纯合型家族性高胆固醇血症家系基因型与表型分析.docx

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1、纯合型家族性高胆IfiIWifii症家系基因型与表型分析目的对1个纯合型家族性高胆固解血疵(HoFH)家系进行遗传学分析“方法前腌性研咒.选择市儿童.医院心内科10月确诊的1个HoFH家系先证拧及家系成员共20人为研究时象,收集临床资料，提取基因组DNA对先证者进行全外显子肥向捕获二代测序，并在家系内iS行Sanger测序验证。时家系成员杂令突变携带在和未携带者的施因型与表里进行分析。结果先证者为7岁10月龄男性患儿.生后足骨处皮肤可见圆形标豆大小黄色皮肤突起，34岁起双侧肘关节、膝关节及脚犍处皮肤逐渐出现在行051.5cm的黄色痛样结节,患儿身高、体重、智力发行与同龄儿相同。家族其他成员无类

2、似皮肤黄揣。患儿总胆固解(TC)18.1621.24mmo1.1.,低密度脂蛋白胆冏醉(1.D1.-C)14.O8-1S.51mmo1.1.,颈部超声梃示双侧颈动脓及椎动脉弥漫性硬化因块，心脏彩的提示主动脓阳增厚、钙化.亟因检测确定了先证者ID1.R除因携带c.418GA(p.E140K)纯合突变，分别遗传自患儿父母，.人为近亲结婚，均携带ID1.RE140K菇因杂合突变。家系中携带1.D1.RE140K基因杂合突变成员TC、UHC和载脂蛋白B分别为8.400.13),6.790.01),(1.950.05)mmo1.1.明显高于未携带者(4.590.28),(335039).060.10)m

3、mo87.269、4.595、6.311.P均是-种常染色体显性遗传病，孜病翦因主要包括编码低密度脂黄白受体(1.owdensity1.ipoproteinreceptor.1.DIR)、载脂蛋白B(apo1.ipoproteinB.APOBJ、前蛋白转化函枯草灌菌9(proproteinConvertaseSubtitisinkexin-9.PCSK9)和低密度的蛋白受体衔接蛋白1(1.owdensity1.ipoproteinreceptoradaptorprotein1,1.O1.RAP1)%因，其中1.D1.R塞因突变最为常见E2,3,根据联因型FH分为杂合型(heterozygous

4、fami1.ia1.hyper1.ipidemia.HeFH)和纯合蟹(homozygousfami1.ia1.hyper1.ipidemia.HoFH).HoFH患病率约为1/(167J-100万),未经治疗有少券期即可发生冠状动脓粥样硬化性心脏病，甚至界死【可，属于严期的罕见病，2018年被列入国家第一批罕见病目录.本研究对2018年10月于市儿及医院确诊的1例1.D1.R-E140K基因纯合突变的HoFH患儿及其家系进行遗传学及基因型与表型分析。对象和方法一、对象前雌性研究。选择市儿童医院心内科2018年10月确诊的HoFH先证者及其家系共20人为研究对象，本研究经市儿童医院伦理委员会批

5、准同意(),研究成员均签署了知情同意书.14岁以下由家长签署知情同意书.HoFH诊断标准依捌2014年欧洲动脉粥样现化协会(EUrOPeanAssociationofAtherosc1.erosis.EASHoFH管理指南，法因诊断标准；1.D1.R,APo8、PCSK9和1.D1.RAP1基因检测到明确的2个突变位点:临床诊断标准：治疗前低密度脂蛋白胆固静(Iowdensity1.ipoproteincho1.estero1.1.D1.-C)13mmo1./1.或治疗后1.D1.-C8mmo1.1.并且10岁之前出现皮肤或肌腱黄色的或父母ID1.X水平与HeFH一致.二、方法1 .临床资料：

