2024自身免疫性癫痫要点(全文).docx
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1、2024自身免疫性癫痫要点(全文)癫痫是神经系统的常见疾病之一,影响着全世界近5000万人I1.1。随着神经免疫技术的迅猛发展和对振痫的深入研究,在越来越多的撅痫患者中发现了神经特异性自身抗体2,免疫因素与癞痫发作之间的关系逐渐被人们所重视。在2002年2月瑞士日内瓦的国际免疫学会议上,学者们第一次提出了“自身免疫性薇痫(autoimmuneepi1.epsy,AE)w3的概念C此后,AE为很多不明病因的癫痫和新发癫痫,尤其是新发难治性癫痫持续状态(new-onsetrefractorystatusepi1.epticus,NoRSE)患者提供了诊断的新方向。2017年,国际抗癫痫联盟正式将“
2、免疫因素”列为施痫的病因之一,为区别于其他掇痫病因的免疫机制及免疫治疗提供了癫痫诊治的新思路4,5,6o一、AE的定义从疾病范畴来看,AE是一种因免疫紊乱导致的癫痫,具方持久、易引发痛性发作的慢性脑病特点7,8,9o广义的AE包括H身免疫疾病、自身免疫性抗体等导致的免疫紊乱所引发的癫痫10。抗磷脂抗体综合征、系统性红斑狼疮、1型糖尿病、桥本甲状腺炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等系统性自身免液性疾病与AE密切相关11,12o在成人中,才3.2%的抗磷脂抗体综合征患者合并有AE。在儿童中,有7.3%的系统性红班狼疮患者同时有AE13o在狭义层面上,AE特指在发病机制上由针对神经无胞膜、突触或者胞质成分
3、以及惭鞘蛋白等的抗原抗体或免疫细胞所致的癫痫,病变范用局限在神经系统,如自身免疫性脑炎所伴随的症状性癫痫6。AE自2002作为独匕概念提出以来,经历了几十年的发展。其中,有学者批判AE被泛用,有些“AE”患者本质上为免疫性疾病,只是伴随症状性痫性发作,如有些针对神经元表面抗原的自身免疫性脑病的痫性发作在治疗后可以完全缓解,不需要抗癫痫药物的维持治疗,与“癫痫”隶属神经系统慢性疾病的定义并不完余相符14。2020年7月,国际抗掘痛联盟自。免疫与炎症工作组特地提出了“自。免疫性脑炎的急性症状性痫性发作(acutesymptomaticseizuresecondarytoautoimmuneence
4、pha1.itis,ASSAE)”和“自身免疫性相关搁痫(autoimmune-associatedepi1.epsy,AAE)”两个概念,这两者在病理生理机制、治疗方法及预后上均有区别11。一般情况KASSAE被认为是自身免疫紊乱的一个后果,经过系统规范的免疫及抗施痫药物治疗,能得到较好控制。而AAE对抗掘痫药物及免疫治疗效果欠佳,未来10年内再次出现痫性发作的风险高。目前,两者暂不以诊治周期来划分,若经过系统规范的免疫治疗,旦没有明确的炎症活动指标,仍有痛性发作则建议定义为AAE6,11。其中,最主要的与自身免疫性脑炎相关的施痫称为自身免疫性脑炎相关施痫(autoimmuneencepha
5、1.itis-associatedepi1.epsy,AEAE),隶属于AAE150ASSAE和AAE的提出有助于AE概念的进一步规范化,明确区分了“痫性发作”和“癫痫”,为临床专业化诊治提供指导。二、AE的发病机制AE的发病机制有神经炎症、H身抗体的产生以及细胞结构的损害等因索参与16。机体在感染尤其是病毒感染17,18、接种疫苗】9、系统性/中枢神经系统免疫紊乱的诱因下,以及患者本身存在箱痫易感基因的情况下20,21,22,23,则易导致AE发生。在某些肿痴如女性患者的卵巢畸胎痴、男性患者的睾丸癌等的剌激下,机体会产生自身免疫性T细胞和自身抗体,促进神经炎症的发生,而后导致细胞结构损伤,触
