MammaPrint在临床低风险的早期乳腺癌患者中的应用价值.docx

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1、MammaPrint是针对早期乳腺癌患者的70基因检测产品，主要作用是提示患者的5年复发风险及指导早期乳腺癌治疗决策，辅助甄别是否需要化疗。目前已经被国际多个权威指南和专家共识收录的IA级临床诊断工具，2019年也被纳入国内CSCOBC（中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南）及中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南。2016年发表于NEJM杂志上的前瞻性、随机、多中心的临床试验MINDACT验证了70基因的准确性。目前，MammaPrint是验证最严谨的多基因检测，可为临床高风险乳腺癌患者安全避免化疗，并且首次且唯一识别出1.N1-3队列化疗无获益的前瞻性、随机数据。2020年的ASCO公布了基于70基因检测的

2、MlNDACT研究的随访数据,进一步加持MammaPrint的检测价值。此外，多项研究也探索了在临床低风险的早期乳腺癌患者中MammaPrint的应用价值，今天就带大家一起来梳理一下。MammaPrint可评估临床低风险患者狂发风险在2017ESMO大会上，Abstract4208/I57PD研究中，报道了RASTER临床试验10年随访更新，使用MammaPrint针对临床低风险的早期乳腺癌患者进行检测。结果显示：无论基因风险高低，5年的DRFl（无复发间期）是一致的；然而5年后的生存率有显著差异，基因低风险10年DRFl为94.4%,基因高风险10年的DRFI为85.5%。因此，在临床低风险

3、患者中，MammaPrint可提示基因低风险与高风险患者的5年后的生存率。目前针对这部分患者后期化疗组和不化疗组的还没有达到10年随访时间，所以没有NCCN指南审批的资料，建议酌情化疗（用药方案及剂量遵医嘱）“MammaPrint提示临床低风险的小肿瘤亚组的患者是否需要增加化疗190-80-70-60-5040-30-20-10-O-I-O碑%(95%Cl)化疗97.3(89.4,99.3)不化疗91.4(82.6,95.9)III2468年76268226P-Iogrank0390.1行风H的患者教8t化疗九85不化疗M91在2017ESMOAbStmCt1500研究中，研究者回顾性分析了M

4、INDACT临床研究的数据,从中筛选出淋巴结阴性的患者，分为Tla-b组（肿瘤小于ICm）和TlC-T2-T3组（肿瘤大于lcm）0结果显示：临床低风险但基因高风险的小肿瘤患者Tla-b,化疗亚组DMFS（无远端转移生存期）优于未化疗亚组，5年的DMFS差异为5.9%。因此，基于此研究，临床低风险的小肿瘤患者，若MammaPrint检测结果为“基因高风险”需要增加化疗，以保证患者长期获益。MammaPrint极低风险（0.355-1）可.以免除内分泌治疗UHmInwrkk-tiWrtedrmUltralowrmk-UntrRnIedarmO105101520Time(years)1015201

5、.OWriskTreated1991.oWrkUntreated172186162I129157I125I1049069asAIAJnoyo&EueuswB652Totalpatients0864201.o.o.o.o.彳lns.w七MdSwe)患alogrankP=.OOl，(tflowrisk1.owbutnotultralowriskHighriskUltralowrisk98951.owbutnotultralowrisk279253Highrisk275227No.atrisk101520Years846947208169116183ISO121o4-OUltralowrisk1.o

6、wbutnotultralowriskHighrisk彳ns.w七3dsl.!03u3为(510Years152043363019117927753112867058D3BInuntreatedarmNo.atriskUltralowrisk441.owbutnotultralowrisk131Highrisk138STO-3临床研究的二次分析纳入了652名淋巴结阴性、绝经后患者，进行MammaPrint检测结果显示：377位(58%)为低风险、275位(42%)高风险、98(15%)为极低风险(MammaPrint指数0.355)。经过20年随访发现,MammaPrint极低危风险患者在接受

7、有限或不接受内分泌治疗的情况下，20年远期复发可能性低，是患者预后良好的最重要指标；基因低风险患者接受内分泌治疗长期获益，而基因极低风险患者接受内分泌治疗，长期获益不明显。因此，MammaPrint极低风险可提示接受有限或不接受内分泌治疗。MammaPrint为21基因中风险患者增加辅助治疗决策的信心PRoMIS研究纳入了840名通过21基因检测为中风险（RS=I8-30）的患者。研究人群以临床低风险患者为主：主要是绝经后妇女（平均年龄59岁），88.6%为1.N阴性，肿瘤大小Tl为75.7%、T2为23.6%,18.7%为低分化，57.0%为中分化，99.9%为ER阳性，97.7%为HER2