6、收集病史、体格检查、心肌醉、肝肾功能、心电图、超声心动图，血脂测定包括总胆冏肿、密度脂蛋白胆固醉（highdensityIipteincho1.estero1.HD1.-C.1.D1.-C.甘油三:酯（trig1.yceride.TG）、我脂蛋白A1.（apo1.ipoproteinA1.ApoA1.,我脂蛋臼B（apo1.ipoproteinB，ApoB）.2 .基因组DNA提取和基因突变分析：聚集先证者及家系成员外周血各3m1.,用外周血基因组DNA提取试剂盆（北京天根提取基因组DNA.将先证者的基因组DNA送至北京信诺百世医学检验所进行全外显子组的杷向捕荻二代测序,采用生物估息分析软件S

7、ort1.nginto1.efantfromto1.erant及Mutation.Taster进行变异致病性预浏分析，依据美国医学遗传学与基因姐学学会（AmericanCo1.1.egeofMedica1.GeneticsandGenomics.ACMG）于201S年发布的序列变异解读标准和指南”评估变异的致病性6对二代测序所分析出的候选基囚突变位点在冢系内进行Sanger测序验证，300名汉族正常人为对照，对发现的变异进行家系成员范因型去型分析.三、统计学处理采用SPSS13.。统计学软件进行数据处H1,正态分布的计量资料采用s表示，m数据比较采用两独立样本t检验,以P为同胞兄弟.家系图见图

8、2.家族其他成员无类似皮肤黄痛.图1家族性高胆囿醉血症患儿临床特征和超出学检测结果A：大体图示双侧膝关节多发黄色瓶；B:颈总动脉超声示动脉内膜增厚和粥样硬化型块（箭头：C;超声心动图示主动脓赧关闭不全舒张期血液反流（箭头：D：超声心动图示主动脓濯煽以及回声增强钙化龙（前头）(94tH91a11;J;-3w“R.JRV耳?11iftI/先证者患儿口正常男性。正常女性0已去世男性0已去世女性杂合携带/E）无信息抱养图2家族性高胆固解血症寥系图体格检查：体Sf1.36.5C,呼吸20次min,脓搏98次min,血压9酩2mmHg（1mmHg=0.133kPa.体重28kg.发育正常,苕养中等,双眼板

9、球活动自如,结服、巩膜正常.角股透明.胸部对称无畸形.双肺呼吸音稍刈1.未闻及干湿啰音.心前区无隆起，心尖搏动正常，心前区无耗僚，无心包楝擦感，叩诊心界正常.，心律齐，心音A纯合突变（图3A），导致1.D1.R第140位谷氨酸被梭氨酸得代（p.E140K）,命名为1.D1.RE140K,纯合突变分别来自患儿父母.二人携带相同的1.D1.R基因c,418GA杂合突变（图3B、图3C.1.D1.R-E140K为人类基15突变数据库（humangenemutationdatabase.HGMD收录的高胆固醉11。流患者中检出的己知灾变。该突变未在人数据底中收录，人类外显子组整合数据际（ExomeAg

10、gregationConsortium.ExAO记录其频率为0.00002.生物信息分析软件SIFT.PoIyPhenZ及Mutation-Taster均预测该变异行害,依据ACMGF2015年发布的“序列变异解读标准和指南MGgctcagaccaggcctcc注：NCB1.为美国国立生物技术信息中心：箭头所示为突变位点图3家族性高胆固解血症先证者全外显子高通吊测序及父母验证结果A：先证者1.D1.R基因存在c.418GA（p.E140K）统合突变：B：先证者之父A（p.E140K）杂合突变：C：先证者之母（IV-14）Sanger验证结果示1.D1.R基因存在C418GA杂合突变三、基因型与

