2024阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南要点（全文）.docx

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1、2024阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南要点(全文)阿尔茨海默病(AkheimerfSdisease,AD)是我国老龄化社会面临的重大挑战,2015年我国AD患者总社会经济成本约1.03万亿元1,占国内生产总值的1.47%2o据估算，我国60岁以上人群AD患者总数目前约为983万3。AD病程进展除匿，早期识别和早期干预是AD诊治的关键。然而在疾病早期的主观认知功能下降(subjectivecognitivedec1.ine,SCD)或轻度认知障碍(mi1.dcognitiveimpairment,MCI)阶段，由于患者临床症状轻微、缺乏特异性，易被忽视，给早期诊断带来困难4。另一方面，随

2、着靶向B淀粉样蛋白(Beta-amy1.oidprotein,)的单克隆抗体药物相继获批上市，AD疾病修饰疗法初见曙光,然而这些疗法的临床应用需要依赖AD的精准诊断。因此，精准、便捷、经济的生物标志物检测在AD临床实践中发挥着越来越关健的作用5oAD体液标志物是AD生物标志物的主要类型，是指在体液样本中检测到的与疾病密切相关的生物分子，可用于AD的筛杳、诊断、分期、疾病进展预测和临床试验。在过去20年中，AD体液标志物的研究取得了显著进展,最初受到关注的是脑脊液(cerebrospina1.f1.uid,CSF)标志物，尤其是AB和tau蛋白相关标志物。随后，血液标志物由于微创、便捷和适合大规

3、模应用的特点，受到越来越广泛的关注。此外，尿液、唾液和汨液等来源的体液标志物也逐渐受到关注。体液样本可同时检测多种标志物,能够忖约时间成本、提供更丰富的信息，为AD的筛杳、诊断和治疗提供了新的方向和途径。当前，AD体液标志物的临床应用仍面临挑战。首先，缺乏规范的体液采集、处理、存储和检测标准，这影响了检测结果的准确性和一致性。其次，尚缺乏明确的体液标志物在临床各应用场景中的使用说明，限制了其在临床实践中的广泛应用C为进一步规范和推进AD谱系疾病体液标志物在临床筛查、诊断、分期、预测疾病进展和临床试脸上的应用，由国家卫生健康委员会能力建设和继续教育中心、中国神经科学学会、衰老标志物联合体和AD体

4、液标志物临床应用中国指南写作蛆组织了神经病学、精神病学、老年医学、神经科学和循证医学等领域的专家，针对AD患者CSF、血液和其他体液标志物研究证据进行了充分的分析与讨论，最终形成了本指南。一、指南制订过程和方法学（一）指南制订过程本专家共识由首都医科大学宣武医院神经内科和阳军军医大学大坪医院神经内科牵头，联合国家卫生健康委能力建设和继续教育中心、中国神经科学学会、衰老标志物联合体组建了阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南写作组40余名专家共同撰写，依据世界卫生组织关于指南的定义，通过系统文献检索、证据质证评价，结合临床医学实践，于2023年7月启动撰写工作，经过4轮专家共识会议讨论后，制订本

5、指南C第一轮专家会议讨论确定临床问题，第二轮会议组织专家对指南初稿进行讨论及修改,第三轮会议对推荐意见进行投票，确定推荐强度，第四轮会议对指南进行修改定稿。（二）文献检索策略本专家共识针对AD体液标志物相关重要问题进行系统的文献检索，检索数据库包括PUbMed、Cochrane1.ibrary、中国知网和万方数据知识服务平台，检索时间范用自建库至2024年4月。中文关键闻为“阿尔茨海默病”轻度认知障碍”“痴呆”“标志物”“箭杳”“诊断”“预测”“临床试验”；英文关键词为aA1.zheimer,Sdisease,“mi1.dcognitiveimpairment,“dementia“ubioma

6、rkerswscreening*“diagnosis”“staging”“prediction”uc1.inica1.tria1.,通过AND、OR和NOT布尔逻辑，进行关键词的不同组合检索，并通过不同平台检索引擎的筛选功能，检索不同的研究类型文献C文献纳入类型包括随机对照试验（randomizedcontro1.1.edtria1.,RCT）系统评价、荟萃分析、回顾性系统研究、临床病例系列研究、病例报告、指南和专家意见。（三）证据等级评定标准和推荐强度采用推荐分级的评估、制定与评价（gradingofrecommendationsassessment,deve1.opmentandeva1.

