耐药机制？根据WHo最近文件，抗菌素耐药性（AMR）处于全球公共卫生事件首位。仅细菌AMR（不包括真菌AMR）直接导致全球127万人死亡，并在2019年造成495万人死亡。选择合理抗生素，了解耐药机制至关重要。确定可能耐药菌定植的高危患者，以便进行合理的治疗。耐药

40、机制也可以指导未来潜在的药物靶点。抗生素耐药机制大致分为四种主要类型一、微生物可能会限制药物的吸收，限制其进入细胞。二、它们可修饰药物作用靶点，改变药物在微生物内的特定结合部位。三、药物的失活，钝化药效。四、微生物通过外排泵作用，在药物发挥抗菌作用之前将其排出细胞。图2。P-内酰胺酶的Ambler分类。根据Ambler分类系统，-内酰胺酶被分为四个不同的类别：A类，B类，C类和D类。这种分类是由构成蛋白质分子的初级序列固有的特定基序决定的。值得注意的是，A类、C类和D类。.内酰胺酶在其酶活性位点内使用丝氨酸残基来催化反应，而B类B-内酰胺酶则依赖锌离子来促进其催化活性。由于染色体编码的孔蛋白通

41、道和外排泵发生突变，嘎诺酮类药物也产生耐药性。但是，在氨基糖普易感细菌中，对氨基糖昔的耐药可能性少。铜绿假单胞菌常耐药机制多种多样，包括AmPeP-内酰胺酶、ESB1.s.MB1.s、下调孔蛋白和上调外排泵。铜绿假单胞菌耐药性是ICU环境中死亡率和医疗费用增加的原因。鲍曼不动杆菌耐药性在全球范围内是一个日益严重的问题，特别是在ICU中，该细菌已迅速产生耐药性并引起暴发。OXA碳青霉烯酶越来越多地出现在鲍曼不动杆菌中。4 .抗生素剂量抗菌药物的剂量和PK/PD原则至关重要，掌握这些原则以更好的在感染部位杀死细菌，减少抗菌素耐药性，最大限度地减少药物不良反应和毒性，并保持现有抗菌素的使用寿命。4.

42、1 危重症患者的生理改变IeU脓毒症患者病理生理变化，可改变抗菌药物体内浓度。脓毒症的炎症反应导致液体转移至第三间隙、高心排和低白蛋白血症，均导致分布容积增加(Vd),血浆中有效的抗菌素减少。伴有肾脏或肝脏损伤的患者，可能需要减少剂量，以确保治疗剂量，而不增加毒副作用。15%脓毒症患者因肾损伤需要CRRT治疗，此时抗菌药物剂量应个体化。4.2 潜在的药物突变浓度传统上，抗菌药物的选择和耐药性依赖实验室最小抑制浓度(MlC)值。根据突变预防浓度(MPC)给药可以防止第一步耐药突变体的生长，因为ICU脓毒症患者初始细菌负担高，第一步耐药突变体的可能性增加，需要增加抗菌药物剂量。早期使用较高的抗菌药

43、物剂量(根据PK和感染特征选择)，然后在血流动力学改善时减少剂量，以优化抗菌药物剂量。4.3 肌醉清除率增高增强肾清除率(AugmentedrenalclearanceiARC),定义为肌酢清除率130m1.min,在20-65%的ICU患者中，由于其高动力状态下心输出量增加、肾血流量增强而发生ARC。它可以显著增加氨基糖昔、-内酰胺和糖肽的清除率,导致低于治疗性抗菌药物浓度。4.4 雾化通过适当的通气模式、剂量和雾化装置，雾化抗菌剂作为VAP的辅助治疗可促进抗菌剂浓度远高于MIC,增强肺实质渗透，减少耐药菌的发生率，并降低全身毒性。IDSA/ArS指南目前推荐在GNB、泛耐药和广泛耐药(PD

44、R、XDR)VAP中使用雾化抗菌剂，尤其是那些在肺部渗透性差或静脉治具有全身毒性的抗生素，如：氨基糖甘类和多黏菌素类。4.5 长时间输注vs.间歇给药最新的拯救脓毒症指南(2021)建议延长(延长或连续)-内酰胺输注时间。然而，这方面的证据质量一般。假设的益处来自于达到MIC(fMlC)以上的较高累积时间百分比，这可能导致更快的杀菌和更快的临床改善。5 .治疗药物监测脓毒症早期有效抗菌治疗可改善死亡率。传统的抗生素剂量可能不适用于ICU患者或病原体的特定MICo治疗药物监测(TDM)是指在抗菌药物给药后的规定时间内获得血清样本，检测药物浓度。与经验性给药相比，TDM已被证明可以增加达到PK-P

45、D目标的患者比例。目前推荐。-内酰胺类、氨基糖昔类和糖肽类检测TDMo6 .1.剂量软件最近，ICU中的给药软件已采用专门的算法，以帮助确定和管理危重症患者的适当药物剂量。这些软件解决方案旨在提高在复杂和动态的重症监护环境中进行药物管理的准确性、效率和安全性。在ICU中实施给药软件可以改善患者的治疗效果，减少用药错误，并提高医疗保健服务效率。5.2.未来方向ICU抗菌治疗的潜在发展确实令人鼓舞。AI的整合作为这一领域的变革力量脱颖而出。Al有能力通过利用计算机程序仔细跟踪医院和更广泛地区的耐药性模式和传播趋势，彻底改变抗菌素管理。这种数据驱动的方法可以实现实时监测，提高干预措施的准确性并优化治疗策略。