6、发AE5,15,16OAE的发病机制主要与自身免疫紊乱相关,免疫紊乱可以通过固有免疫系统的激活及血脑屏障功能的障碍,以及适应性免疫系统来影响神经元的活性,导致AE的发生12。在NoRSE患者中,免疫因素占据主要病因24,耐药性癫痫(drug-resistantepi1.epsies)也已证实与免疫紊乱相关25。即便在隐源性NoRSE患者中,也发现免疫因素的参与26。AE的免疫紊乱常伴随神经炎症12,神经炎症可发生在癞痫之前及AE发作之后,神经炎症激活神经元活性导致AE的发生,而反复发作的癞痫导致更严重的神经炎症,因而进一步促进施痫的发生12。越来越多的研究证据表明,神经炎症在AE中发挥重要作用
7、27,28。趋化因子如趋化因子配体2及趋化因子配体529、To1.1.样受体30、Nod样炎症小体31等均在AE的神经炎症中发挥重要作用。在系统性自身免废疾病所伴随的AE中,固有免疫系统被激活,活化的血脑屏障组成细胞稀放炎性介质,进入脑实质的循环细胞因子或免疫细胞浸润介导神经炎症的产生;同时下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能紊乱也可导致神经炎症的发生。神经炎症一旦发生,则可释放系列炎性介质,如促炎因子I1.-1。、TNF和I1.-6等,从而导致神经元快速及长期的神经生理改变,快速的改变如神经元离子通道的磷酸化、长期的神经生理改变则可能有神经无基因转录及神经元结构变化,两者都可导致神经元异常兴奋,这些
8、快速及持久的神经生理改变均可导致AE的发生12,32o在神经系统AEAE中,除了固有免疫系统激活及神经炎症外,适应性免疫也发挥了重要作用15,16。在RaSmUSSen脑炎中,固方免疫和适应性免疫共同激活,发现了CD3+CD8+T细胞和固有免疫相关的炎性因子I1.-6、I1.-1.和损伤识别模式分子等5,12,130AEAE抗体一般分为:(1)抗细胞表面抗原抗体,抗原成分多位于神经元细胞膜或突触表面,抗体也被认为具书直接致痫作用。这些抗体大多数针对神经元表面抗原,包括突触神经递质受体、离子通道或相关蛋白等,抗体有抗N-甲基-D-天冬料酸受体(N-methy1.-D-aspartaterecep
9、tor,NMDAR)、抗谷氨酸-氨基3羟基-5-甲基4异哩丙酸受体(a1.pha-amino-3-hydroxy-5-methy1.-4-isoxazo1.epropionicacidreceptor,AMPAR).抗富亮双酸胶质痛失活蛋白1(IeUCine-richg1.ioma-inactivatedprotein1,1.GI1)x抗接触蛋白相关蛋白2(contactin-associatedprotein-1.ike2,CASPR2)、抗Y-氨基酸B型和A型受体(-aminobutyricacidtypeB/Areceptor,GABABR/GABAAR)、抗二肽基肽fi样蛋白6(dip
10、eptidy1.-peptidase-1.ikeprotein6,DPPX)受体、抗电压门控钾通道(VoItage-gatedpotassiumchanne1.)复合物和Ig1.ON家族成员5(Ig1.ONfami1.ymember5)等;主要通过体液免疫机制引起AEAE。(2)抗细胞内抗原抗体,抗原成分多位于神经元胞质内或核内,自身抗体针对神经元细胞内抗原,多由细胞毒性T细胞介导细胞免疫反应,如Hu、Ma2抗体等,可伴随副肿痂。(3)突触细胞内抗原抗体,包括谷亚酸脱竣前65(g1.utamic-aciddecarboxy1.ase65,GAD65)、双载聚白amphiphysin33,34,
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