2024结直肠癌CSCO诊疗指南更新版要点解读（全文）.docx

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1、2024结直肠癌CSCo诊疗指南更新版要点都读(全文)根据最新的全球癌症统计数据，结直肠癌(Cok)recta1.cancer,CRC)是第二常见的恶性肿痴，也是消化系统中最常见的疮症类型。在中国，结直肠癌是仅次于肺癌的第二常见癌症.中国临床肿瘤学会(ChineseSocietyofC1.inica1.Onco1.ogy,CSCO)自2017年发布第一版指南以来，每年根据国内外用新临床研究成果、药物可及性和G家共识进行更新。今年的更新版发表在中国癌症研究英文杂志(ChineSeJourna1.ofCancerResearch,CJCR)2024年第3期。对比2023年版本，我们将2024年版本

2、中更新的主要内容解读如下。分子病理诊断部分1.PO1.E/PO1.D1突变和免疫检查点抑制剂治疗PO1.EPO1.D1(po1.ymeraseepsi1.onandde1.ta)是DNA损伤修身基因,指导DNA链延伸和DNA链合成；通过识别和修复错配的碱基，PO1.E/PO1.D1.在DNA复制中的校对至关重要。PO1.E/PO1.D1蛋白的外切能结构域内的某些致病突变可通过超突变表型导致DNA修复缺失，进而导致癌症的发生。越来越多的研究表明，携带PO1.E/PO1.D1.致病突变的肿痛与免疫原性突变增加以及更高的肿瘤突变负荷(tumormutationburden,TMB)之间存在相关性。由

3、PO1.E/PO1.D1.致病突变导致的高频率免疫原性突变以及高水平免疫细胞浸润增加了免疫检查点抑制剂的敏感性，也因此改善预后。根据文献报道，2%8%的错配修复功能完整/微卫星稳定型（mismatchrepairproficient/microsate1.1.itestab1.e,PMMRMSS）结直肠癌中具彳J体细胞PO1.E功能性突变，而PO1.D1.突变则极为罕见。基于上述内容，在2024年版CSCO指南中，针对转移性结直肠癌（metastaticco1.orecta1.cancer,mCRC）手术/活检标本进行PO1.E/PO1.D1突变检测被更新为III级推机具体的检测手段包括单基因

4、测序和二代测序。转移性结直肠癌部分潜在可切除转移性结直肠癌部分1 .Fo1.foxiri贝伐珠单抗在潜在可切除转移性结直肠癌中的应用对于潜在可切除转移性结直肠癌，化疗联合靶向治疗是标准的转化治疗方案。CAIRo5研究是一项多中心、随机、in期研究，比较了目前诱导治疗方案的疗效。研究结果表明，fo1.foxiri联合贝伐单抗是右半或ras突变型mCRC患者的首选方案。因此，Fo1.foxiri士贝伐珠单抗方案的证据级别由2A级（2019版）修改为IA级（2024版）（均为I级推荐）。2 .删去Fc）1.FoXIRI+西妥昔单抗在野生型潜在可切除转移性直肠癌中的应用基于FOCU1.M研究，2021

5、年版CSCO指南推荐对RAS/BRAF野生型潜在可切除mCRC患者应用mFO1.FOXIRI联合西妥昔单抗治疗。具体而言，FOCU1.M(H期研究)研究结果表明，在RAS/BRAF野生型潜在可切除mCRC(仅有肝转移)，与单纯化疗相比，mF。1.FOX1.R1.联合西妥许单抗可显著提高无疾病证据率(n。evidenceofdisease,NED)、客观缓解率(ObjeCtiVeresponserate,ORR)和总生存期(OVeranSUrViVaI,OS)。尽管如此，Fo1.foxiri联合抗表皮生长因F受体药物是否可以作为RAS/BRAF野生型mCRC患者的标准治疗方案仍存在争议。在202

6、3年欧洲肿鼎内科学会大会(EUroPeanSocietyofMedica1.Onco1.ogy,ESMO),Mazard等人报告了一项随机II期研究(PNIRINOX-UCGI28,编号：NCT02980510)o该研究通过循环DNA分析确定了mCRC患者的RAS/BRAF状态，并按照2:1的比例将野生型患者随机分配到fo1.firinox联合帕尼单抗或mF01.F0X6联合帕尼单抗组(每组最多12个周期治疗)，对比两个方案的疗效。在数据发布时，在非仅肝转移，两组的主要终点接近，完全缓解(COmP1.CtereSPOnse,CR)率在Fo1.FIRINoX联合帕尼单抗和mFO1.FOX6联合帕

