IgA肾病的治疗进展（IgA肾病的诊治进展）.docx

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1、IgA肾病(IgAnephropathy,IgAN)是指免疫球蛋白A在肾小球系膜区异常沉积所导致的肾小球疾病，是目前世界范围内最为常见的原发肾小球疾病之一U-2,尤其在亚太地区，来自我国的肾活检登记数据显示，IgAN占所有肾穿刺活检病例数量的45.26%3oIgAN并非一种良性病变，超过1/3的患者发病20年后进展至终末期肾脏病(endstagerenaldisease,ESRD),是引起我国青年人肾衰竭的常见病因图。2012年改善全球肾脏病预后组织(kidneydisease：improvingglobaloutcomes,KDlGO)发布全球肾小球病治疗指南，2017年在新加坡召开了肾小球

2、肾炎指南讨论会并形成相关共识，目前正在进行相关指南更新，预计今年正式公布。目前对于IgAN治疗公认的治疗模式仍然是支持治疗模式，包括强化降压13080mmHg(1mmHg=0.133kPa)、充分肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)阻断治疗，对于经过上述治疗仍然出现持续性蛋白尿或肾功能进展的患者，考虑糖皮质激素治疗，但是应当结合患者具体情况权衡获益和风险，而对于免疫抑制剂的使用仍然存在不小的争议，有关IgAN的治疗原则及思路见表1和图1,其中关于糖皮质激素(以下简称激素)、免疫抑制剂、新的治疗策略研究相对进展比较快，在此重点讨论。表1IgAN治疗建议治疗方法4特治疗脑皮质激素治疔免咬抑制制

3、其他治疗说明“活力式改善：严格双制拉分(5训),达4I控制蛋口48WkKd).戒烟,运货运动：产格的凯乐控制13W8OmmlR以下：足状的收料常张京气化府抑;W剂(ACEl)或血饯絮案索受体拮抗刷(ARB)突用均使用持续性般门懈尤我作肾功能下降建双加用68力”继皮质激泰沿疗除除明确新“体NIe不推荐抑阳环崎触胺、域理燎吟传物治疗M龄酸的(MMF)可能让尸中国人蜘理活动性N有效二依小冢昨“).2二史Ml)可以“效降低上门M肾病综合征(蛋白尿3.5gd血白蛋白30g1.)足量ACE1.ARB治疗36个月尿蛋白持续lgd肾功能持续进展大量新月体肾功能快速进展足量糖皮质激素治疗(&8月疗程)足量ACE

4、I/ARB足量糖皮质激素或羟氯嚏治疗足量糖皮质激素治疗大剂量糖皮质激素联合环磷酰胺或再酚酸酯ACEl:血管紧张素转化酶抑制剂;ARB：IM管紧张素受体拮抗剂图1IgAN治疗策略流程图1 IgAN常规治疗策略1.1 糖皮质激素KDIGO2012年肾小球肾炎指南5推荐对于经过充分支持治疗36个月后仍然持续性蛋白尿1g/d且肾功能在代偿范围内的患者，建议加用激素治疗，可以采用口服泼尼松每天0.81.0mgkg服用2个月后规律减量,总疗程68个月；或者间断大剂量激素冲击治疗方案：第1、3、5个月给予甲强龙0.51.0g/次，连续3d,平时泼尼松0.5mg/kg隔日服用，总疗程6个月。我们荟萃分析显示，

5、该方案可以减少2/3以上肾衰风险6。然而，随后开展的两项大的、多中心、随机对照临床试验(RCT)包括来自德国的STOP-IgAN研究和主要来自中国的TESTING研究网得出相反的结果。STOP-IgAN研究主要入选肾小球滤过率30m1.(min1.73m2)并且蛋白尿0.75g/d患者平均蛋白尿1.7gd,肾小球滤过率(GFR)59m1.(min1.73m2),结果发现，间断激素冲击方案或激素联合环磷酰胺/硫噗喋吟方案虽然能降低蛋白尿，但对于延缓GFR下降速率无显著疗效。而来自中国TESTlNG研究主要入选蛋白尿1g/d的患者平均蛋白尿2.4g/d,GFR59m1.(min1.73m2),采用

6、严格的随机双盲对照试验证实对于高危IgAN患者激素可以显著降低蛋白尿40%以上，并减少63%肾衰风险(HRO.37,95%CIO.170.85),这与之前的荟萃分析结果一致，证实了足量口服激素对于肾脏保护效应。造成两大研究结果差异的主要原因可能是STOP-IgAN主要入选的患者相对良性过程，存在选择性偏倚，尽管患者平均蛋白尿1.7g/d,但是平均每年GFR下降速率只有1.6m1.(min1.73m2),因此，无法看出激素对于肾功能保护的优势。而TESTING研究入组患者每年GFR下降速率达到了6.8m1.(min1.73m2),属于高危患者，这与STOP-IgAN人群有显著差别，同时这两个研究

