最新：乳腺癌临床研究年度进展.docx

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1、最新：乳腺癌临床研究年度进展摘要2023年各分型乳腺癌取得了一系列研究成果。激素受体阳性领域，早期乳腺癌细胞周期蛋白依赖性激酸4和6(CDK4/6)抑制剂辅助强化治疗再添新选择，晚期乳腺疥新靶点药物蛋臼激酶B抑制剂和新型抗体药物偶联物(ADC)取得重要研究成果。人表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌领域，曲妥珠单抗联合毗咯替尼为新辅助治疗、复发转移一线治疗提供新选择，新型抗HER2ADC药物再获新突破。三阴性乳腺癌领域，免疫治疗在新辅助和复发转移一线治疗中证据更充分，靶向滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)ADC药物带来新希望，ADC药物与免疫治疗联合应用疗效初现。笔者对2023年度乳腺癌

2、重要研究成果总结如下，以期更好地指导临床实践。随着技术的进步、新型抗肿瘤药物的研发，乳腺癌已经进入了精细分类、精确分层治疗时代。细胞周期能白依赖性激悔4和6(CDK4/6)抑制剂在激索受体(HR)阳性乳腺癌、免疫检查点抑制剂在三阴性乳腺癌(TNBe)以及新型抗人表皮生长因子受体2(HER2)抗体药物偶联物(ADC)在HER2阳性乳腺癌中的应用，显著改善了乳腺癌的预后，改变了临床实践和治疗格局。新靶点药物的研发获益人群的筛选、标准治疗失效后的探索，使得乳腺癌的治疗逐渐精准和优化。2023年各分型早期和晚期乳腺癌取得r一系列研究成果，本文对重要的研究进展总结如下。一、早期乳腺癌1. HR阳性乳腺癌

3、辅助CDK4/6抑制剂强化治疗新选择：伴中高复发风险的HR阳性HER2阴性(HR+HER2-)早期乳腺癌，可以通过同步强化、延长内分泌治疗降低史发风险。MonarchE研究证实，对于淋巴结转移疝4个，或淋巴结转移13个伴旗肿块二5。01、组织学3级、Ki-6720%任一危险因素的HR+HER2-早.期乳腺癌，辅助内分泌治疗基础上联合阿贝西利2年，显著降低熨发风险。与单用内分泌治疗相比，联合阿贝西利组的2年和4年无浸润生存(iDFS)率的绝对获益分别是3.5%和6.4%1.o2023年欧洲肿痛内科学会(ESMo)会议更新的随访结果显示，阿贝西利组的5年iDFS绝对获益增大至7.6%2o该结果提示

4、术后5年高复发风险期内，阿贝西利辅助强化治疗可以为患者带来持续、稳定的iDFS获益。2023年美国临床肿痛学会(ASCo)会议报告了瑞波西利应用于HR+HER2-乳腺将辅助强化治疗的NATA1.EE研究结果3。研究显示，在来曲理或阿那曲喋(男性或绝经前女性联合戈舍瑞林)基础上联合瑞波西利，显著降低伴复发风险因素的早期乳腺癌患者的复发风险(3年iDFS490.4%87.1%,HR=0.748,P=0.001),3iDFSffeXt3.3%oNATA1.EE研究采用瑞波西利400mg剂以疗程3年，与晚期乳腺癌600mg剂量相比，有更好的安全性和耐受性。研究纳入r11B11I期，以及11A期No合并

5、复发风险因素(组织学3级，组织学2级伴Ki67420%或基因检测高风险)的患者，该研究结果为高危患者CDK4/6抑制剂辅助强化治疗再添新证据、新选择，也为中危患者提供了辅助强化治疗的机会。2. HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新选择：HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以化疗联合抗HER2靶向治疗为主。NeoSphere研究奠定新辅助曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗(曲帕双靶)标准治疗的地位。TRAIN-2研究紫杉障、卡钳联合曲帕双靶(TCbHP)方案获得与含慈环方案相似的病理学完全缓解(PCR)率，而不良事件发生率更低，成为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的1级推荐。一项由中国学者发起的PHEDRA研究，评估了多