7、uation,GRADE）分级系统6（http：/WWW.gradeworkinggroup.org/）,参考已发表的专家共识、指南以及高质地的研究，综合考量后进行推荐。GRADE证据等级分为高（八）、中（B）、低（C）、极低（D）四个级别，推荐等级分为强（1）和弱（2）两个级别，GRADE证据质量和推荐强度分级的具体含义汇总见表1O对于缺乏循证医学证据的情况，根据改良德尔菲法召开指南会议，由全国专家组成的专家委员会经过充分讨论及审杳后达成推荐意见“方家共识”。二、AD体液标志物的分类AD体液标志物可以根据应用目的、体液类型、病理机制关联特点等方式进行分类。根据应用目的分类，AD体液标志物可分

8、为筛杳、诊断、分期、预测疾病预后和临床试验等标志物。其中，AD筛查标志物指在社区人群中用于筛杳患病风险的标志物，筛直患病风险高的阳性人群需要进一步确诊；AD诊断标志物指在有症状的MCI或痴呆患者中用于确诊疾病的标志物。后文将根据标志物应用场景详细描述。1.根据体液类型分类：标志物可以分为CSF.血液、尿液、唾液、泪液等。CSF标志物能够直接反映中枢神经系统的病理生理改变，具有较高的特异度和灵敏度，已在临床上用于AD诊断7。然而，CSF的采集需要由专科医师结合适应证及禁忌证进行腰椎穿剌术，不适用于社区筛杳。相比之下，血液标志物采集便捷，适用于AD的大规模筛杳和K期监测，对于AD的早筛、早诊、随访

9、具有重大的意义8。然而，血液标志物浓度变化可能受到血脑屏障的通透性以及全身生理状态变化的影响9,标志物在血液中的浓度也显著低于CSF10,因此血液标志物对检测技术的要求较高。此外，针对尿液、唾液、泪液等体液样本的AD标志物研究也口益增多，但其特异性和敏感性存在不足，且易受到生理变化的干扰，需要进一步研究和临床脸证。2.根据病理机制分类:近年来AD体液标志物在核心标志物之外不断拓展,涵盖了神经退行性变、胶质细胞激活、炎症、脂质、气化应激等标志物C2023年AD协会国际会汉(A1.zheimer*SAssociationInternationa1.Conference,AAIC)发布了阿尔茨海默病

10、协会制订的AD修订版诊断标准征求意见稿(https：/aaic.a1.z.org/diagnostic-criteria.asp),将AD生物标志物分为AD核心标志物、非特异性AD病理生理标志物及非AD共翔理标志物。AD核心体液标志物指AD特异性的AB病理和tau痛理标志物，包括A42和磷酸化tau(phosphory1.ated-tau,p-tau)蛋白，其特征变化模式为AB42降低、A042与A04O的比值(A4240)降低和p-tau升舟，反映了AD淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化的特征性病理机制。非特异性AD病理生理标志物包括神经丝轻链浅白(neurofi1.ament1.ight

11、chain,Nf1.)、胶质纤维酸性蛋白(G1.ia1.fibri1.1.aryacidicprotein,GFAP)、总tau(tota1.-tau,t-tau)蛋白等标志物，反映了参与AD发生发展的非特异性病理生理过程。非AD共病理标志物包括血管性脑损伤标志物和-突触核蛋白标志物等。三、体液采集和处理的标准化操作流程AD体液标志物广泛应用面临的王要挑战之一是标志物的不稳定性。例如,CSF和血液中的A42易干黏附和聚集，而p-tau则易受温度等环境因素影响，导致标志物浓度在样本处理和检测过程中容易发生变化C当前全自动化体液标志物检测技术的发展已经在一定程度上减少了检测环节中的不可控因素对结果

12、的影响，但样本采集和前期处理过程仍然对标志物浓度产生显著干扰，进而影响统诊断界值的确定。本指南基于国际共识及相关研究,对CSF和血液样本的标准化操作流程推荐如下（表2,3,4）H-17o筋指出的是,多数温度和时间相关操作推荐仅基于对AB浓度的观察，缺乏对P-tau浓度及标志物诊断性能的相关研究，尤其是温度或保存时间等相关操作。因此，相关推荐仍有待进一步验证及更新。四、体液标志物应用于AD筛查、诊断和分期（一）CSF标志物用于AD诊断CSF核心标志物是研究最早和最为深入的AD体液标志物，能够较好地反映AD脑内病理改变：A042浓度或A042/4O比值降低反映AB沉积，而p-tau浓度升高反映ta