7、尼单抗蛆分别为7.7%和7.4%。此夕卜，两组的客观缓解率(ObjeCtivCreSPOnSCrate,ORR)%肿瘤反应深度(depthoftumorresponse,DpR)、RO切除率和无进展生存期(progression-freesundva1.,PFS)等次要终点也相当。TRICE随机研究(编号：NCTo3493048)探究了FO1.FOXIRI联合西妥昔单抗对比FO1.FOX联合西妥昔单抗在初始无法切除、RAS野生型结直肠癌肝转移患者中带来更多的获益。146名患者被随机分配到FO1.FOXIRI联合西妥昔单抗治疗(三药组，72名患者)或Fo1.FOX联合西妥昔单抗治疗（两药组，74

8、名患者）。研究的主要终点是ORR,两组相当（三药组为84.7%,两药组为79.7%,P=0.43）o次要终点包括DpR、早期肿痴退缩（ear1.ytumorshrinkage,ETS）RO切除率、PFS、OS和治疗相关不良事件。尽管三药组DPR更高（59.6%vs.55.0%,P=0039）,但其他次要终点他括RO切除率和PFS）两组相当。此外，在安全性方面，3-4级中性粒细胞减少和腹泻在三药蛆的发生率较高C总体而寸，FO1.FoXIRI联合西妥昔单抗未能提高ORR、RO切除率或PFS,但不良事件发生率较高O基于PANIRINOX-UCG128研究和TRICE研究，2024版CSCO指南删去r

9、Fo1.foxiri联合西妥昔单抗在野生型转移灶潜在可切除11icrc患者中的推荐。不可切除转移性结直肠癌部分1. dMMRMSI-H转移性结直肠癌二线及以后免疫检查点抑制剂的更新基于KeynOte-177研究，帕博利珠单抗是dMMRMS1.-HmCRC患者一线标准姑息治疗（I类推荐，IA级证据）。根据CheCkMate142研究，2023版CSCO指南推荐纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为dMMR/MSI-HmCRC患者一线标准姑息治疗（In类推荐，3级证据）。2024版CSCO指南主要对dMMR/MSI-HmCRC患者的二线及以上免疫检查点抑制剂治疗进行了更新。对于既往未接受过免疫检查点抑制剂

10、的dMMR/MSI-HmCRC患者,2024版CSCo指南推荐使用恩沃利单抗、斯鲁利单抗、替你利珠单抗、特瑞普利单抗、帕博利珠单抗和纳武利无单抗(2A级证据)。2. TAS-102联合贝伐珠单抗的更新曲氟尿首替匹唯(EfIUridine/tipiraci1.,TAS-IO2)由核昔代谢抑制剂曲冢尿甘和胸仔磷酸化怖抑制剂替匹瞬噬组合而成的口服药物.根据IH期RECOURSE和TERRA研究结果，自2020年版CSCO指南以来，TAS-102单药被推荐作为难治性mCRC的三线治疗。持续应用抗血管生成药物是难治性mCRC的有效治疗策略。因此，TAS-102联合贝伐珠单抗可能会带来积极的临床效果。HI

11、期SUN1.IGHT研究比较了TAS-IO2联合贝伐珠单抗方案对比TAS-Io2单药方案在既往接受不超过两种化疗方案的mCRC患者中的疗效和安全性。研究的主要终点是全分析集的OS。联合治疗蛆的中位OS为10.8个月(95%CI:9.411.8),TAS-102单药治疗组的中位OS为7.5个月(95%CI:6.38.6)(HR：0.61,95%CI：0.490.77,P0.001)o联合治疗组和单药治疗组的中位PFS分别为5.6个月(95%CI:4.559)和2.4个月(95%CI:2.13.2)(HR：0.44,95%CI:0.360.54,P0.001)o按性别、年龄、原发肿痛部位、转移灶数