6、西他赛、曲妥珠单抗新辅助治疗基础上联合毗咯普尼的疗效和安全性,结果显示联合毗咯替尼显著提高PCR率(41.0%比22.0%,P0.0001),毒性可控4o该研究为毗咯普尼应用于HER2阳性新辅助治疗提供了证据支持。毗咯替尼尚缺乏辅助治疗的适应证，对于术前应用叱咯替尼新辅助治疗的患者，术后需结合临床和病理疗效，遵循指南选择合理的辅助治疗方案。抗HER2靶向药物的联合应用提高了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的PCR率，使得化疗降阶成为可能。HE1.EN-006研究是一项探索新辅助阶段去除K钠的前瞻性UI期临床研究，2023年圣安东尼奥乳腺癌会议(SABCS)报告的结果显示，白蛋白紫杉碑周疗18冏联合

7、曲帕双靶的PCR率显著高于多西他赛、卡粕联合曲帕双靶6周期(66.3%比57.6%,P=0.021)5o该研究为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了化疗降阶可行的证据。3. TNBC免疫治疗证据更充分:TNBC的新辅助治疗以葱环、紫杉类为主。近年来，研究者们探索了免疫检查点抑制剂在TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性。KEYNOTE-522研究在紫杉类联合卡柏序熨慈环联合环磷帷胺(TP-AC)化疗基础上联合程序性细胞死亡受体1(PD-I)抑制剂帕博利珠单抗，获得了PCR和无事件生存(EFS)双终点的显著获益6,改变了早期TNBC的临床实践。2023年SABCS更新报告结果显示，联合帕博利珠单抗组和

8、化疗组的5年EFS率分别是81.3%和72.3%7探索性分析提示，无论是否达pCR,辅助阶段继续帕博利珠单抗可以持续为患者带来EFS获益。CTRIO研究是基于中国人群开展的TNBC新辅助免疫治疗的临床研究，2023年ASCo大会报告的研究结果显示，白蛋白紫杉醉联合卡粕(TP)新辅助联合PD-I抑制剂替宙利珠单抗治疗的pCR率达56.5%(3562)8,为早期TNBC免疫治疗的应用提供了新证据和新的药物选择。细胞程序性死亡配体I(PD-1.I)抑制剂阿替利珠单抗应用于早期TNBC新辅助治疗的ImPaSSiOn031研究显示，葱环、紫杉类新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗,显著提高PCR率(58.0

9、%比41.0%,P=00044),无论PD-1.I表达如何均观察到治疗获益9o2023年ESMO会议更新结果显示，阿林利珠单杭组PCR的获益转化为EFS,无病生存期（DFS）和总生存期（OS）数值上的获益1.o该研究证明了阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的疗效，可能成为新的免疫治疗选择C需要注意的是,阿替利珠单抗在TNBC新辅助治疗中的研究结果并不一致，临床实践中需根据临床研究的纳入人群、联合的化疗方案和数据结果进行合理选择。免疫药物选择口益丰富，免疫相关不良反应仍是需要关注的问题，临床实践中需根据个体情况权衡获益和风险，合理选择治疗方案，及时识别并积极处理免疫相关不良反应。二、晚期乳腺癌1

10、. HR阳性晚期乳腺癌新策略新靶点：基于系列研究结果，内分泌联合CDK4/6抑制剂已经成为HR阳性晚期乳腺癌的首选治疗方案.CDK46抑制剂失败后的治疗选择包括内分泌联合另一种CDK4/6抑制剂、内分泌联合其他靶向药物、化疗、新型ADC,以及新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）11,12。CDK4/6抑制剂失败后治疗策略的优化、新靶点药物的研发是临床研究的热点。CDK4/6抑制剂失败后再使用，部分患者仍可获益。现彳临床研究数据髭示，再使用仍可获益的CDK4/6抑制剂包括阿贝西利和瑞波西利。MAINTAIN研究结果显示既往CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗失败后，与单用内分泌组相比,内分泌联合瑞

11、波西利治疗蛆的无进展生存期（PFS）显著延长（5.29个月比2.76个月，HR=0.57,P=0.006）13。唱者团队开展的真实世界研究结果显示，哌柏西利失败后阿贝西利组的PFS显著优于西达本胺组（5.0个月比2.0个月;HR=O.44,P0.001）14,磷脂酰肌醉3激酹（PI3K）/蛋白激而B（AKT）/蛋臼酪皴酸磷酸能（PTEN）信号通路异常是内分泌和CDK4/6抑制剂耐药的关键机制之一。SO1.AR-I和BY1.ieve研究分别证实了芳香化酶抑制剂（A1.）失败、CDK4/6抑制剂失败且PIK3CA基因突变患者应用PI3K抑制剂阿培利司的临床获益。2023年SABCS报告的In期IN