13、u蛋白的过度磷酸化和神经原纤维缠结形成。AD的CSF核心标志物已经在数百项研究中得到r验证，并在2011年被美国国家老年研究所-阿尔茨海默病协会(Nationa1.InstituteonAging-A1.zheimcrSAssociation,NIA-AA)纳入AD临床诊断标准18o1. AB病理标志物：AD的AB病理标志物研究包括AB多肽亚型及其比值。一项荟萃分析发现AD患者的CSFA42明显低于正常对照并且结果稳定190当以尸检脑组织的AD病理作为诊断金标准时，CSFA42区分AD痴呆和认知正常者的曲线下面积(areaunderthecurve,AUC)为094,灵敏度和特异度均为88%2

14、0,CSFAB42区分AD痴呆与其他类型痴呆的灵敏度为84%,特异度为100%20。当以淀粉样蛋白正电子发射断层显像(POSitrOnemissiontomography,PET)作为诊断金标准时，CSFAB42在认知正常者、MC1.患者和痴呆患者中诊断AD的AUC为0.8621,在MC1.患者中诊断AD源性MCI的AUC为0.9422o因此，CSFA42可以用于AD的早期诊断。此外，CSF中存在A04O和A038等其他AB多肽亚型，这些亚型对于AD诊断的特异度较差。当以AB-PET作为诊断金标准时，Ap38和A40诊断AD的AUC分别为0.57和0.56,明显低于A4223o相对于单独的AB

15、多肽亚型，A亚型比值的优势是能够克服个体差异和客观分析因素的干扰。用于诊断AD的AB亚型比值主要为A4240,其CSF试剂盒已被美国食品及药物管理局(FoodandDrugAdministration,FD）批准C当以AB-PET作为诊断金标准时，CSFA4240比值在认知障碍患者中区分AD和其他类型认知障碍的准确度约为90%,且结果稳定,优于单独使用AB4224,25oCSFA4240比值诊断AD源性MCI的AUC为0.95,灵敏:度为96%,特异度为91%26O彳研究认为CSFAB42/38比值区分AB-PET阳性和阴性的准确度可能与A042/4O比值相近且优于单独的A04226,但支持证

16、据不足。2. tau病理标志物：一项荟萃分析显示CSFp-tau能有效区分AD和正常对照，结果稳定性高190研究提示AD患者tau蛋白的增加及其特定位点的磷酸化有一定时间喉序:在AD认知障碍症状出现前21年、19年、17年、13年左右,分别出现苏氨酸217位点磷酸化（p-tau217）苏料酸181位点磷酸化（p-tau1.81）t-tau增加以及苏皴酸205位点磷酸化（p-tau205）27。研究最早、最充分的tau病理标志物是CSFp-tau181,已在2018年被N1.A-AA纳入AD诊断标志物28。CSFp-tau217可能是AD诊断性能最高的磷酸化tau,无论以A-PET或tau-PE

17、T作为诊断金标准，CSFp-tau217与A。和tau病理均具有高相关性，能够准确区分AD和其他神经退行性疾病29最新研究发现p-tau231可能具有与p-tau217相近的AD诊断性能30。磷酸化tau与非磷酸化tau的比值（-tau%）可能比单独的p-tau诊断性能更优。当以A-PET作为诊断金标准时，通过质谱法检测的CSFp-tau217%诊断性能最佳（AUC=O.98）,优于单独的p-tau和其他p-tau%,并且p-tau217%与A-PETCenti1.oid值相关性最高（p=0.76）29,31。此外，CSFp-tau205,含第243位残基的微管结合区域tau送白（microt

18、ubu1.e-bindingregionoftaucontainingtheresidue243,MTBR-tau243）、非磷酸化tau以及t-tau均与tau病理相关，目前尚无证据表明与AB病理相关19,31,32,不能作为AD特异性标志物。3. CSF标志物组合：与单一标志物相比，联合检测A0、t-tau和p-tau,尤其是A0tau比值，可以提升诊断的准确性和稳定性。当以尸检脑组织的AD神经病理作为诊断金标准时，CSFA42p-tau1.81比值区分AD和认知正常者的AUC为0.97,灵敏度94%,特异度90%,CSFA42p-tau1.81比值区分AD痴呆和非AD痴呆的灵敏度为88%