7、结果提示激素主要疗效患者在于GFR下降速率快的高危患者。在TESTING研究中同时发现足量激素治疗增加5倍以上严重副反应风险，有14.7%患者因为接受激素治疗出现严重不良反应，出于安全性考虑，国际上对于糖皮质激素治疗IgAN使用仍然存在一定争议。基于荟萃分析及TESTING和STOP-IgAN临床试验结果，我们认为，对于持续性蛋白尿并且存在肾功能进展风险的患者应当考虑激素治疗，鉴于激素治疗带来的严重不良反应重，尤其是存在卡氏肺囊虫肺炎感染风险的患者，建议同时加用磺胺药物预防感染。目前在进行中低剂量TESTlNG研究(NeT(H560052)的结果将进一步论证中等量激素在IgAN患者中的疗效和安

8、全性，并且探讨不同民族间的差异性。1.2 免疫抑制剂基于目前有关临床试验并未确定免疫抑制剂包括环磷酰胺、硫咏噂吟、环抱素以及利妥昔单抗的疗效9-10,因此，新的KDIGO国际肾小球肾炎共识认为除非新月体IgAN(具体见特殊类型IgAN治疗)，不推荐上述药物用于一般性IgAN的治疗。MMF在IgAN中疗效依然存在争议，因此，2012年KDIGO指南不推荐用使用MMFll-12o近期我国一项随机对照研究发现低剂量激素(泼尼松每天0.40.6mg/kg)联合MMF(1.5g/d)对于具有活动性病理病变(新月体、毛细血管内细胞增多等)的IgAN患者疗效在降低蛋白尿疗效上与足量激素方案相当，但是不良反应

9、更低1引。然而，来自西方的3项RCT均未发现MMF对于IgAN蛋白尿有任何作用。荟萃分析显示，MMF疗效在中国人和白人之间存在显著差异14。因此，MMF疗效可能存在种族差异，对于中国人IgAN伴有病理活动性病变患者可能具有肾脏保护效应。1.3 其他药物选择IgAN作为免疫炎症性疾病，主要是由于黏膜相关的多聚IgAl在肾脏系膜区沉积诱发系膜炎性反应及补体过度激活，从而导致疾病的发生进展目前包括羟氯瞳、黏膜免疫抑制剂布地奈德缓释胶囊(NEFECoN)、凝集素补体阻断剂(OMS-721)及旁路途径补体阻断剂(1.NPO23)等潜在新药正在进行相应的临床试验。2019年来自大学第一医院的随机双盲对照试

10、验17纳入60例蛋白尿0.75g/d估算GFR30ml(min1.73m2)IgAN患者，结果羟氯喳(300-400mgd)治疗6个月时较对照组显著降低蛋白尿38%,但是其长期疗效及肾功能保护作用有待进一步多中心研究予以证实。NEFECON可以靶向在回盲部派伊尔结释放激素药物，并能降低循环糖基化异常IgAl水平，治疗9个月时平均降低24%蛋白尿水平，由于绝大多数激素不吸收，因此，全身性副反应小U8。目前这项研究正在开展HI期临床试验(NCT03643965),在中国预计纳入60例患者。补体过度激活在IgAN发病和进展中发挥着重要作用，补体阻断剂包括凝集素途径(OMS-721,NCT036080

11、33)及旁路途经的补体阻断剂(1.NPo23,NCT03373461)也正在积极开展11-I11期临床试验，预计II期试验结果很快公布。此外，针对其他潜在靶点的药物，如B因子抑制剂、B淋巴细胞刺激物及诱导增殖配体阻断剂(Atacicept)蛋白酶体抑制剂(Bortezomib)正在进行临床试验。这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择。2特殊类型IgAN治疗2.1 新月体性IgAN新月体性IgAN一般是指多数(50%以上)肾小球大新月体形成(占肾小球囊腔50%以上)。考虑到病理取材局限性以及IgAN病理不均匀性，笔者认为，在多数新月体形成伴有肾功能快速下降，即使新月体比例不足5