8、阴性。这些21基因中度风险的患者，进行70基因检测。70-GSHighrisk1.owriskBJUBMm:49,1Z研究结果表明：通过MammaPrint将840例经21基因检测为中风险的患者重新划分为低风险组374例（44.5%）,高风险组466例（55.5%）。660例（78.6%）患者的主治医生根据MammaPrint的检测结果改变了其辅助治疗决策，明确治疗方案。因此，在临床上评估为21基因中风险的乳腺癌患者，无法明确是否加化疗时，可再通过MammaPrint检测进行辅助治疗建议。当然，这部分患者的临床肖像相对固定，也可以直接进行MammaPrint检测。MammaPrint为Ki67

9、中/高表达的临床低风险患者辅助治疗决策Ki67是乳腺癌患者非常有价值的预后标志物，正常乳腺组织中，Ki67的表达量很低，如果患者的Ki67的表达量增高，提示患者的预后不良.Ki67比例高的肿瘤往往对化疗敏感,化疗效果好。因此，临床上会将Ki67的表达程度作为是否化疗的一个参考依据。然而，针对Ki67中表达（14%-30%）和高表达（230%）的临床低危患者是否需要加化疗？相信很多医生会遇到这样的临床问题，此时需要参考其他的证据来指导治疗决策，而MammaPrint即可解决这一困惑。Ki67低/中/高患者的临床/基因风险比例（n=660）3002S069.2%56.5%43.5%K673O*K6

10、714HKi671430ClZGlOGHCH/GlCH/GHC1.=临床低风险,CH=临床高风险,G1.=基因低风险,GH=基因高风险；数据显示：在ki67中/高表达的患者中，有近乎一半（42.8%）的患者为临床低风险，这部分患者是否需要加化疗？通过MammaPrint检测，显示Ki67中表达的临床低风险的患者中，30.8%为基因高风险；Ki67高表达的临床低风险患者中，56.5%为基因高风险。此部分患者提示复发风险高，结合Ki67中/高表达可酌情增加化疗。因此，在ki67中/高表达且临床低风险的患者中，可以利用MarnmaPrinl进一步检测给以佐证，为是否化疗提供依据，辅助指导治疗决策。小

11、结1、MammaPrint是Agendia公司推出的一款面对“早期乳腺癌”患者的70基因检测产品，是唯一经FDA510（k）批准、CE认证，且被国际多个权威指南和专家共识收录的IA级临床诊断工具，用于早期浸润性乳腺癌体外诊断检测。2、针对ER阳性，HER2阴性，1.N1-3或1.No的临床高危早期乳腺癌患者，MammaPrint是可以为一部分患者安全避免化疗，提供最有效的信息。3、此外，多项研究还探索了MammaPrint在临床低风险的患者中的应用价值：RASTER临床试验提示MammaPrint可评估临床低风险患者5年后的复发风险。2017ESMOAbstract1500回顾性的分析了MIN

12、DACT研究数据提示MammaPrint检测可以为临床低风险的小肿瘤患者中明确是否需要增加化疗，以保证患者长期获益。ST0-3研究提示：MammaPrirn极低风险（0.355-1）患者从内分泌治疗中获益有限。PROMIS研究显示：70基因可进一步明确21基因中风险患者的基因风险程度，增加医生辅助治疗决策的信心。根据数据分析：MammaPrinl为Ki67中/高表达的临床低风险患者指导治疗决策。综上所述：首先，在临床低风险的早期乳腺癌患者中，MammaPrint可提示患者的5年后的免发风险；其次，针对部分特定人群一一MammaPrint极低风险患者、小肿瘤患者、MammaPrint结果可指导临

13、床决策；最后，针对部分特殊人群一一21基因中风险患者或Ki67中/高表达的临床低危人群等，会使临床治疗产生困惑，无法决策，MammaPrint则可以作为佐证，辅助指导临床决策。当然，MammaPrint在临床低风险人群中的应用价值，仍需在中国人群中进行大型随机前瞻性临床试验验证，进一步明确和探索,附参考：MammaPrint助力乳腺癌治疗做减法作为“全球第一大癌症”，乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，各分子分型间发病年龄、临床特征、肿瘤细胞增殖速度、恶性程度及预后等方面各不相同。早期乳腺癌以手术治疗为主，临床医生会基于肿瘤的特征（激素受体和HER2状态、肿瘤分级和大小、淋巴结状态）和患者的特征（年

14、龄、绝经状态和表现状态）1等进行乳腺癌术后全身治疗，包括化疗、内分泌治疗、靶向治疗等。但随着对乳腺癌分子生物学特性的深入研究，并非所有患者都能从化疗中真正获益，与传统的临床病理指标相比，使用多基因检测工具进行辅助治疗前评估，可以帮助患者制定更精准的治疗方案，避免部分患者过度化疗。了解多基因检测工具MammaPrint2022年中国临床肿瘤学会CSCO指南将多基因表达谱（包括MammaPrint）检测纳入到辅助治疗前的必要评估中，除此之外，多部国际权威指南均推荐使用多基因检测工具MammaPrint（70基因检测）进行早期乳腺癌复发转移风险评估和术后辅助化疗人群的选择。MammaPrint是20