19、,特异度为100%20。当以A-PET作为诊断金标准时，CSFA42p-tau1.81比值在认知障碍患者中区分AD和其他类型认知障碍的准确度约为90%,且结果稳定24。4. 其他CSF标志物：在AB病理和tau病理之外，AD还表现为皮质广泛的神经损伤和神经胶质细胞激活。CSF中一些神经变性标志物（如Nf1.）和神经胶质细胞激活标志物（如GFAP）在AD与认知正常者之间呈现显著的浓度差异，且其浓度与认知障碍严重程度相关C但这些指标不具有AD特异性，不适合单独用于AD的诊断19,33-34h5. CSF标志物检测方法：CSF标志物诊断性能的提高依赖于全自动化检测技术的发展CCSF标志物的浓度可以通

20、过多种技术定量，包括但不限于醐联免疫吸附测定(enzyme-1.inkedimmunosorbentassay,E1.ISA)、电化学发光检测免疫测定(e1.ectrochemi1.uminescenceimmunoassay,EC1.IA)、化学发光醐免疫测定(chemi1.uminescentenzymeimmunoassay,C1.EIA)和单分子阵列(SingIemo1.ecu1.earray,Simoa)等。其中，用于检测AR42/40比值的1.UmiPUISeG-Amy1.oidRatio(1-42/1-40)检测试剂盒和用于检测A42p-tau1.81比值的E1.eCSyS-Am

21、y1.oid(1-42)11(A42),E1.ecsysPhospho-Tau(181P)CSF(p-tau1.81)试剂盒，均已获美国FDA批准匕市，用于55岁以匕有认知损害人群的AD体外诊断。上述试剂盒均采用电化学发光平台检测CSF中AB和tau很白相关的病理改变。推荐意见1：推荐CSF检杳为拟诊AD的常规检查。(专家共识)推荐意见2:CSFAB42水平可用于诊断AD(IA)推荐意见3：可使用多种CSF标志物联合用于AD诊断，诊断性能优于单个CSF标志物。CSFA042/4O比值、A42p-tau1.81比值诊断AD的性能优于A0420(IA)推荐意见4：CSFAB42/38比值可用于诊断

22、AD,诊断性能优于Ap420(2B)推荐意见5：CSFp-tau1.8kp-tau217.p-tau23Kp-tau217%可用于诊断ADC(IA)推荐意见6:CSFNfUGFAP等非AD特异性标志物提示脑内神经变性或炎症等病理改变，反映AD病程进展严重程度，不能单独用于诊断AD,(IA)(二)CSF标志物用于AD筛杳用于AD筛查的标志物-E要包括AD核心标志物及标志物组合。在认知正常老年人中，单独的CSFA42及A4240A42p-tau1.81A42/t-tau比值区分A-PET阳性和阴性的AUC均达到0.89以上，并旦使用标志物比值的诊断特异度(86%94%)优于单独使用A42(74%8

23、6%)35,36。中国认知和老龄化研究(ChinaCognitionandAgeingStudy,COAST)长达20年的纵向随访发现，AD患者CSFAB42、A4240比值、p-tau分别在进展为AD痴呆前18年、14年、11年开始变化，早于海马萎缩和临床症状的出现，证实了CSFAB42、A4240比值、p-tau对于预测AD发生和早期筛杳的准确性37。在SCD和MCI患者中，CSFA42与A-PET标准摄取值比值(standardizeduptakeva1.ueratio,SUVR)之间的致性为86%,而p-tauA42和t-tauA42的比值与A-PETSUVR的一致性为92%38。但对

24、于A042/4O比值以及A042和tau的比值，尚缺乏证据表明哪种比值的诊断准确性更高。此夕卜,我国COAST队列发现CSFNf1.在进展为AD痴呆前9年开始升高37,但对AD风险的预测缺乏特异性。尽管存在上述优势，CSF的采集仍需要由专科医师结合适应证及禁忌证进行腰椎穿剌术.虽然对认知障碍患者进行腰椎穿刺是一项成熟且相对安全的临床操作39,40,但仍有大约13%的AD患者在该过程中出现腰椎穿剌相关并发症12,410因此，CSF的采集对操作人员的要求较高，患者的接受度较低，难以用于社区大规模筛查。推荐意见7：CSFA42A4240比值、A42p-tau1.8KA42t-tau和p-tau水平在

