IgA血管炎相关遗传学研究进展2024（全文）.docx

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1、IgA血管炎相关遗传学研究进展2024(全文)摘要IgA血管炎(IgAvascu1.itis,IgAV)是一种以IgA沉积为特征的系统性血管炎，可累及皮肤、关节、消化道及肾脏等。当IgAV累及肾脏时通常称为紫敏性肾炎，是儿童常见的继发性肾小球肾炎。对于IgAV的具体病因和发病机制至今尚不卜分明确，需进一步研究阐明。随着基因组学的发展，研究者不断从基因水平来研究IgAV,并认识到人白细胞抗原系统基因是其发病机制中最主要的遗传因素。近年来相关遗传研究方法拓展到了全基因组关联研究，并从表观遗传学方面来分析IgAV的发生发展过程。该文就IgAV相关遗传学研究进展进行阐述，为理解IgAV发病机制和预测高

2、危个体、疾病严重程度及肾损害的发生提供重要信息。IgA血管炎(IgAvascu1.itis,IgAV)是一种以IgA沉积为主的原发性系统性血管炎，可引起皮肤、关节、消化道及肾脏等多系统器官损害。当IgAV累及肾脏时通常称为紫级性肾炎(Hcnoch-Schdn1.einpurpuranephritis,HSPN),是儿童常见的继发性肾小球肾炎。IgAV的发病率约为(327)100000,男女患病比约为1.5:1,在各年龄段均可以出现,其中约90%的病例发生在10岁以F1.1.血管紧张素转化悔(angiotensinconvertingenzyme,ACE)、血管内皮生长因子(VaSCUIaren

3、dothe1.ia1.groWthfaCtor,VEGF)基因、地中海热(Mediterraneanfever,MEFV)基因、P-选择素基因、巨噬细胞移动抑制因子(macrophagemigrationinhibitoryfactor,MIF)基因等非H1.A基因与IgAV的遗传易感性存在关联8,12。2.1 I1.基因林新富等”9研究发现，HSPN组中R等位基因频率明显高于对照组，表现为QR与RR基因型频率较高；由此认为I1.-4受体的Q576R基因位点可能是HSPN的危险因素.I1.-8基因位于4q1.2-21部位，根据其3端2767位点的多态性分为AA型、GG型和GA型。Tabe1.等

4、20在I1.-8-2767A/G基因多态性与HSPN相关研究中指出，2767A/G基因多态性与IgAV无明显相关，但与HSPN的发生可能有关，因为肾脏损哲在携带A等位基因的IgAV患者中更常见,并表现为蛋白尿和肌桥水平升高.I1.-IO基因位于染色体1.q31-32区域，含5个外显子和4个内含子，长度为4700bp.我国方学者发现，IgAV患儿血清I1.-IO水平明显高于健康者，单倍型ATCATA、CGCGCA基因对疾病的发生可能具有保护性作用，在rs3790622位点，T等位基因及CT基因型可能是HSPN发病的保护因素，但未发现I1.-Io基因多态性与IgAV的发病存在易感性，该研究的发现尚

5、需进一步的验证及深入研究21）。I1.-6、I1.-17、I1.-33在IgAV发病机制中均有相应的作用，但目前国内外关于其基因多态性与IgAV的发生、严重程度及肾脏损害具有关联性的研究尚未见报道。2.2 AGT.ACE基因目前关于AGT、ACE基因与IgAV关联性的报道尚有争议。Na1.bantog1.u等22研究发现，ACE基因I/D多态性与IgAV易感性存在显著关联，但未发现AGTM235T多态性与IgAV易感性具有关联性。Mao和HUang23在对AGTM235T基因多态性与IgAV及HSPN之间的关联性进行Meta分析显示，AGTM235T的TT基因型与成人IgAV易感性布关，共:中

6、M等位基因可能是保护基因，而TT基因型可能是危险基因，但与儿童IgAV未存在关联。我国学者通过Meta分析系统评价ACEI/D多态性与IgAV易感性的关系发现，D等位基因是IgAV的危险因素，尤其是在高加索人群中更为显著24。有研究表明，ACE基因多态性与儿童HSPN的风险显著相关，其D等位基因可能是预测HSPN的蛋白尿型和假后较差的种遗传标记25。2.3 VEGF基因VEGF基因位于6p21.3,全长14000bp,含8个外显子、7个内含子，在5端调控区存在G-1154A和G-634C基因多态性。有学者发现，VEGF-634G/C基因多态性与HSPN有关，并指出C等位基因可能是儿童HSPN的

7、易感基因14。故方学者认为VEGF基因在HSPN的病情评估及疗效评价中可作为一项有价值指标。2.4 MEFV基因家族性地中海热(fami1.ia1.mediterraneanfever,FMF)是一种遗传性自身炎症性疾病。MEFV基因是FMF的致病基因，位于16p1.3,含有10个外显子。其中M694V、V726A、M6801.M694I（外显子10）和E148Q位点常发生基因突变，占FMF典型患者的74%。MEFV基因突变与IgAV的关联性在地中海人群中已有报道，并且相关数据显示IgAV可发生27%7%的FMF患者中26。方研究发现，在MEFV基因突变的IgAV中，纯合外显子10基因突变患者