11、去型分析家系荔因型和血脂检测总结见表1根据2014年EAS的HoFH诊断标准，先证者携带1.D1.R-E1.40K基因纯合突变.iHjij1.D1.-O13mmo1.1.,并且10岁之前出现皮肤及跟腱黄色痂.故基因和临床均符合HoFH诊断,由于2个等位基因为相同变异，故为私HoFH患儿父母及家系中患儿外祖父In-15、也儿男父IV-17、N19携带1.O1.R-E1.40K菸因杂合突变,且均1.D1.Cv1.3mmo1.1.,故基因和临床诊断为HeFH先证者HoFH临床表型重，确诊时己经出现心血管损伤.颈动脉、升主动脓内腰增厚及粥样魄化.主动脉爆增厚及眄化,并出现主动脓关闭不全友现.治疗上给予

12、低脱饮食、体育锻爆生活指导，考虑患儿已羟出现f期心血管病变，给予双田渔过胆固静血浆附换联合口服普伐他汀钠的物治疗，血浆置换术缈23周1次，已治疗10个月，患儿病情平稳。患儿父亲出现角膜环，双偏颈动脉硬化并掰块形成，家系中其他HeFH患拧尚未发现动脓粥样硬化以及冠状动脉第样硬化性心脏病表型.HeFH与未携帚突变家系成员血曲参数比较，HeFH患者总胆固醉、ID1.-C和APoB明显高于未携带灾变成员（野生型）（P均0.05,表2）。讨论1.D1.R基因突变是FH最为常见的致病基因目前已经确定1OOO彩个突变位点，包括格义突变、移码突变、洪失突变等（7,8,9.本研究家系的先证者父母为近亲结婚.且均

13、携带相同杂合1.D1.R-E140K基因突变，临床及基因诊断均符合HeFH,先证者携带纯合UXR-EMOK垢因突变，多次被告UHC13mmo1.,且出生时即有皮肤黄痛病，34岁大关节区开始出现黄色痛，临床及基因诊断符合HoFH.H.基因鞭为其HoF1.家系中除广先证者为HoFH外.发现S个成员为HeFH.所右HeFH家系成员1.D1.C均升高,强儿父亲出现角膜环和主动脓内媵增厚，其他HeFH尚未发现心血管病变.未携带1.D1.R-E140K然因突变的家系成员，总胆固醇、ID1.、ApoB均正常，法因型表型分析确定1.D1.R-E140K基因突变在本家系中存在共分离现象，为致病性变异。1.D1.

14、R-E140K基因突变在HGMD数据库和C1.inVar均有报道（https：/www.ncbi.n1.m.nih.gov/c1.invar/variation/2S1213）.但都是在FH队列研究的基因筛查中发现，共15例，未进行家系研究.本研究家系中先证者的纯合IDIRE14OK肥因灾变羟过权威机构杳新为首次发现。出于HoFH患儿从出生起就暴露在高水平的ID1.C环境中，动脉甥样硬化疾病的发生发展从出生即开始2,10）.儿童HoFH姐干严重的罕见病表型的严重程度取决于残留的1.D1.R活性，活性越低表型越产期.已有功能研究表明.1.D1.R-E140K基囚突变导致ID1.R活性M低.Rub

15、1.nsztein等11通过分子克隆宾验证实ID1.R-E140K般因突变可导致Mn1.I的切位点滴失，Webb等口2）通过体外功能实脸证实该变异降低1.D1.R的活性。由于认识不足，先证并未被及时确诊HOFH.本研究先证行步动脓出现内膜塔庠及粥样硬化斑块改变,主动脓燃也出现增理以及错化，并存在少M反流，说明患儿已经出现心血管病变，需要尽快进行干鼓.儿敏H。FH的治疗主要包括生活指仔，如避免肥胖，能量摄入比例为脂肪2O%25%,世水化合物5O%6O%,其中饱和脂肪酸7%,胆固解200mgd,减少反式脂肪酸排入，食用富含纤维素的食物.多吃蔬菜,适当运动2,5).降低1.D1.-C水平对预防儿童.