15、02年荷兰癌症研究院VanWeer等开发的乳腺癌检测系统，用来检测乳腺癌肿瘤组织中特异基因表达情况。检测系统涉及的70个基因是从25000个候选基因（人类全基因组）中筛选出来，与细胞增殖、侵袭、转移、血管新生等7个肿瘤转移的通路相关。1）生长与增殖2）血管生成3）局部侵袭4）渗入血管7）适应转移部位的R环境MammaPrint涵盖的肿瘤转移通路临床证据支撑谈及MammaPrint,就不得不说MINDAeT临床试验，MlNDACT是一项来自9个国家、112个医疗机构的6693例患者的前瞻性、随机对照、In期临床试验4-5,所有患者均确诊早期浸润性乳腺癌，伴0-3枚淋巴结转移。MINDACT临床试

16、验的结果为MammaPrint有助于制定辅助化疗决策的临床价值提供了高级别的证据。该研究以Adjuvant!Onlinev8.0临床病理系统来确定临床风险，以MammaPrint（70基因检测）确定基因风险。临床风险评估Mammaprint临床建议早期乳腺癌当临床风险和基因风险均评估为高风险时推荐术后辅助化疗,而两者均为低风险时不建议化疗；那么当临床风险与基因风险结果判定不一致时，比如临床高风险/基因低风险的乳腺癌患者是否需要进行辅助化疗呢？SECONDARYENDPOINTClinicaI-HighZGenomic-1.owACTvsnoACTDisUntMusutisFrSurvival(

17、OMFS)%atSyws(95%)%l8yw1(95%O)ACT957%(93.9-969%)92.0%(896-93.8%)NoACT94.8%(9296.2%)89.4%(86.8-91.5%)AbsMf0.9%iU%POintS1.t%i1.%points如上图所示：如果仅根据临床特征（肿瘤大小和结节状态等）决定是否给予辅助化疗，50%的患者接受辅助化疗（临床高风险患者共有：1550例低基因风险+1806例高基因风险）,在所有3356例高临床风险患者中，采用MammaPrint检测指导化疗,将减少46.2%（n=l550）的化疗使用率。而这1550例临床高风险/基因低风险肿瘤患者放弃术后

18、化疗后，长达8年的随访结果显示，化疗与不化疗的无远端转移生存率仅相差2.6%,5年只相差0.9%。PRIMARYENDPOINTClinical-HigIVGenomic-1.ownoACTDUntMtUsUsisFrtSurvival(DMFS)%at5yMrs(95%CI)FTpopulation95.1%(93.1.96.6%)lowerboundexceeds92%,endpointmet!随访结果显示，1550例临床高风险/基因低风险肿瘤患者如果进行化疗，获益是有限的，因此经MammaPrint检测基因低风险的临床高风险患者，可以豁免化疗。MammaPrint被证明是制定辅助化疗决策

19、的良好工具，有助于进一步改善患者的长期预后和生活质量。2007年，MammaPrinI作为美国Agendia公司推出的乳腺癌预后检测产品，获得美国食品药品监督管理局FDA的批准上市，成为第一个经批准的多基因检测产品。这也是唯一一个经FDA510（K）批准，CE认证的证据等级IA的乳腺癌复发风险检测产品。MammaPrint在中国临床肿瘤学会（CSC0）、美国临床肿瘤学会（ASC0）、美国国立综合癌症网络（NCCN）和德国妇科肿瘤协会（AGO）等多个国际临床权威指南及共识中获得了高级别IA类证据推荐。Ra一11n114422AMFr9mMM0MwwHr三mCX?IatamCeaCamMatavK

20、K”(fegt*NMdcXn5tvNCCNGuidelinesVersion6.2021InvasiveBreastCancerOENEEXPRESSIONASSAYSFORCONSIDeRATlONOFADJUVANTSYSTEMICTHERAPY*bAttayPrdktlvPrognosticNCCNCategoryofPrfrncNCCNCt90ryofEvWocandCxnnsuRecurrenceRiskandTft11l11tIfTlpIicfttiOH*21-9n(OncotypDx)(IorpNO)YesYesPrefened1BINV-N(2o(5)21-9n(OncotypDx)forpN1(1-3poitivnod)cYsYPoetmenopausaiPre11ed1BINVNNof5)PrefnenopausalOther2A(Mmna?rint)forpNOandPNI(I-3positivenodt)NotMenntfWdYsOthw1BINVN(3a(5)50-9n(ProtiQna)forpNOandpN1(1-3positivenods)NoJAMAOncol.2018Janll;4(l):e173470