25、AD临床前期出现变化，可以用于AD高危人群的早期筛查.(IA)推荐意见8：CSF样本需要通过腰推穿刺术采集，不适用于大规模社区筛杳。(专家共识)（三）血液标志物用于AD诊断相对于CSF,血液生物标志物具有采集方便、适合大规模筛查和长期监测等优势，因而近年来受到越来越广泛的关注。1.A0病理标志物：血液A0标志物在AD诊断中具有重要价值。尸检研究发现，血浆AB42/40比值与脑内AB病理变化相关42英萃分析显示，血浆42在区分AD患者和认知正常者方面表现出较高的特异度和灵敏度（灵敏度88%,特异度81%）,同时也可以很好地区分AD源性MC1.和认知正常者（灵敏度86%,特异度90%）43o此外，

26、以CSFA424O比值作为诊断金标准，项基于两个独立队列的研究发现血浆4240比值在认知正常者、MCI和AD痴呆患者中能够准确反映CSFAB42/40比值异常者（AUC=O81087）,验证了血浆A042/4O比值在AD诊断中的价值44。2tau病理标志物：血液p-tau在AD患者中水平上升，诊断AD的性能可能优于AB标志物。在BioFINDER-2队列中，血浆p-tau1.81水平在AD连续疾病谱中呈现逐渐升高的趋势：在CSFAB阴性的认知正常老年人和MC1.患者中最低，其次是CSFA阳性的认知正常老年人和MC1.患者，再次是CSFAB阳性的AD痴呆患者45。血浆p-tau1.81鉴别AD痴

27、呆和其他神经退行性疾病的AUC为0.821.00,区分tau-PET阳性和阴性的AUC为0.83093,区分A-PET阳性和阴性的AUC为0.760.8845-47o此外，研究发现血浆和血清p-tau1.81水平高度相关(r=08202)45相对于其他磷酸化Su,血液p-tau217在AD患者中变化幅度更大10,48,能够更早地识别AD病理改变，诊断准确性不亚于CSF标志物。对于A0病理，血浆p-tau217能准确识别AB-PET阳性者(AUC=0.920.93)和CSFA4240比值降低者(AUC=0.96)49。对于tau病理，血浆p-tau217能准确识别tau-PET阳性者(AUC=O

28、.930.95)和CSFp-tau1.81升高者(AUC=O.97)49尸检研究也证实了血浆p-tau217和AD病理的相关性42,50。与CSF标志物相比，血浆p-tau217或p-tau217%区分A-PET与tau-PET阳性和阴性的性能不亚于CSFA4240和CSFp-tau1.81A42比值，并且在认知正常者和认知障碍患者中均具有相似的诊断性能49,51o与其他血浆AD核心标志物相比，p-tau217区分脑AB病理和tau病理的性能最好，优于-tau1.8Kp-tau231和A4242,49o此外，血浆p-tau212和p-tau217在区分CSFA。42/40比值正常和异常方面具才

29、高度一致性，p-tau212诊断AD的性能可能接近p-tau217且优于p-tau1.81p-tau231,但需要更大规模的高质量研究进一步验证50。3 .血液标志物组合：与CSF诊断标志物相似，联合检测AB和p-tau方助于提高标志物在AD诊断中的性能”尸检研究表明结合血浆p-tau217和A042/4O比值的模型能够准确反映AB病理(R2=0.57)42,一项基T两个独立队列的研究发现，血浆A4240比值联合p-tau1.81和战脂蛋白E(apo1.ipoproteinE,POE)基因型能够准确识别CSFA4240比值异常(AUC=O.900.93),而将p-tau1.81替换为p-tau

30、217时，诊断性能不变，但添加其他标志物后则出现边缘效应44。总体而宫，血液标志物的组合，或将其与AD危险因素、年龄、性别、APOE基因型和神经心理测评等临床信息相结合，可能比单标志物具备更好的诊断性能。但需注意可能存在的边缘效应，确保诊断模型的准确性和可靠性。4 .其他血液标志物：与CSF类似，血液中的非AD核心标志物如Nf1.和GFP,能够区分认知障得患者和认知正常者，但这些标志物缺乏AD特异性。此外，一些在CSF中已初步验证的非AD核心标志物在血液样本中的应用受到了限制，如缺乏商业化试剂盒、研究结果的不一致性、特异度和灵敏度不足，以及缺乏大规模纵向研究等。因此，目前尚缺乏足够的证据表明其