12、属、RAS突变状态和既往是否接受过贝伐珠单抗治疗等因素进行分层分析，几乎所有预设组中均观察到TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的生存获益。TAS-102联合贝伐珠单抗治疗的安全性与先前的研究总体相仿，药物不良反应可控。总之，TAS-102联合贝伐珠单抗的治疗模式是mCRC患者三线治疗的新标准。因此，在2024年CSCo指南中，TAS-IO2联合贝伐珠单抗被推荐用于mCRC的三线姑息治疗（I类推荐，IA级证据）。3. pMMR/MSS转移性结直肠癌中免疫检杳点抑制剂的更新免疫检杳点抑制剂是dMMRMS1.-HmCRC的标准一线治疗。对于更大人群基数的pMMR/MSSmCRC而言，多项I/II期试酷

13、探究了在标准治疗失败的pMMR/MSSmCRC患者中应用免疫检杳点抑制剂和抗血管生成（瑞戈非尼或吠喳替尼）的疗效。然而，研究结果的ORR并不令人满意。最近的一项II期研究（CAPabi1.ity-CH研究，编号：NCTO4724239）探究了信迪利单抗、西达本胺（组蛋白去乙酰化醐抑制剂）联合或不联合贝伐珠单抗在标准治疗失败的pMMR/MSSmCRC患者中的疗效。研究结果表明，与两药组相比,三药组患者的预后明显改善：18周PFS率更高（64.0%vs.21.7%,P=0.003）,总缓解率更高（44.0%vs.13.0%,P=0.027）,中位PFS更长（7.3个月vs.1.5个月，P=0.00

14、6）o目前，相关的In期临床试验（CAPabi1.ity-02）正在开展中。免疫治疗除了在标准治疗失败的pMMR/MSSmCRC患者表现出疗效外，多项11期研究还探索了免疫治疗联合标准方案作为一线姑息治疗的潜在疗效CAteZOTR1.BE研究（编号：NCTO3721653）是一项I1.期随机试验，研究将不可切除mCRC患者随机分配到一线Fo1.foxiri联合贝伐珠单抗或Fo1.foxiri联合贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗。由于AtCZOTR旧E研究的纳排标准中未考虑MSI状态和RAS状态，因此，在意向治疗（intention-to-treat,ITT）人群中，三联组的PFS显著高于双联组（13

15、.1个月vs.11.5个月，P=0.015）。然而,在pMMR/MSSmCRC患者中，两组的PFS没有统计学差异（13.0个月vs.11.5个月，P=0.073）o进一步的分析表明，在pMMR/MSSmCRC患者中通过检测TMB和ImmUnoSCOre-IC有助于识别免疫治疗优势人群C在另一项H期随机对照研究中，CheCkMate研究评估了在一线标准方案（mFO1.FOX6联合贝伐珠单抗）的基础上，联合纳武利尤单抗是否可以增加mCRC患者获益。与AtezoTRIBE研究类似，CheckMate9X8研究同样未筛选MS1.状态。未经治疗、不可切除mCRC患者被随机纳入至三联组（mFO1.FOX6

16、+贝伐珠单抗+纳武利尤单抗）和两联组（mFO1.FOX6+贝伐珠单抗）。主要的研究终点是B1.RC确定的PFS:在21.5个月的随访中，两组的PFS均为11.9个月（HR：0.81,95%CI：0.53-1.23,P=0.30）o在治疗18个月后，与标准方案相比，三联组的PFS率（28%vs.9%）和ORR（60%vs.46%）更高。在BBCAPX研究（编号：NeTO5171660）这项II期研究中，研究者评估r信迪利单抗联合贝伐珠单抗和CapeOx一线治疗RAS突变型pMMR/MSSmCRC患者的疗效和安全性。该II期研究纳入了25例经多学科团队讨论后的患者；ORR是主要终点之一，达到84.

17、0%,在全分析集中，中位PFS为18.2个月，疾病控制率（diseaSeContro1.rate,DCR）高达100%0期于11期研究的数据，目前随机、开放标签、多中心In期临床试验（编号：NCTO4194359）正在开展中。在1111I期殖机研究中，ASTRUM-015研究比较了斯鲁利单抗联合H1.XO4（贝伐珠单抗生物衍类似物）和XE1.OX化疗（A组）与安慰剂联合贝伐珠单抗和XE1.OX化疗（B组）线治疗不可切除mCRC的疗效和安全性（未筛选MS1.状态）。在II期研究部分，114例患者被随机分配到两组，研究的主要终点是由独立放射学评审委员会评估的PFSoA物的中位PFS显著长于B组（1