16、HoFH心血管并发症非常更要，他汀类药物为首选”3,可以联合依折麦布、将罗布考和PCSK9抑制剂，儿悔用药而要考虑年龄，避免或减少不良反应，嚏至确诊就应开始进行治疗，并需要将药物剂量调整到最大耐受剂量，1个月后进行评估，遗憾的是，研究发现单纯药物治疗对于儿童HoFH治疗效果较差,即使多种药物联合应用航合生活方式干货，仍很雄使1.Dbe达标,应及f开始血浆腑蛋臼置换术.血浆腑蛋臼置换术可以选择性消除血浆中胆也I醉，单次治疗可使ID1.C降低55%70%,EASHOFH指南推荐进行血浆脂Ifi白黄换术的理想年龄是5岁，且不能晚于8岁(2)血浆脂蛋白置换术长期治疗安全有效，能显著减少冠状动脉事件的发

17、生。治疗版率可以选择每周1次或者2周1次.联合高强陵他汀和依折麦布则可使HoFH您看1.D1.-C水平进一步降低.本研究首次报道IDIRE140K基因纯合突变狭儿IfcHoFH的致病法因，家系成员的基因皇衣51分析明确了携带统合突变的先证者思儿临床表型双产纸，掂带杂合突变的家系成员均有高胆向醉血症表型,研究确定1.D1.R-E140K是FH的致病性变异.附参考资料：家族性高胆固酹血症的诊断及治疗研究进展家族性高胆固解血流(FH)是脂蛋白代谢界常所导致的遗传性疾衲，通常为常染色体显性遗传，由于长期暴露于高水平低密度脂蛋白K.FH患者发生冠状动脉疾病的风险显瞽升高.基因检测对FH的诊断至关重要.除

18、此之外.低密度脂蛋白受体功能检测对FH的治疗也具有更要意义.本文将从FH的诊断筛音、治疗方案及低密度脂蛋白受体功能检测等方面进行绘述。【关键词】家族性福胆固醇血症；低漏度脂蛋白受体；域因检测家族性高Ifi同醉血症(FH是一类遗传性疾病,是I1.1.参与低密度脂蛋白(1.D1.)代谢的基因发生突变引起的，通常以肌世黄色素施、显著升高的低密度脂蛋臼胆固醉(1.D1.-C)以及早发的冠状动脉疾病(CAD为特征。在心肌硬塞遗传学联常病例对照队列人群中，相同的1.D1.C水平下，FH较病性变异的存在使CAD风险增加T3倍以匕而基于中国人群的研究显示,44.2%的FH患者罹忠心血管疾病(CVD)FH患者H

19、发CAD的风险是非FH患者的5倍.2019年欧洲心脏病学会(E$C联合欧洲动脉祸样硬化协会EAS共同发布了血脂异常的管理指南，该指南将患有FH者定义为发生心血管事件的高危人群，若FH患者合并有动脓硬化性心血管疾病(ASCVD)或其他主要风险即定义为极高危人群：而在2022年.ESC提出超高危人群概念及定义,将FH患拧合并有急性冠脉综合征(ACS)定义为超高危人忖.FH的危险性不言而嗡，人幻对于FH也越来越关注与重视，在临床中，FH又可分为杂合子FH(HeFH)和纯合子FH(HoFH),而HOFH中，又包含单纯纯合子、更合杂合子以及双重杂合子,HoFH的1.D1.-C水平是HeFH的两倍甚至更高

20、.流行病学研允明.HeFH的发病率为If100.HoFH的发病率为1/100万，然而在部分欧洲国家的研究,中提出，HeFH的发楼率可达1/200,HoFH的患病率为1/16万V30)绝大多数国家及地区，FH的诊断率远远小于发病率，I1.FH患者大规模治疗不足。本文将对FH的诊断及治疗方面进行分析,为我国FH的诊断及精准治疗提供参考.1.FH的诊断欧美国家常地于家族性高胆固到血症荷兰脂质评分系统，将出者区分为确诊、可能性大或可能性小的FH：国际疾病和相关健康同即统计分类第10版(ICD-Io)也已在美国被批准用于指导FH的筛蛋及管理：在我国，家族性高胆固身!血症筛食与诊治中国专家共识B中提出，成