31、他血液标志物可以用于AD的诊断。血液核酸、外泌体标志物是新兴的AD标志物研究方向。核酸类标志物主要关注基因表达的转录组失调和核糖核酸(ribonuc1.eicacid,RNA)结合蛋白功能改变52。研究表明，血细胞中的瞬时受体电位离子通道蛋白6(transientreceptorpotentia1.canonica1.6,TRPC6)信使RNA(messengerRNA,mRNA)水平在AD患者中特异性降低，说明外周血TRPC6mRNA可能是AD早期诊断的生物标志物53。此外，微小RNA(microRN,miRNA)在外周血中表达异常，可反映AD病理进程。研究表明，miRNA组合能够准确区分A

32、D痴呆患者(AUC=0.855)540血液外泌体中携带丰富的生物活性物质，包括AB42、t-taup-tau,其水平与CSF相应标志物水平高度相关。研究表明，血液外泌体AB42、t-tau和p-tau1.81区分AD和健康对照的AUC可分别达到0.93、0.89、0.88,与CSF标志物的诊断效力相当，显示了外泌体生物标志物用于AD诊断的潜力55。研究发现，一种反映大脑突触密度的血清突触囊泡蛋白2A水平随着AD进展逐渐下降，区分AD痴呆和认知正常者的AUC为0.87,识别遗忘型MC1.患者的灵敏度为97.8%,提示其作为AD诊断标志物的潜力56,但这类新兴标志物还需要深入研究以明确其在AD中的

33、诊断性能.5 .血液标志物检测方法：目前，血液能白标志物的检测技术已从E1.ISA发展为灵敏度更高的SimoaEC1.IA.免疫沉淀-质谱联用法(immunoprecipitation-massspectrometry,IP-MS)等57。其中，Simoa和IP-MS技术具有最高的灵敏度和特异度。此外，Simoaphospho-tau181(p-tau1.81)血检试剂盒和SimOaPhOSPhO-tau217(p-tau217)血检试剂盒均已获得美国FDA突破性医疗器械认定，用于评估50岁及以上认知障碍患者的AD风险，辅助诊断AD;基于酸促化学发光免疫法的H1.SC1.TM-Amy1.oid

34、1-42检测试剂盒与HISC1.TMP-Amy1.oid1-40检测试剂盒也均已在日本获批，用于AD早期诊断。美国华盛顿大学开发的基于IP-MS技术的血检方法(IP-MS-WashU)已开始对外提供服务，检测早期AD患者脑部淀粉样蛋臼的异常沉积58。此外，血液核酸标志物检测技术，如二代基因测序法(next-generationsequencing,NGS)、聚合施链式反应(Po1.ymeraSechainreaction,PCR)溶解曲线法、荧光PCR法等，也在AD诊断中发挥重要作用。基于NGS技术开发的TheHe1.ixGeneticHea1.thRiskApp产品已获美国FDA批准，该试剂

35、盒通过检测18岁以上人群APOE基因多态性(如rs429358和rs7412位点)，以评估晚发型AD的风险。入APOE基因分型检测试剂盒(PCR-荧光探针法)已获得中国国家药品监督管理局批准，用于辅助AD临床诊断。基于qPCR检测循环中游离miRNA组合的技术也可用于AD的筛杳和辅助诊断，预测AD发生。该技术已在体检中心投入使用。推荐意见9:可谴慎使用基于高灵敏度检测方法的血液生物标志物辅助诊断AD,但结果应尽可能由CSF检测或PET成像进一步证实。(专家共识)推荐意见10:单独的血浆AB42、邯42/40比值、p-tau1.8hp-tau217,以及血浆A4240比值联合p-tau1.81或

36、p-tau217可以用F诊断ADo(IB)推荐意见11：血液标志物与AD危险因素、年龄、性别、APoE基因型和神经心理测评等临床信息联合使用，有助于提高AD的诊断性能，但具有边缘效应。（2B）（四）血液标志物用于AD筛杳用于AD筛杳的血液标志物主要包括AD核心标志物及其组合。血浆p-tau1.81可以在社区中用于筛查AD患者。在社区队列中，血浆p-tau1.81可以将AD患者与认知正常老年人区分开来（UC=0.84）,但不能区分AD患者和MC1.患者（AUC=O.55）45C血浆p-tau1.81水平在Ae-PET阳性且tau-PET阴性的无症状者（Braak阶段0）中已显著上升45,可用于A