12、0%亦应当按照新月体肾炎的处理原则进行治疗。根据KlDGO国际肾小球肾炎共识建议，应当参照血管炎处理原则予以大剂量激素联合环磷酰胺治疗19o我们前期多中心研究显示,对于血肌酎超过580mol1.的新月体IgAN,常规免疫抑制方案几乎很难使得患者能够摆脱透析20,而血浆置换可能有助于短期肾脏的恢复21,然而这仍然有待于进一步多中心研究予以证实其长期疗效。2.2 肾病综合征与其他原发肾小球疾病不同，对于IgAN而言，呈现大量蛋白尿(3.5gd)患者多数不会出现肾病综合征，即白蛋白30g1.0因此，对于单纯呈现肾病范围内蛋白尿而没有低白蛋白血症的患者，初始治疗仍然是RAAS阻断剂，而真正出现肾病综合

13、征时，一般认为需要加用足量激素治疗。值得指出的是，表现为真正肾病综合征患者中，部分是IgAN合并微小病变肾病(MCD),通常该组人群对于激素治疗反应同微小病变相似，激素敏感但是容易复发，其处理原则参照MCD来治疗22。3结论总之，过去几年内有关IgAN治疗研究已经有很大的进展，对于该病的治疗目标仍然是通过严格血压和蛋白尿控制以稳定肾功能进展，积极地控制血压和使用RAAS阻断剂仍然是主要治疗模式，对于经过上述治疗仍然持续蛋白尿不缓解并且肾功能进展风险的患者，可以考虑激素治疗,在决定是否加用激素治疗时,不仅仅取决于蛋白尿程度，更应当关注GFR下降的风险来决定激素治疗的时机,鉴于激素带来感染风险，应

14、当考虑预防相关感染。同时,多种针对新靶点的治疗药物正在进行相应的临床研究，这些临床试验的结果有可能在未来IgAN的治疗提供新的选择。目前已经初步证实羟氯喳以及NEFECON可以显著降低患者蛋白尿水平，可以考虑用于控制蛋白尿，而补体阻断剂研究正在开展过程中，这些措施未来有可能作为激素治疗的替代或补充治疗选择。IgA肾病的诊治进展IgA肾病是我国肾小球源性血尿最常见的病因，以反复发作性的肉眼血尿或镜下血尿，肾小球系膜区IgA为主沉积为主要特征的肾小球疾病，是目前世界范围内最常见的原发性肾小球疾病。IgA肾病的发病有明显的地域差别，其中在亚洲人群中发病率最高。IgA肾病可发生于任何年龄，青中年发病占

15、80%左右。IgA肾病的全球分布（IgA肾病占肾活检证实的原发性肾小球疾病的百分比）1【病因和发病机制】IgA肾病发病率的地域差别、临床表现和预后的不同以及家族聚集性等特点共同提示遗传因素在IgA肾病发病机制的重要作用。大多数学者认为，IgA肾病属于多基因复杂性疾病，其发病是由多个基因及环境因素相互作用的结果，现国内外已有多项全基因组关联分析（GWAS）研究发现了多个IgA肾病的易感基因，研究发现的这些易感基因参与适应性免疫、补体系统、黏膜免疫以及调控IgAl分子的产生。前期中山大学附属第一医院肾内科团队通过GWASGWAS扩展研究及GWAS-Meta分析发现了多个中国汉族人群IgA肾病患者特

16、有的遗传易感位点/基因，为解释IgA肾病的异质性及开发中国人群IgA肾病患者特有的治疗药物提供了依据。近年来，研究者们对IgA肾病发病机制的研究形成的主流观点是“四重打击”学说。第一重打击：在遗传易感性基础上，个体遭遇潜在的细菌或者病毒感染（扁桃体炎、肠炎、尿路感染等）后激发黏膜免疫反应，身体免疫应答失调，产生致病性半乳糖缺陷的IgAl（Gd-IgAl）,Gd-IgAl不能被唾液酸糖蛋白受体识别，从而肝细胞无法将其清除，导致Gd-IgAl在体内异常蓄积；第二重打击：针对致病性IgAI抗原，产生抗Gd-IgAI分子抗体（主要为IgG）;第三重打击：这些致病性IgAl抗原与抗体形成免疫复合物；第四

17、重打击：抗原抗体免疫复合物沉积在肾脏系膜区，激活补体系统和其他介质，刺激系膜细胞增殖、分泌系膜基质、细胞因子等而致肾小球炎症反应，最终导致肾小球硬化和间质纤维化。IgA肾病发病机制示意图2【诊断】年轻患者出现镜下血尿和（或）蛋白尿，尤其是与上呼吸道或肠道等黏膜感染有关的血尿，临床上应考虑IgA肾病的可能。目前该疾病仍缺乏有效的疾病诊断标志物，确诊有赖于肾活检免疫病理检查。【治疗】本病的临床表现、病理改变和预后差异较大，治疗需根据不同的临床表现、病理类型等综合制订合理的治疗方案。所有患者的初始管理是生活方式干预，包括戒烟、控制体重、定期锻炼、限制饮食中钠盐的摄入及避免肾毒性药物的应用。1、孤立性

