以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作（“关爱计划”）实施框架.docx

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1、以患者为中心的罕见疾病药物研发试点工作（“关爱计划”）实施框架目录A阶段实施框架2一、研究目的2二、研究内容2三、研究方法31.确定研究目标和问题32,确定收集信息所需的目标人群33.研究的实施4四、A阶段申请资料要求7附:A阶段工作要点总结表8B阶段实施框架IO一、研究目的10二、研究内容与方法IO1 .以患者为中心确定目标产品特征102 .以患者为中心制定临床开发计划113 .临床结局评估的开发124 .以患者为中心设计与实施临床试脸12三、与监管机构沟通交流15四、B阶段申请资料要求15附，B阶段工作要点总结表17C阶段实施框架18二、研究内容与方法181 .关键临床试脸设计192 .临

2、床结局评估的使用203 .患者体睑数据收集204 .临床试脍的实施20三、与监管机构沟通交流20四、C阶段申请资料要求21附：C阶段工作要点总结表22D阶段实施框架23一、研究目的23二、研究内容与方法231 .患者参与获益风险评价232 .说明书起草过程中纳入患者意见243 .以患者为中心设计上市后所究24三、与监管机构沟通交流25四、D阶段申请资料要求26附1:D阶段工作要点总结表27W2:D阶段以患者为中心的获益风险评价总结29E阶段实施框架30一、研究目的30二、研究内容30三、研究方法311 .定量方法322 .定性和/或定量的社会学方法研究323 .其他方法32四、上市后患者体验数

3、据的应用33五、E阶段申请资料要求33附:E阶段工作要点总结表34相关定义35参考文献37本实施框柒旨在介绍参与“关爱计划的产品/项目，围绕“以患者为中心的药物研发”可开展的工作及相关方法。应用本实施框架时，请同时参考药物临床试验质量管理规范(GoodC1.inica1.Practice,GCP),人用药品技术要求国际场调理事会(Internationa1.Counci1.forHarmonisationofTechnica1.RequirementsforPharmaceutica1.storHumanUse.ICH),并确保符合相关法律法规的要求。A阶段实施框架一、研究目的A阶段为药物研发

4、的立项阶段。在药物的早期开发阶段，邀请患者参与的主要目的是了解患者未满足的临床需求，并根据患者的意见明确研究中需要评估的相关内容,这些都将用于指导后续临床研发策略的制定。与其他常见疾病相比，罕见疾病的认知度更低，因此邀请罕见疾病患者早期参与药物研发，从患者端了解疾病的症状、疾病对患者生活的影响，以及患者本人对疾病如何影响其生活的看法等，将在罕见疾病药物开发过程中发挥重要作用。在A阶段与患者群体互动并收集定性/定量数据将有助于定位罕见疾病患者临床需求，为后续开展更有针对性和系统性的临床研究奠定基础。结合我国国情，从A阶段开始，除了与药物研发相关的关注点以外，还要关注整个生态系统的建设，如患者教育

5、体系，包括与患者互动过程中对临床研究基本概念，数据解读的基本知识的宣教，医疗专业人士参与评估的必要性，以及患者互动相关的合规措施等，这些将为患者群体和治疗领域的长期健康发展提供坚实基础。二、研究内容为了指导临床开发，通常在A阶段会通过患者的参与来收集以下信息、患者观点/患者体舲数据(PaIiCn1.CXPCriCnCCda1.a,PED)：患者诊治现状：如患者就诊路径、常见漏诊误诊、专科/多学科诊疗的可及性；当下患者的治疗选择，如超适应症用药、非处方药、替代和支持疗法等；未满足的需求：如疾病症状，以及对患者和其家庭广泛的影响;治疗获益以及疾病改善程度对患者生活质量产生的影响；疾病症状和当前治疗

6、/标准治疗（如有）所造成的负担，以及对相关治疗的满意度情况； 了解疾痛自然史、疾病异质性、疾痛亚型以及发病率和患病率等信息，如不同患者的不同表现、疾病亚组间差异、疾病周期中的不同表现，不同阶段患者对于治疗的反应，合并症和并发症： 了解患者对风险（如药物潜在不良反应）、治疗不确定性（如是否能从治疗中获益）的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药方式的偏好性。在收集以上患者观点/PED数据信息的过程中，通常需要多学科专业参与设计和决策：另外，在患者参与和数据分析的过程中，需要采取适当的方法和措施，确保信息/数据科学可靠，用以得出对患者最为重要的事项。三、研究方法根据研究目标（如“研究内容章节所列）