12、AVoI20研究结果显示，哌柏西利、赧维司群基础上联合新型PI3K抑制剂InaVoIiSib,显著延长辅助内分泌失败伴PIK3CA基因突变HR+HER2-晚期乳腺癌患者的PFS（15.0个月比7.3个月,HR=0.43,P0.001）15。该研究为内分泌失败、PIK3CA必因突变的HR+HER2-晚期乳腺癌患者提供了更优的靶向药物联合方案。Capivasertib是一种高选择性口服小分子AKT抑制剂，III期CAPItc1.1.o-291研究纳入A1.治疗失败的HR+HER2-晚期乳腺癌患者，无论是总体人群或AKT通路异常（PIK3CA、AKTI或PTEN基因突变）人群，瓶维司群基础上联合Ca

13、pivascrtib均显著改善患者的PFS（总体人群：7.2个月比3.6个月，HR=0.60,P0.001;AKT通路异常人群：7.3个月比3.1个月，HR=0.50,PO.OO1)16o基于该研究结果CaPiVaSertib获批上市，美国国立综合癌症网络(NCCN)指南推荐其与筑维司群联合应用于HR+HER2-晚期乳腺癌的二线治疗。该研究中既往CDK4/6抑制剂经治患者占比69.1%,为AKT抑制剂在CDK4/6抑制剂失败后的应用提供了重要依据。ADC在HR+HER2-晚期乳腺癌的应用亦取得新的研究结果。基于DESTINY-Breast04(简称DB04)研究，德曲妥珠单抗(T-DXd)成为

14、CDK4/6抑制剂失败后HER2低表达人群的重耍治疗选择17。滋养层细胞表面抗原2(TROP-2)是乳腺癌治疗的新靶点CTROPiCS-02研究结果显示，对于内分泌治疗以及多线化疗失败后的HR+HER2-晚期乳腺癌，靶向TROP-2的ADC戈沙妥珠单抗的PFS和OS均优于医师选择化疗方案口8。DatO-DXd也是针对TRe)P-2靶点的ADC药物,2023年ESMo会议报告了In期TRoP1.oN-BreaStO1.研究结果。该研究纳入1-2线化疗失败、内分泌治疗进展的HR+HER2-晚期乳腺癌，Dato-DXd显著优F医师选择化疗方案(6.9个月比4.9个月，HR=0.63,P0.001)1

15、90ADC药物在HR+HER2-晚期乳腺癌中的应用，改变了传统以内分泌和化疗为主的治疗模式。新型SERD在内分泌失败后人群中，尤其是ESR1.突变人群显示出良好的抗肿痛活性.EMERA1.D研究纳入内分泌联合CDK4/6抑制剂失败的HR+HER2-晚期乳腺癌，结果显示与单药内分泌治疗相比，新型SERD艾拉司群显著延K总体人群和ESR1.突变人群的PFS20oE1.AINE-2小样本研究初步显示,拉索甘芬联合阿贝西利治疗CDK4/6抑制剂失败、ESR1.突变的HR+HER2-晚期乳腺癌，中位PFS达13.0个月21,内分泌联合CDK4/6抑制剂失败后，可结合临床研究进展，根据既往内分泌和CDK4

16、/6抑制剂获益情况、HER2状态、多基因检测结果，选择相应的治疗策略。针对新靶点的ADe药物、AKT抑制剂可能为患者带来新的治疗机会。旦旦大学肿痴医院团队基于大规模临床病例、二代DNA和RNA测序等多组学数据，将HR+HER2-乳腺癌分为4种具有显著临床病理和多组学特征的SNF亚型，并提出针对各亚型的治疗方法22。该研究将进一步推动HR+HER2-乳腺癌精准治疗的发展，以及治疗模式的改变。2. HER2阳性晚期乳腺癌更多更优治疗选择：HER2阳性晚期乳腺癌的抗HER2治疗选择包括抗体类药物、酪冢酸激醐抑制剂(TKI)和靶向HER2的ADC0C1.EOPATRA研究奠定了紫杉类联合曲帕双耙在HE

17、R2阳性晚期乳腺癌一线治疗中的地位。基于TK1.药物毗咯替尼在晚期二线治疗中良好的抗肿痛活性，PH1.1.A研究探索了多西他赛、曲妥珠单抗基础上联合毗咯替尼应用于一线治疗的疗效，结果显示与对照组相比，联合毗咯替尼组的PFS显著延长(24.3个月比10.4个月,HR=0.41,P0.001)23。该研究为HER2阳性晚期乳腺痼一线治疗提供了更新更优的选择,可作为年轻、肿病负荷重、疾病发展快、伴随脑转移患者的首选方案CEM1.1.IA研究奠定了恩美曲妥珠单抗（T-DMI）在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中的地位。PHENIX和PHOEBE研究共同验证了毗咯普尼联合卡培他滨在曲妥珠单抗经治人群中的优