18、7.2个月vs.10.7个月，HRM60,95%Ch0.311.14,P=O.114）C研究结果支持斯鲁利单抗联合H1.X04和XE1.OX化疗是一种有前景的一线治疗方案，值得进一步研究。总而言之，目前已有多项H期研究探索了在PMMR/MSSmCRC患者中，在一线标准治疗基础上联合免疫治疗的疗效。然而，这些11期研究结果并不完全一致，才待W期研究进一步证实。直肠癌部分选择性放化疗作为岛选择性、低度复发风险局部进展期直肠癌的替代治疗方法新辅助放化疗是局部进展期直肠癌（IoCanyadvancedrecta1.cancer,1.AR。的标准治疗手段。尽管盆腔放化疗能有效降低肿瘤局部复发率，但同时也

19、带来明显的毒副作用，影响患者的身体机能和生活质量。考虑到盆股放疗的不良影响，研究者们致力于筛选可豁免放疗的1.ARC患者。PROSPECT研究是一项多中心、非盲、非劣效性、随机的U/ID期临床试验，纳入了临床分期为T2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或者T3淋巴结阳性，经评估可接受新辅助盆腔放化疗且可行保留括约肌手术的1.ARC患者。所有患者按照】：1随机分配到新辅助FO1.FoX（联合选择性放化疗）（实验组，543名患者）和放化疗组（对照组，585名患者）。FO1.FOX组患者接受6个周期的mFO1.FOX6方案治疗;随后通过盆腔影像学和直肠内镜检杳重新分期，并根据肿痴退缩情况行根治性手术或盆腔放

20、化疗。具体来说，完成6个周期mFO1.FOX6且原发肿痛退缩超过20%的患者行手术治疗；原发肿解退缩不足20%或mFO1.FOX6方案完成度不超过5个周期的患者则接受盆腔放化疗。而放化疗组患者则接受盆腔放疗，同时行氟尿啥咤增敏化疗。该研究的主要终点是无病生存期（disease-freesurviva1.,DFS）。FO1.FOX联合选择性盆腔放化疗组5年DFS为80.8%（95%CI:77.9%-83.7%）,放化疗组5年DFS为78.6%（95%CI=75.4%81.8%）,说明FO1.FOX方案联合选择性放化疗不劣于标准的新辅助放化疗。研究的次要终点在两组患者相当，包括OS、局部复发率、手

21、术完成率、病理缓解和治疗的安全性。根据PROSPECT研究结果，2024版CSCO指南将FO1.FOX方案联合选择性放化疗纳入T1-2淋巴结阳性、T3淋巴结阴性或T3淋巴结阳性且可行保肛手术的直肠癌患者的U类推荐(IB级证据)。PROSPECT研究结果表明部分1.ARC患者可氟免放疗；然而，这部分可辨免盆腔放疗的患者是高度选择性的；对于临床诊断为T4期肿瘤、盆腔淋巴结短径超过10mm的个数4个或肿痛在放射状切缘3mm范用内可见的患者，需行标准新辅助放化疗。pMMR/MSS局部进展期直肠癌新辅助免疫治疗的更新目前已有多项II期临床研究评估了新辅助免疫联合放化疗在pMMR/MSS1.ARC中的疗效

22、和安全性，其病理完全缓解(PathO1.OgiCp1.eteresponse,PCR)率波动在20%到30%oUN1.oN研究(编号：NCTO4928807)是一项随机、开放标签的III期临床试验，比较了短程放疗(ShOrt-COUrSeradiotherapy,SCRT)序贯免疫化疗与长程放化疗(1.ong-coursechemoradiotherapy,1.CRT)序贯化疗围手术期治疗1.ARC的疗效和安全性。根据2023年ESMO会议上的数据，患者按1：1的比例随机分配到SCRT序贯免疫化疗(K瑞利珠单抗+CAPOXCAM+CAPOX,113例)和1.CRT序贯化疗(CAPoX,118例)。研究的主要终点是在ITT人群中经百态独汇审杳委员会评估的pCR率。CAM+CAPOX组的PCR率为39.8%(95%CI：30.7-49.5),显著高于CPOX1.1.(15.3%,95%CI:9.3-23.0)o同时，CAM+CAPOX组的手术完成率更高(920%vs.83.9%),术后并发症发生率两组相似(38.1%vs.40.8%)。安全性方面，3级治疗相关不R事件发生率两组相似(29.2%vs.27.2%)oUNION研究结果提示SCRT序贯免疫化疗可以提高pCR率且耐受性良好；因此，在2024年的CSCo指南中，对该研究结果以注释的形式加以说明。