8、可能比携带其他其因突变患者的痛情严重；并提出患有FMF的IgAV患者大多数没有IgA沉积27。所以，有学者提出不应根据皮肤活检中不存在IgA沉积物来排除IgAV的诊断。2.5 P-选择素基因P-选择素主要参与细胞间选择性识别与黏附，编码基因位于1.q22-25,长度41318bp0白细胞与内皮细胞的结合需要黏附分子的参与，在IgAV及HSPN患者中有检测到可溶性P-选择素蛋白水平升高。有研究表明，P-选择素基因多态性中SE1.P-2123C/G的GG基因频率增加与IgAV易感性有关，而与HSPN易感性无关，但其SE1.P-825位点AA基因型高表达者HSPN的发生率增加，并主要表现为血尿和蛋白

9、尿8。2.6 M1.F基因MIF是一种在免疫及炎性反应中都有着由要作用的细胞因F,由T细胞和巨噬细胞分泌，基因定位于22q1.1.2,存在着多种基因多态性。国内有学者研究发现，M1.F-173基因位点可能参与rIgAV的发生和发展，其中C等位基因可能是易感基因。但在国外有研究评估了MIF基因启动子MIF-173G/C的基因多态性，并未观察到遗传变异与IgAV疾病易感性之间的关联，与目肠道并发症、肾损伤及关节症状等也均无相关性8。2.7 其他基因IgAV遗传研究不断发现各种非H1.A基因与IgAV易感性相关。及近，Carmona等28在对川崎病和IgAV之间的相同遗传位点进行首次全面的大规模分析

10、中发现,位于NAGPA基因内含子中的遗传变异rs3743841位点与IgAV之间具有明显关联性，并指出这是迄今为止与IgAV关联性最强的非H1.A基因C此外，非H1.A基因区域编码的许多产物也参与了IgAV发病机制，相应的基因位点与IgAV或HSPN的易感性可能存在关联，如一氧化疑合酶的基因、内皮素-1相关基因、C1GA1.T1基因、MCP1/CC1.2-2518C/T基因等；而方的基因编码产物在IgAV的发病机制中有着重要的作用，但相关研究显示这些基因多态性与IgAV及HSPN的相关性无统计学意义，如亚甲基四氢叶酸还原您基因、IFN-+874(AT)基因等12。3GWAS近年来，研究者开始通

11、过检测GWAS方法来进行IgAV的遗传背景研究。2017年来自西班牙的研究小组第一次应用GWAS评估欧洲地区最大样本量的IgAV患者的遗传易感性，结果显示H1.A-11类基因与IgAV的易感性有关，主要易感性位点位于H1.A-DQA1.和H1.A-DQB1.基因间的区域，关联性最强的是H1.A-DRB1.等位基因中的H1.A-DRB1*11和H1.A-DRB1*13位点；此外，研究指出IgAV与H1.A-I类和H1.A以外的一些潜在基因位点的相关性较弱29。Koske1.a等13通过GWAS在H1.A-DQ和H1.A-DRB1.等位基因与IgAV相关性研究中也得出，H1.A-II类基因与IgA

12、V的易感性有关，并提出单倍型DQA1*01:01、DQB1*05：01、DRB1*O1:01与IgAV的易感性相关。最近，在我国进行了一项基于GWAS的IgAV大样本研究，结果表明在整个H1.A区域发现了H1.A-DRB1.基因的第11号、120号疑基战位点以及三个潜在的H1.A-DRB1.等位基因(H1.A-DRB1.*04、H1.A-DRB1*16、H1.A-DRB1.*1602)与IgAV的易感性显著相关，但未发现H1.A-DRB1.相关位点与疾病严Ig程度存在显著相关性30。因此，在世界范的内开展大样本IgAV的GWAS研究可进一步揭示该病的遗传特征。4表观遗传学表观遗传学是一门关于遗

13、传修饰的遗传学分支学科。表观遗传影响着基因的表达和调控，可以赋予特定基因片段精确的功能特性，而不涉及基因组DNA序列的变化。它受遗传和外部因素的影响，并与细胞的生长和凋亡密切相关，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA、组蛋白翻译后的修饰（乙酰化、甲基化和磷酸化等）。石研究发现KDM4C基因是系统性血管炎的常见风险位点，该基因编码着组蛋白去甲基化醐，该醐参与了基因表达的表现遗传控制31。1.uo等32发现IgAV患者外周血单核细胞中存在蛆蛋白修饰异忖,主要表现在I1.-4位点组蛋白H3的乙械化和甲基化显著增加，导致Th1.Th2的比例失衡，从而激活了疾病的免疫反应。IgA1.的较链区出现异常糖基化在IgAV的发病机制中起重要作用。应蓿等33研究表示，Tfh细胞过度活化、血消IgA1.的异常糖基化水平增高可能是IgAV及HSPN发病机制之一，二者升高的程度与疾病的活动度及严重程度可能相关。由此看出表观遗传学调控领域的进展加深了IgAV发病机制的研究，井可能为IgAV及HSPN的治疗提供新的途径。参考文献（略）