18、异疗效，成为国内HER2+晚期乳腺癌的标准二线治疗方案。T-DXd作为新型抗HER2ADC药物，在针对多线治疗后的DESTINY-BreastO1.（DB01）研究以及针对T-DM1.失败人群的DB02研究中显示出突破性疗效CDB-O3研究对比了T-DXd和T-DM1.应用于紫杉类、曲妥珠单抗经治HER2阳性晚期乳腺癌的疗效,结果显示与T-DM1.相比，T-DXd显著延长中位PFS（28.8个月比6.8个月，HR=0.33,P0.001）,显著降低死亡风险24。T-DXdDB系列研究中取得一致的有效性数据，改变了HER2阳性晚期乳腺瘠的临床实践，成为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗、多线治疗后的

19、优选方案。哪咯替尼联合K培他滨作为国内HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗方案,其进展后尚缺乏优选方案。为此，我们团队开展了真实世界研究，评估了ADC药物应用于TK1.失败HER2阳性晚期乳腺癌的疗效，结果显示新型HER2ADC组（含T-DXd、MRGoO2、ARX788和维迪西妥单抗）的PFS显著优于T-DM1.组（7.0个月比4.0个月，HR=0.43,P0.001）,其中T-DXd显著优于其他新型抗HER2ADC（13.0比7.0个月，HR=0.36,P10）晚期TNBC的标准治疗。TORCH1.IGHT研究是PD-I抑制剂特瑞普利单抗对比安慰剂联合白蛋白紫杉醇治疗晚期TNBC的随机、双百、

20、多中心III期研究。2023年ASCo会议首次报告了其中期分析的结果，与白蛋白紫杉静化疗相比，联合特瑞普利单抗显著延KPD-1.1.阳性（CPSaD晚期TNBC患者的PFS（8.4个月比5.6个月，HR=0.65,P=OQ1.O）,总体人群的PFS和OS及PD-1.1.阳性人群的OS亦彳改善趋势28。ToRCH1.1.GHT研究是中国乳腺癌免疫治疗领域的首次突破，为CPS1的PD-1.1.阳性人群应用免疫治疗提供了强彳力的证据。免疫治疗的应用是否可以突破PD-1.I表达的限制呢？BEGONIA研究队列7评估了Dato-DXd联合PD-1.1.抑制剂度伐利尤单抗的疗效和安全性。2023年ESMO

21、大会首次报告的结果显示，两药联合的客观缓解率达79.0%,中位PFS达13.8个月，且无论PD-1.1.表达如何均能观察到肿瘤缓解,安全性可控29o尽管是小样本研究初步结果，该研究ADC和免疫药物联合治疗仍然为晚期TNBC带来了新希望，两者联合可能突破免疫标志物PD-1.I表达的限制，值得进一步探索。复旦大学肿苑医院团队基于“三阴复旦分型”，开展了前胞性系列研究版证分型的临床价值CFUTURE-SUPER研究根据亚型和基因蛆标志物，将晚期TNBC分为5个队列，分别接受白米白紫杉醇（对照组）和白能白紫杉醉联合治疗（精准治疗组）。结果显示，与对照组相比，精准治疗蛆的中位PFS显著延长（11.3个月

22、比5.8个月，HR=O.44,P0.001）,其中白蛋白紫杉醇+法米普尼+卡瑞利珠单抗治疗免疫调节型（IM）TNBC的中位PFS达15.1个月30。基于亚型和基因组标志物的精准治疗策略将为晚期TNBC的临床实践带来更优的治疗选择。以上临床研究进展将会为乳腺癌诊疗指南更新提供重要依据，并进一步丰富和优化不同阶段、不同分型乳腺癌的治疗选择。随着精细分类、精确分层以及精准治疗的发展，HR阳性乳腺癌（新）辅助化疗降阶或豁免的人群筛选，以及CDK4/6抑制剂失败后新靶点和治疗策略的探索仍是研究热点；HER2阳性早期乳腺癌化疗降阶和杷向强化，以及新型抗HER2ADC药物将继续为患者提供更优治疗选择。免疫治疗和TROP-2ADC将进一步改变TNBC的治疗格局。临床研究将继续推进新型抗肿病药物的研发和治疗选择的优化，为乳腺癌诊治的规范化和精准化提供循证医学证据,为更多患者带来获益。