37、D早期筛查。血浆A042/4O比值在AD症状出现前的期阶段已出现变化，与Ae-PET（UC=0.84）和CSFA042/40比值（AUC=O.85）均具有良好的一致性59,对筛查早期AD患者脑内AB病理具有潜在价值60。一项研究提出了针对MCI患者筛查脑内AB病理的“两步法”:第一步,通过基于血浆p-tau217年龄和APOE基因型构建的模型，对患者进行AB病理低、中、高风险分层，低风险和高风险患者分别直接归类为A0病理阴性和阳性；第二步，仅对中风险患者进行CSFA042/4O检测以确定AB病理状态，低风险和高风险患者则无需进行CSF检测。以AB-PET为金标准，“两步法”筛查AD源性MCI的

38、准确率达到88.2%92.0%,能够减少61.2%859%的CSF检测次数48。此外，一项研究发现血浆Nf1.和GFAP是神经退行性痴呆的标志物，但不具有AD特异性61基于英国生物样本库(UKBiobank)的大样本分析发现，血浆GFAP、Nf1.、GDF15和1.TBP2能提前1015年预测全因痴呆、AD和血管性痴呆的风险62。这些研究为应用血液生物标志物开展痴呆筛查提供了证据。推荐意见12:血浆AB42/40比值、p-tau1.8Kp-tau217可以用于筛查AD患者。(IB)推荐意见13:血浆GFAP、Nf1.可以用于筛杳痴呆高风险人群，但不具有AD特异性.(IB)(五)体液标志物用于A

39、D分期AD患者脑部病理改变包括A沉积、神经原纤维缠结和神经元丢失等，传统的AD病理分期方法包括Braak分期63、建汇阿尔茨海毁病登记联盟(ConSOrtiUmtoestab1.isharegistryforAD,CERAD)分期、AD神经病理改变(ADneuropatho1.ogica1.changes,ADNC)分期等。2018年NIA-AA指南提出可以利用CSF标志物进行ATN分期：使用A042/4O比值和A042定义A分期；p-tau定义T分期；t-tau定义N分期28OCSF或血液中的p-tau217可以准确区分ATN分期29,49,64、Braak分期(AUC=O.93)、CERA

40、D分期(AUC=0.89)和ADNC分期(AUC=0.88)65op-tau217单独使用的分期准确性与p-tau217联合AB42/40比值相当42,提示p-tau217具有反映AD病理分期的潜力。2023年AAIC发布的AD修订版诊断标准拟纳入血浆标志物,并认为CSF和准确的血浆标志物在AD分期中等效。该标准按照体液标志物将AD分为四期：a期（初始期），出现AR42/40比值、p-tau217.p-tau23Kp-tau1.81异常，而p-tau205、MTBR-243和非磷酸化tau正常；b期（早期）,在a期的基础上出现p-tau205异常,而MTBR-243和非磷酸化tau正常；C期（

41、中期），在b期的基础上出现MTBR-243异常，而非磷酸化tau正常；d期（晚期），上述所有标志物异常。需要注意的是，MTBR-243和非磷酸化tau目前仅在CSF中得到验证，尚无证据表明血液中的MTBR-243和非磷酸化tau可以用于AD分期“推荐意见14：CSFA4240比值、A42p-tau和t-tau可以用于ATN分期“（IA）推荐意见15:CSF和血浆A424O比值、p-tau217sp-tau231和p-tau181是AD初始期标志物，CSF和血浆p-tau205是AD早期标志物，CSFMTBR-243是AD中期标志物，CSF非磷酸化tau是AD晚期标志物，（IA）推荐意见16：C

42、SF和血浆p-tau217可以单独用于AD病理分期。（2B）五、体液标志物应用干预测疾病进展AD标志物水平可以预测疾病进展，定期检测体液标志物可以跟踪AD患者的病情进展程度。CSFAD核心标志物被认为是预测未来认知功能下降和疾病进展风险的指标。在认知正常人群中，CSFA042和总tau水平异常者与正常者相比,1年内进展为AD痴呆的风险由1%增加至16%,3年内进展为AD痴呆的风险由6%增加至64%;在MCI人群中，CSFA42和t-tau水平异常者与正常者相比，1年内进展为AD的风险由2%增加至26%,在3年内进展为AD痴呆的风险由9%增加至82%66o此外，较高的CSFp-tau1.81水平