18、血尿：对于单纯性镜下血尿的患者，一般预后较好，大多数患者肾功能可长期维持在正常范围，一般无需特殊治疗，但需要定期监测尿蛋白和肾功能。2、轻至中度蛋白尿：对于蛋白尿未达到肾病综合征水平，肾小球滤过率（GFR）正常或轻度异常，肾活检为轻至中度组织学表现的患者，初始治疗可给予非免疫抑制性的支持治疗，以减缓疾病进展。治疗方案包括严格控制血压和最大耐受剂量的RAAS阻断剂的使用。近期，DAPA-CKD研究发现，在IgA肾病患者中，达格列净可降低复合肾脏病进展事件（eGFR50%终末期肾病、出现肾病或心血管病相关死亡）风险达71%o达格列净组的尿白蛋白/肌酢比值与安慰剂组相比降低26%,且两组的不良事件率

19、相近。3、快速进展性IgA肾病：包括肾病综合征水平的蛋白尿、经最佳支持治疗3-6个月尿蛋白仍持续大于lgd,或血肌酢增高和/或肾活检显示有严重活动性病变的患者，需考虑使用糖皮质激素治疗，若激素治疗效果不佳，可酌情加用免疫抑制剂如吗替麦考酚酯等。其中肾病综合征激素的使用可参考病理类型进行相应的治疗；对于新月体型IgA肾病伴肾功能快速恶化的患者，可联合使用激素加环磷酰胺治疗。近年来，随着对IgA肾病的发病机制的深入了解，现己有多个针对IgA肾病的靶向治疗药物进入临床应用或正在开展临床试验。(1)靶向黏膜免疫：黏膜免疫是产生IgA的主要部位，包括肠道、呼吸道等相关淋巴组织。针对调节IgA肾病黏膜免疫

20、的新型布地奈德口服剂型(NEFECON),可靶向作用于远端回肠的PeyeF淋巴结部位，阻止B淋巴细胞活化产生IgAl。NEFECON的研究结果表明，与安慰剂相比，NEFECON可显著降低循环中Gd-IgAl以及免疫复合物水平，对具有进展至终末期肾病风险的IgA肾病患者可有效降低蛋白尿及稳定eGFRo最近，NEFEC0N在美国FDA和欧盟EMA获批治疗IgA肾病，为IgA肾病患者提供了一种全新的对因治疗选择。(2)靶向调节B细胞：D羟氯喳：T1.R-9被激活后可介导B细胞分泌IgA,在IgA肾病的发病中起重要作用，羟氯哇是T1.R-9潜在的抑制剂，可抑制炎性细胞活化、抗原呈递及多种细胞因子的产生

21、，在黏膜局部发挥作用，抑制免疫反应。2021年KDIGO指南将羟氯哇推荐为治疗中国人IgA肾病的新策略，可应用优化支持治疗后尿蛋白仍未缓解的IgA肾病患者。2)BAFF/APRI1.阻断剂：B细胞活化因子(BAFFAPRI1.)是促进B细胞活化以及发生抗体类别转换的重要分子，B细胞的激活在IgA肾病中扮演着重要的角色。BAFF/APRI1.阻断剂有泰它西普、阿塞西普，泰它西普的II期临床试验纳入经优化支持治疗后仍存在持续蛋白尿的、难治性IgA肾病患者44例，研究结果表明，泰它西普可使患者24小时尿蛋白平均水平较基线下降49%。3)靶向调控补体通路：前期研究显示，IgA肾病患者中存在补体旁路或凝

22、集素途径的活化。目前，针对补体旁路途径的CFB因子抑制剂1.NP023已经完成II期临床试验，美国肾脏病年会公布的结果显示1.NP023可显著减少患者的尿蛋白并稳定肾功能，现该药正在开展全球多中心山期临床试验，中山大学附属第一医院肾内科也参与了该项研究。凝集素途径方面，靶向MASP-2的单克隆抗体OMS721正在进行HI期临床研究，前期II期临床研究结果也显示其可以显著降低IgA肾病中的蛋白尿。对于补体终末通路，C5a受体拮抗剂CCX16811期临床试验结果也显示有降低IgA肾病患者尿蛋白的作用；而对于靶向C5的单克隆抗体依库珠单抗能否用于IgA肾病的治疗尚不明确，前期有病例报告显示依库珠单抗