21、人湎足下列标准中的两项即可临床诊断FH:（1）未经治疗的血清1.D1.-C4.7mmo1./1.：（2）皮肤/腱黄色陶或脂质角,膜弓：（3）Ta亲属中有FH或早发ASCVD患者（男性55岁或女性3.6mmo1./1.,且一级亲属中有FH或早发冠心病者（图1）.无论是国际还是国内指南.基因检测部是FH诊断的金标准,但其与临床诊断之间可能存在不一致的情况，所以专家建设更准确的FH诊断需要结合临床指标和基因检测。FH主要为常染色体显性遗传，主要突变的基因包括低密度脂蛋白受体（ID1.R）、前蛋白转化陋枯草溶菌素9（PCSK9）及较脂蛋白B基因等：当具有为1.D1.R衔接因子蛋白1基因突变时,则为常柒

22、色体I性突变.在FH忠君中，右90%的为ID1.R基因突变，5%10%是ApoB,1%是PcSK9,即使是相同的聪因表型，也会有不同的表达形式，即表型井旗性，也有一些FH够床表型的患者,主要翦因检测结果可能为阴性，但也UJ能存在导致1.DIC水平升高的遗传变异.这表明1.D1.C浓度受到多种因索影响（大效应基因及小效应基因）,因此增加了FH珍断的困难，以前的疾病分层（非突变、杂合子或纯合子也不能再充分描述风险。尽管如此，JACC专家共识仍是强调了基因检测的重要性：便于确诊：致病变异表明心血管事件风险更高,意味着露要更积帙的降脂：开始和坚持治疗的患者会增加：促进高危亲制的级联检测.图IFH的篇查

23、及临床诊断流程Fig.1.Screeningandc1.inica1.diagnosisoffami1.ia1.hypcrcho1.cs1.en)1.cmia(FHs,.2 .FH基因突变的功能检测有研究指出，根据美国医学遗传学和基因组学ACMG）分类标准，全球范围内有50%的FH相关的暴因突变别归类为意义未明的突变。1.D1.R基因突变占了FH基因的90%以上，而目前仅有15%的1.D1.R变体进行了功能研究。功能检测有助于评估1.D1.R基因突变的致病性，只有分析整个1.D1.R周期（包括1.D1.R表达、1.D1.与1.D1.R的结合以及1.D1.R对1.D1.的抵取吸收,才能证明基因突

24、变对IDIR功能的影响.Io1.R活性2%则定义为缺失型突变，1.O1.R活性在2%25%则称为缺陷型突变，活性越低，临床表现就越重，治疗效果也就越差。对于1.D1.R的功能检1可使用生物信息学软件伊。IyPhen2.耐受性分类（S1.FT）和MUtatiOnTaSter等进行及测及分类，但目前公认最准确的方法是构建体外细胞模型，渍导1.D1.R祉因突变进行1.D1.R表达及活性的依测,通过1.D1.R功能检测可明确1.D1.R活性，以此可预测降脂药物治疗效果，有针对性地选用合适的药物或其他方法进行调脂治疗，有助于FH患者的统合管理.根如ACMG分类，只有可能的致病性突变和致病性突变在临床上才

25、有明确的治疗措施.由此可见，为了能更好地诊治FH患者，基因突变的功能检测己是大势所趋，且势在必行。3 .FH的治疗3.1 治疗目标2019年ESC/EAS发布的血脂异常的管理指谢中,建议合并或不合并ASCVD的FH患者,1.O1.-C目标值分别为1.4mmo1.1.和1.8mmo1.1.芯:是难以达到目标优，则至少降ID1.C降低50%.而在2021年ESC心血管疾病侦防临床指南中提出，对于FH合并ACS的超高危人群,1.DbC需要更积极的捽制,可降至1.0mmo1./1.以下.3.2 药物治疗我国专家共识提出，FH患存降脂约物首选他汀类药物，他汀类药物是降而治疗的她石，据报道，他汀类药物Ur