43、和p-tau1.81A042比值与认知正常者7年内进展为MCI的风险相关，而较低的CSFA4240比值与认知正常者7年后进展为MC1.的风险相关67。CSFA042、p-tauA042和t-tau/A42比值还能够预测MC1.患者未来2年认知功能卜.降程度，生物标志物阳性者2年内临床痴呆评定量表(C1.inica1.dementiarating,CDR)总分进展约1.5分,而生物标志物阴性者的CDR总分进展0.5分38。CSFA42p-tau比值较低者在未来9.2年内进展为AD痴呆的阳性预测值为91%,阴性预测值为86%68o结合我国COAST队列对CSF标志物的前照性纵向研究37,CSFA4

44、240比值可以预测10年及以上远期发生认知障碍的风险,p-tau可用于评估10年内近期发生认知障碍的风险，而A042p-tau比值可以评估近期和远期风险。综上所述，定期检测CSF生物标志物可以有效追踪AD患者的病情进展。多种血液标志物与CSF中的相应标志物表现出一致的变化趋势，可以用于预测AD进展。血浆p-tau1.81水平升高与更快的认知功能下降速度、颜叶及海马灰质密度下降相关45,47,可预测认知正常者（HR=2.5）和MCI患者（HR=3.1）5年内进展为AD痴呆的风险，优于血浆A4240比值、t-tau和Nf1.46。ADNI队列中，血浆p-tau1.81能够预测认知正常者4年内进展为

45、MCI的风险（HR=1.82）和MCI患者4年内进展为AD痴呆的风险（HR=2.06）690BioFINDER队列中，血浆p-tau1.81能够预测认知正常者（AUC=O.84）和MCI患者（AUC=O.81）6年内进展为AD痴呆的风险44。血浆中的其他磷酸化tau如p-tau217和p-tau231也表现出预测疾病进展的潜力44,70,71,但目前尚缺乏充足的证据来区分不同p-tau在预测性能上的差异。此外，血浆A042/4O比值较低的认知正常者在18个月内由A-PET阴性进展为A-PET阳性的风险升高15倍72。组合使用血液核心标志物能够提高认知正常者和MCI患者向AD痴呆进展风险的预测准

46、确性。在血浆p-tau1.81的基础上结合血浆p-tau217,预测认知正常者6年内进展为AD痴呆的AUC从0.84提高至086c此外，在血浆p-tau1.81的基础上结合血浆p-tau217和A42/40比值，预测MC1.患者6年内进展为AD痴呆的AUC从0.81提高至0.8744o除AD核心标志物外，CSF和血液中的Nf1.、GFAR突触相关标志物等也具有预测大脑皮质菱缩和认知下降的潜能27,60,73-75。年龄、性别、共病等因素导致的个体异质性会影响临床进程和疾病发展，将这些因素纳入预测模型可以提高对AD进展的预测准确性。此外，miRNA也表现出预测AD进展的潜力。循环血液中游离miR

47、NA-206水平增加与认知功能下降(r2=0.2435)和记忆力下降(r2=0.5434)密切相关76。5年随访研究结果显示，血清miRNA-206在MCI向AD痴呆进展过程中表达水平升高(HR=3.60),有预测MCI转化为AD痴呆的潜力(AUC=O.95)770有研究发现血浆miRN组合可以准确区分认知正常的AB阴性和阳性者(AUC=O.857)、MC1.患者(AUC=0.823)以及AD痴呆患者(AUC=O.817),且在AD疾病进展过程中反映病理变化，是潜在的预后标志物78J。未来需要研究出更稳定、高效的miRNA标志物。推荐意见17：CSFA4240比值对于10年及以上发生AD源性认知障碍的风险具有一定的预测价值，p-tau可用于评估10年内发生认知障碍的风险，而A42p-tau比值可以评估近期风险和远期风险。(2B)推荐意见18:血浆p-tau1.8hp-tau217A4240比值可以预测AD进展M险O(IB)推荐意见19：血液miRNA标志物组合可以用于预测AD进展。(2B)六、体液标志物应用于临床试验(一)受试者入组对于不同AD痛理机制的药物研究，应通过检测针对性的标志物进行受试者入组。既往靶向AB及tau蛋白的单克隆抗体药物试验中,常采用AB或tau-PET辅助筛选79,80。体液标志物可以通过一次样本采集检测多种标志物，是受试者入组的高效手段，