23、对于快速进展的IgA肾病患者在稳定肾功能和蛋白尿方面有一定好处。其它针对补体的药物，如C3抑制剂AP1.2及长效C5单抗Ravulizumab的II期临床试验均在进行中。补体抑制剂在将来或可成为IgA肾病管理中不可或缺的一部分。另外，还有内皮素受体拮抗剂、APRI1.阻断剂、选择性BAFF抑制剂也都在进行临床试验。IgA肾病发病机制以及相应的靶向治疗策略3【预后】IgA肾病患者临床病程存在很大差异，有些患者长期预后良好，但有些则快速进展至肾衰竭，约20%40%的IgA肾病患者在发病后10-20年内进展为终末期肾衰竭。中山大学附属第一医院肾内科前期也开展了多项回顾性队列研究探讨与IgA肾病患者预

24、后相关的危险因素，研究发现高尿酸血症、蛋白尿(0.3gd);肾活检病理有新月体形成、肾小管萎缩和间质纤维化以及IgA肾病部分易感基因(CARD9、FCR1.3、ST6GA1.KDEFAlA3)的变异均与患者的不良预后相关。在决定治疗方法之前，对患者疾病进展风险进行个体化评估至关重要。【随访】IgA肾病是一个慢性病程，严密的随访工作对于控制疾病、改善预后非常重要。患者除了在家密切监测血压之外，还需定期至医院复查相关血液及尿液的检查，由专科医生评估病情的转归并及时调整治疗方案。中山大学附属第一医院肾内科自2021年8月起开设了IgA肾病专病门诊，如有曾经在我院肾活检确诊为IgA肾病的患者可以周二上

25、午至我院1号楼3楼27号诊室就诊，我们将持续为患者提供专业、优质的诊疗服务。参考文献：1. 1.aiKN,TangSCW,SchenaFP,etal.IgAnephropathyJ.NaturereviewsDiseaseprimers,2016,2(1):1-20.2. SuzukiH.BiomarkersforIgAnephropathyonthebasisofmulti-hitpathogenesisJ.Clinicalandexperimentalnephrology,2019,23(1):26-31.3. CheungCK,RajasekaranA,BarrattJ,etal.Anu

26、pdateonthecurrentstateofmanagementandclinicaltrialsforIgAnephropathyJ.JournalofClinicalMedicine,2021,10(11):2493.4. BarrattJ,FeehallyJ.IgAnephropathyIJ.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2005,16(7):2088-2097.5. ZhaoN,HouP,1.vJ,etal.Thelevelofgalactose-deficientIgAlintheseraofpatientswithIgAneph

27、ropathyisassociatedwithdiseaseprogressionJ.Kidneyinternational,2012,82(7):790-796.6. BerthouxF,SuzukiH,Thibaudin1.,etal.Autoantibodiestargetinggalactose-deficientIgAlassociatewithprogressionofIgAnephropathyJ.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2012,23(9):1579-1587.7. RovinBH,AdlerSG,BarrattJ,eta

28、l.ExecutivesummaryoftheKDIGO2021GuidelinefortheManagementofGlomerularDiseaseslJ.Kidneyinternational,2021,100(4):753-779.8. 1.vJ,WongMG,HladunewichMA,etal.EffectoforalmethylprednisoloneondeclineinkidneyfunctionorkidneyfailureinpatientswithIgAnephropathy:theTESTINGrandomizedclinicaltrialJ.JAMA,2022,32

29、7(19):1888-1898.9. DanielC,GeraldB,RosannaC.IgAnephropathy:Treatmentandprognosis.Uptodate,2023.10. 1.iM,Wang1.,ShiDC,etal.Genome-widemeta-analysisidentifiesthreenovelsusceptibilitylociandrevealsethnicheterogeneityofgeneticsusceptibilityforIgAnephropathyJ.JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,2020,

30、31(12):2949-2963.11. 葛均波，徐永健，王辰.内科学第9版.人民卫生出版社，2018.12. 陈沛，吕继成.IgA肾病2022年循证医学研究进展J.中国实用内科杂志，2023,43(3):177-182.IgA肾病进展一、发病机制13. gA肾病中Collectinll和补体的激活COllectinll介导了补体凝集素途径的启动，参与了急性肾损伤和慢性小管间质纤维化。研究显示部分IgA肾病患者的COllectinll与IgA在肾小球系膜中呈现出共沉积(图1)。通过系膜细胞损伤模型，证明了IgA肾病患者的IgAI-免疫复合物增加了系膜细胞中COlIeCtinU的分泌，随后通过与