26、以减少主要的动脉粥样硬化心血管事件和死亡率：对于他汀类药物治疗效果不好或是不能耐受的患齐.可联合胆固醉吸收抑制剂依折麦布进行降脂治疗.若血脂仍未达标，则可联用PCSK9抑制剂治疗.PCSK9抑制剂可啜减少PCSK9介导的1.D1.R降解,加强血清中IO1.C的消除，将PCSK9抑制剂添加到单独使用他汀类养剂或他汀类筠物与依折麦布联合的标准治疔中,可将血清ID1.C胆固部水平进一步降低约60%,B1.om及Raa1.等进行的针对HoFH患者的临床研究显示,对于HoFH患者，PCSK9抑制剂也可使ID1.-C平均下降30%左右,但对于1.D1.R缺失型突变的HoFH患芥.其1.D1.R活性2%.因

27、此PcSK9抑制剂治疗无效,现阶段，PCSK9SiRNA抑制剂1.c1.is.ra也已逐渐iS入临床应用，Inc1.isiran七要是通过降斛编码PCSK9的mRNA来抑制肝肮PCSK9的合成,从而降低1.D1.-C水平.两项关于IncIiSiran的I1.1.期临床研究（OR1.oN-Io和OR1.ON-I试验）表明,每6月皮下注射次InCIiSiran可使ID1.Y平均降低50%,并使一高密度脂蛋白胆固牒、ApoB.甘油三酯（TG）和脂Iif白显著降低，具干j稳定和持久的降低ID1.C的作用，旦没有造成肝肾功能损伤等严重不良反应.在针对HeFH的临床研究中,Inc1.isiran可以使He

28、FH患者的1.D1.-C平均降低39.7%.贝薇地酸是一种新型口服降脂药物,已获得FDA批准可用于冠心病、HeFH患者的强化降脂治疗，贝派地酸能覆抑制HMaeoA上游的三例酸腺甘-柠桂酸裂解的，从而上调ID1.R,增加IDI（的清除，虽然与他汀类药物作用相同，但是能弊减少他汀类药物所带来的肌疝问题,该药的3期也床M；C1.EARSerenitY和C1.EARHannony研究提示,与安息剂相比，每天单川贝流地酸18Omg可降低1.D1.-C水平约23.6%.在他汀的基础上加用贝温地酸可使1.D1.-C水平进一步降低约165%。研究期间不良W件发生率与对照组无明显差异，但其心血管方面的获益仍商进

29、一步临床研究证实，目前该药尚未在我国使用.虽然Inc1.isiran与贝派地酸都没有计时HoFH的临床研咒,但是他们的降梯作用福是依楸于肝脏表面的1.D1.R活件来实现,因此对于1.D1.R法失型突变的HoFH患者,效果可能较差或无反应.对于这类患者，能找寻1.D1.R途径之外的降脂药物，国外指南推荐可使用米泊美生或洛美他派(图2，米泊英生是一种APOB合成抑制剂,主要与mRNA结合来B1.ApoB的网译,从而减少血IDbC水平，临床研究发明.米泊关生可使1.D1.-C水平降低25%,但是其副作用同样明显，约有76%的患乔会出现注射部位不良反应，12%的患者转欲加水平升高3倍。洛美他派是一类微

30、粒体甘油三厢转运蛋白抑制剂，能鲂抑制甘油三船向ApoB的转运，减少极低密度照蛋白和乳麋微粒的合成.从而减少1.D1.-C水平,一项m期临床研咒表明,洛关他派能鲂使1.D1.-C最大降低S0%但会引起肝脏脂肪变性，旦有34%的您君转氨的升高3倍以上。虽说这两种药物能使戒治性HOFH患者的IDK明显降低，但所带来的副作用也使其在临床应用过程中出现不少班碍。目前,血管生成素样蛋白3(ANGTP1.3)抑制剂已逐渐成为研究热点,ANGTP1.3是一种在肝脏发达的分泌型蛋白，它能鲂增加血浆TG、1.D1.-C及HD1.-C的水平，而ANGTP1.3抑制剂可独立于1.O1.R降低ID1.Y水平，并可降低心