31、沉积的IgAl-免疫复合物相互作用，collecting沉积在细胞表面。在体外发现COlIeCtinIl以不依赖钙的剂量依赖性方式与IgAl-免疫复合物结合。此外，沉积的ConeCtinIl启动了补体的激活，并加速了C3在系膜细胞上的沉积。该研究证实系膜细胞原位产生的COllectinll可能通过诱导补体激活在部分IgA肾病患者肾损伤中发挥重要作用Ho14. IgA肾病患者肾小球中补体蛋白的沉积。A,免疫染色图像显示IgA肾病患者肾小球系膜区补体蛋白沉积。BJgA肾病患者肾小球中通过经典、替代和凝集素途径激活补体的阳性率。C,IgA肾病中系膜沉积凝集素途径启动物、甘露糖结合凝集素、1.fcol

32、in和Collectinl1的阳性率;D,免疫荧光图像显示IgA肾病患者肾小球中COllectinll和IgAl共沉积。MB1.,Mannose-binding凝集素;MASP,甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶。2、IgA肾病中补体激活与新月体的关系新月体通常与IgA肾病的快速进展有关，但其形成机制尚不清楚。北京大学张宏教授团队纳入100例不同比例新月体的IgA肾病患者，其中新月体比例为1%24%的24例，25%49%的27例,50%74%的21例，75%以上的12例,无新月体的16例。测定尿甘露糖结合凝集素(MB1.)、Bb、C4d、C3aC5a和可溶性C5b-9浓度。并评估尿补体活化对肾脏

33、预后的价值。新月形成率超过50%的IgA肾病患者的补体活化水平高于其他患者(图2)。研究发现补体过度活化可能参与IgA肾病患者新月体的形成，尿C4d与新月体比例相关，可作为新月体IgA肾病疾病监测的潜在生物标志物2。图2新月体IgAN患者尿液中活化补体产物水平高于非新月体IgAN患者3、在中国北方汉族人群CCR6功能变异rs3093023通过调节Thl7细胞参与IgA肾病C-C趋化因子受体6(CCR6)是多种免疫相关疾病的易感基因，可能参与IgA肾病(IgAN)。研究者分析了多平台芯片检测到的CCR6常见和罕见变异与IgAN易感性的关联，并确定了68个位于调节区域的显著相关的常见变异。其中rs

34、3093023具有统计学意义，该基因为独立复制，且在meta分析中相关性增强。虽然rs3093023与报道的CCR6功能变异二核甘酸多态性CCR6DNP存在很强的连锁不平衡,但通过电泳移动位移试验，rs3093023的等位基因(GA)比CCR6DNP显示出不同的核蛋白结合效应。在mRNA水平上，CCR6与CCR4和I1.-17A的表达呈正相关，与CXCR3和IFNG的表达呈正相关(图3)。在蛋白水平上，淋巴细胞、CD3+T细胞和CD4+T细胞的CCR6+细胞比例高于CD8+T细胞，呈风险等位基因剂量依赖性。临床病理分析显示rs3093023风险等位基因与舒张压、血清肌好和高比例的肾小管萎缩/间

35、质纤维化显著相关3。AJ廿sx*swnI1.17AmRNAxprMftonBcs8taMZESuoHealthyControUCCR3mRNAprssknIFNGmRNAxprtknKANpatients图3CCR6在rs3093023基因型个体中的表达。（八）不同rs3O93O23基因型个体中CCR6mRNA的表达。(B)IgAN患者与对照组CCR6mRNA表达情况。(C)Thl和Thl7细胞CCR6mRNA表达与其他细胞表面标记物的关系。(D)不同rs3093023基因型个体中CCR6蛋白的表达。(E)IgAN患者和对照组CCR6蛋白表达情况4、GA1.NT12和C1GA1.T1与半乳糖缺

36、乏性IgAI和IgA肾病的相互作用半乳糖缺乏的IgAl在其发病机制中起着关键作用。虽然血清中缺乏半乳糖的IgAl水平有很强的遗传成分，但该分子与IgA肾病之间的遗传联系尚未明确确定。为了确定与半乳糖缺乏IgAI相关的新位点，对血清半乳糖缺乏IgAl水平进行了一项全基因组定量关联研究，在1127名IgA肾病患者中进行了的两个不同的全基因组关联研究小组。为了测试遗传与IgA肾病易感性的关系，还招募T2352名活检确诊的IgA肾病患者和2632名健康对照。同时采集59例患者和27例健康对照者的外周血样进行基因表达分析。研究结果显示在C1GA1.T1和GA1.NT12中发现了两个具有全基因组意义的基因

37、座，分别解释了血清半乳糖缺乏IgAl水平3.7%和3.4%的变异。证实了先前报道的C1GA1.T1与血清半乳糖缺乏IgAl水平的关联，但与不同的单核昔酸多态性(rs10238682；b50.26,P51.2031029)有关；在GA1.NTI2(rs7856182；b50.73,P52.3831029)上发现新的位点。更进一步研究表明GA1.NT12与C1GA1.T1在半乳糖缺乏的IgAl水平(P51.4031022)和疾病风险(P56.5531023)两方面都表现出遗传上的相互作用(图4)。IgA肾病患者GA1.NTI2mRNA表达明显低于正常对照组。研究表明GA1.NT12是一个与半乳糖缺

38、陷IgAl相关的新基因，并提示了新的遗传相互作用。这些发现支持了半乳糖缺乏性IgAl基因异常在IgA肾病发生发展中的关键作用4。AIe33图4C1GA1.T1和GA1.NT12之间的遗传互作。（八）根据SNP和基因型组合计算Gd-IgAl水平。RslO238682rs7856182AA/TC/TT基因型组合患者的平均Gd-IgAl水平显著高于GG/CC基因型组合患(B)根据SNP和基因型组合计算IgAN风险。两个SNPs(rs10238682rs7856182：AATCTT)基因型组合患IgAN的危险性是GG/CC基因型组合的1.92倍。(C)CIGA1.Ti和GA1.NT12及其十个最有信心

39、的交互因子的交互网络分析。每个节点代表一种蛋白质，每条边代表一种高置信度交互作用。5、IgA肾病单细胞转录组学的部分图片在IgAN和对照组的肾活检组织中应用单细胞RNA测序(SCRNA-seq),以确定单细胞分辨率下的转录组情况。对来自IgAN的人肾活检组织进行了全面的scRNA-seq分析。首次发现IgAN系膜细胞中MA1.AT1GADD45B.SOX4和EDI1.3等新基因表达增加，这些基因与细胞增殖和基质增生有关。IgAN小管细胞中过表达基因主要富集于TNF信号通路、I1.-17信号通路和nod样受体信号通路(图5)o受体-配体串扰分析揭示了IgAN中系膜细胞与其他细胞之间潜在的相互作用

40、。与微量蛋白尿组相比，大量蛋白尿的IgAN患者在多个信号通路中的参与基因均升高。此结果为研究IgAN的发病机制和寻找新的治疗靶点提供了新的思路。图5通过单细胞RNA测序分析IgAN和对照组的细胞谱系。（八）UMAP图识别出14个不同的细胞簇，并对簇进行了不同的着色和标记。细胞的颜色代表群体起源。（B）IgAN患者（n=4）和对照组（n=1）不同受试者的细胞簇UMAP图。细胞的颜色反映了个体起源。（C）条形图表示不同受试者肾脏中细胞簇的频率。块代表不同的受试者，块的高度与细胞数量成正比。（D）肾脏各簇前20个特异性标记基因的热图。每一列代表一种细胞簇，每一行对应单个细胞簇的标记基因。（E）选定的

41、标记基因的小提琴图6、O-和N-糖基化的血清免疫球蛋白A与IgA肾病和肾小球功能的关系较高丰度的半乳糖缺乏IgA在IgAN的发病机制中起着关键作用。虽然两种类型的人IgAdgAl和IgA2）都有几个N-糖链可进行翻译后修饰，但只有IgAl具有广泛的钱链区O-糖基化。通常使用以凝集素为基础的方法检测O-糖链上的IgAl半乳糖缺乏情况。但至I目前为止，关于IgAO-和N-糖基化在IgAN中的细节知之甚少。研究发现IgAl和IgA2的N-糖基化的多种结构特征与IgAN和肾小球功能相关（图6）。特征包括在半乳糖化、唾液酸化、对切、岩藻糖化和N糖链复杂性方面的差异。此外，IgAlO.葡聚糖唾液酸化与疾病

42、风险和肾小球功能有关。糖肽是IgAN和肾小球功能的一个更好的预测因子，而不是用基于凝集素的E1.lSA方法测量的半乳糖缺乏的IgAl水平。研究结论显示IgA、O-和N-糖肽是未来研究IgAN病理生理的有希望的靶点，是预测疾病和恶化肾功能的潜在非侵入性生物标志物6。,1.ACCb.HYT-SperGgd-lgA,nCalNAcnCHYT-C*lperCalNAcGalactosylatlonO-glycanTP1.A2FBGalaCtOSylattonN5canTP1.2FS0C1.S1._A2F0S0C二二-TP1.MCA2F0CS1.A2F0S,slS1.,A2F0S0I、1.AGCb.NI

43、1.ACY-A2FBlACY,A2BBisection-glycan图6IgA多糖特性与gd-IgA水平、IgAN和肾小球功能关系二、治疗KIgA肾病患者中应用达格列净降低慢性肾脏病进展的风险IgA肾病患者尽管使用了RAS抑制剂和免疫抑制剂，仍会发展为肾功能衰竭。在DAPA-CKD试验中，达格列净降低了伴有或不伴有2型糖尿病的慢性肾脏病患者（包括IgA肾病患者）肾衰竭的风险并延长了生存期。主要研究终点为eGFR由基线下降N50%、进展为终末期肾病或肾病/心血管死亡。270名IgA肾病参与者（254名经既往活检证实）中，137名随机分配至达格列净组，133名随机分配至安慰剂组，中位随访时间为2.