31、血管事件,依维苏单抗(EVinaCUmab)是,种可选择性结合并抑制ANGPT1.3的单克降抗体，己于2021年2月获得FDA批准WH于HoFH.-项川期倏床研究显示,Evinacumab可使HoFH患者1.D1.-C平均降低47%,对1.D1.R缺失里突变的忠品1.D1.-C亦可降低43%.且并未出现严堂不良反应.但是Evinacumab费用/贵，徒年成本约45万美元，会大大加正患者的经济负担，且EVmaeUmab在心血管方面的获益仍待进一步研究，3.3 非药物治疗对于药物联合治疗效果欠佳的思好,可考虑进行脂蛋白J1.1.1.浆置换或肝移掠术.血浆置换主要计对于HoFH加者或药物治疗后ID1

32、.C水平仍花的高危HeFH患者，有研究衣明，血浆网换可使1.D1.C降低50%70%,但是血浆置换为有创操作且费用品货，每1-2周内ID1.C都会经历周期性反弹,需长期维挣性治疗.脏是消除血胆固醉的主要器审，通过肝移植纠正肝细胞上1.D1.R、PCSK9,APoB等基因的的分子缺陷，虽然可以降低I。I-C水平，但出于移依后手术并发症和死亡率高，以及供体限乏等因素，难以作为主要的FH治疔手段.CRISPR基因潟辑技术是一种正处于动物实验阶段的降脂疗法.也受到广泛的关注.有研究显示,通过对食蟹猴肝脏中的PCSK9进行CR1.SPR基因第川.可使PCSK9和1.D1.-C水平分别降低约90%和60%

33、,并且至少在8月内保持稳定；我国的一项研究使用CRiSPR技术修处小网模型中的1.D1.R位点突变,能终使1.DIR蛋白的表达部分恢或，显著降低血清ID1.cCRISPR基因编辑技术行里成为未来纠正HoFH基因突变的种仃效的治疗方法.ff1.:urnewrxv*f.2TveaDneMaandfIhmPKf（MVefrmIH协PmMcMCn4Mmu,4 .总结及展望近年来，FH的发病率逐年上升,人们对于FH的关注也越来越多.尽管如此，在全球3000万FH患者中,仍超过90%的人没有得到诊断,且治疗情况也并不理想，多达班的患者没有得到治疗.在治疗方面，国内外的指南都推荐以他汀类的物为鹤石，可在他汀

34、的基础上加用依折麦布或和）PCSK9抑制剂，但是对于1.D1.R缺失突变的难治性HoFH患者，这3种药物作用有限甚至无效,国外指南推荐可使用第4类降脂何物,洛美他派、米泊美生或EVinaCUmab等.但是需考虑药物副作用或经济情况，因此,临床迫切需要一种安全性好且经济效的降低1.O1.-C水平的新约物及新疗法。随芾基因检测、精准医学技术的发展，人们对于FH相关基因突变的认识及研究也越来城多.但FH患者中仃仍有约50%的相关突变归为意义未知的突变.1.D1.R基闪突变分类也是FH诊断的一部分，Xi1.D1.R里因突变的功能研究和评饰对FH患者的治疗有加要意义.但由于体外细胞模型的研究要求较高，通常难以普及：而根据变异类型和计眸机分析预测功能效应和FH患者临床表现仍具有差异，我国FH患病率高但诊治率低,若能探索出一条简化及优化的方案来检测FH基因突变的功能效应，将对FH患拧的治疗具有甫要意义,符合我国国情的FHM准治疗方案还荷要不断的探索。