44、1年。主要终点发生在6名（4%）达格列净组和20名（15%）安慰剂组中（风险比,0.29；95%置信区间,0.12、0.73）（图7）0达格列净和安慰剂的eGFR平均下降率分别为-3.5和-4.7m1.min1.73m2年。与安慰剂相比达格列净降低尿白蛋白肌酉干比值26%。导致研究药物停药的不良事件两组相似，达格列净的严重不良事件较少7。2、泰它西普减少高风险IgA肾病患者蛋白尿泰它西普一种新型融合蛋白，由重组人B淋巴细胞刺激因子受体（transmembraneactivatorandCAM1.interactor,TACI）胞外区融合IgGlFc,同时靶向B1.yS和APRl1.o2021年

45、ASN大会上亮相的泰它西普11期临床研究由北京大学第一医院肾内科张宏教授牵头，初步评价了泰它西普在IgA肾病治疗中的有效性和安全性。这项随机、双盲、安慰剂对照试验中，招募了接受优化支持治疗但蛋白尿0.75g天的患者，以1:1:1的比例随机接受每周皮下注射泰它西普160mg、240mg或安慰剂24周。主要终点是第24周时24小时蛋白尿的变化；关键次要终点包括eGFR的变化。结果显示用药24周后泰它西普240mg组受试者尿蛋白水平与基线相比显著降低，24小时尿蛋白平均水平较基线下降了49%,相对于安慰剂组有统计学意义。eGFR随着时间的推移保持稳定。在所有组中报告的TEAE相似，TEAE的严重程度

46、为轻度或中度，没有报告严重的TEAEo因此，泰它西普减少了高风险IgA肾病患者的蛋白尿，能够有效降低IgA肾病的进展风险，且安全性良好。(2021ASNKidneyWeek)。3、TESTlNG研究：高风险IgA肾病中的类固醇激素治疗中的亮点IgA肾病中类固醇的治疗性评估全球(TESTING)研究评估了口服甲基强的松龙与安慰剂相比对IgAN的主要肾脏结局和安全性的影响。这项由研究者发起的双盲随机试验纳入了IgAN蛋白尿lg天和eGFR20-120m1.min1.73m2的患者，这些患者经过3个月以上的优化背景治疗(包括RAS阻断)。参与者按1:1随机分配至甲基强的松龙(0.6-0.8mgkgd

47、,最大48mgd,持续2个月，然后每月减量8mg)或匹配的安慰剂。2016年，由于类固醇组严重感染过多，甲基强的松龙剂量减少(0.4mg/kg/d,最大32mgd,然后每月减量4mg)并增加了肺抱子虫预防。主要终点是40%eGFR下降或肾功能衰竭(透析、移植或肾病导致的死亡)与预先指定的次要和安全结果的复合。有503名参与者(平均年龄38岁，女性占39%,平均eGFR61.5m1.min1.73m2,蛋白尿2.46g/天)被随机分配至甲泼尼龙(257)或安慰剂(246),其中262名至全剂量和241名减少剂量方案。在平均4.2年的随访中，甲基强的松龙将主要结局的风险降低了47%(p0.0001

48、),ESKD降低41%(p=0.008)o在两种剂量方案中都观察到风险降低。与安慰剂相比，类固醇的严重不良事件更频繁(p=0.0()04)因此结论为类固醇可降低IgAN高危人群发生主要肾脏结局和肾衰竭的风险。严重不良事件的发生率主要随着高剂量治疗而增力U(2021ASNKidneyWeek)o4、2021年KDlGo临床实践指南IgAN治疗亮点-羟氯瞳羟氯喳作为免疫调节剂，在免疫炎症介导的疾病例如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等中广泛应用，耐受性和安全性较好，可以减少激素用量，应用副作用较小。我国一项研究纳入60例存在持续蛋白尿的IgAN患者，按照1：1随机分为接受羟氯口奎以及安慰剂治疗。在第六个月时，使用羟氯唾的患者与未使用的患者相比尿蛋白明显偏低(P=O.001)。2021年KDIGo