7、范围和研究问题的不同，采取不同的研究方法。在实施过程中，可参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）讥1 .项定研究目标和问题A阶段的研究目标通常为确定由疾病所导致或治疗过程中对患者最为重要的事项。研究问题是将研究目标进一步细化的有待回答的问题。2 .确定收集信息所需的目标人蟀需根据已确定的研究目标和问题，明确目标人群和纳入标准。在获得患者数据时，不仅要获得相关、可靠、准确的数据，还要关注参与者的代表性和多样性。由于罕见疾病的特殊性，难以开展大样本研究，但仍然需要确保足够的样本量，以便基于目标人群的体验数据获得可靠的结论。具体可参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）沆可通过

8、罕见疾病专业医生和医院（包括但不限于这些方式）了解和寻找所关注的目标患者群体。考虑到患者组织在患者疾弗发展及治疗历程中的参与度，也可以通过患者组织推荐患者/专家。此外，还可通过其他途径寻找患者，例如患者倡导者、患者小组或患者线上社区、通过文献和/或先前的研究寻找之前参与过研究的潜在患者或组织、通过相关医疗领域媒体信息来寻找相关患者群、患者社区的特定网络或平台等。3 .研究的实施可以使用多种方法获知对患者重要的事项，这将有助于了解疾病/症状和设计临床试验。3.1 背景研究为了解患者最迫切的需求并指导药物研发，所开展的研究建议从了解疾病特征以及现有治疗手段开始。在患者中开展研究前，应查阅文献综述等

9、资料，或咨询相关领域专家，或借助其他信息源，有针对性地制定研究问题，并选择恰当的方法，以便确定对患者疾病或疾病体验最为重要的事项。已有数据（例如，利用现有的自然史研究或真实世界数据）将有助于了解疾病特征；如果缺乏已有数据，申请人可考虑开展疾病自然史研究，具体可参考罕见疾病药物开发中疾病自然史研究指导原则讥3.2组织收集患者观点/患者体验数据建议在制定研究计划时，先与拟参与的患者进行初步沟通，对研究的目标、期望和执行计划进行解释。根据预期的目标，通过适当的方法（包括产生证据的方法以及获得患者观点/PED的补充性方法）收集患者的体验数据，具体方式（包括但不限于）如下：（1）开展定性和/或定量研究以

10、产生相关证据可使用定性研究方法、定量研究方法或混合方法研究，来确定对患者最为重要的事项。这些方法可独立使用，也可作为互补性方法同时使用。研究方法（包括但不限于）如下： 患者访谈（包括一对一访谈、小组访谈）等定性研究方法； 通过谑研问卷收集可量化数据，开展定量研究； 采用开放性问题和固定答案式问题的调研问卷，或访谈结合带有固定答案式问题的调研问卷，进行混合方法研究； 利用社交媒体，通过观察社交媒体中的讨论或信息来定性的收集数据；观察可采用回顾性观察的形式，也可采用前暗性观察；也可在社交媒体中实施问卷调研，前赌性地收集数据； 德尔菲专家组法。（2）其他方式除了上述研究来产生证据外，还可采用以下补充

11、性的患者参与活动来获知患者观点/PED： 咨询委员会。咨询委员会可以用来测试观点和收集反馈；还可以用于共同创建解决方案和策略。咨询委员会包括公司患者咨询委员会和患者社群咨询委员会。 顾问。有些患者可以被聘为顾问支持开发团队，共同创建解决方案和策略。所选方法应适合研究目的和所需解决的问题，具体可以参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）。3.3 .数据管理与分析计划一旦确定了方法，在正式收集数据之前建议制定数据管理和分析计划。应记录预期数据的类型、拟采用的分析方法、数据管理（例如数据将如何存储以及是否可共享）以及需规避的风险。3.4 将患者观点/患者体验数据应用于临床开发A阶段所获得数

12、据可用于了解患者未满足的需求，和对患者最重要的事项，可作为未来临床开发的依据。此外，在A阶段中所获知的对患者最重要的事项，以及当前临床治疗现状/评估方法，可用于支持后续临床试验中评估方法和/或临床终点的开发，例如： 使用定性和/或定量数据来选择/开发或验证测量策略中涉及的临床结局评估（C1.inica1.OutcomeAssessments.COA）； 使用定性和/或定量数据来了解对患者而言与疾病/治疗相关的重要事项，以及有意义的变化幅度/程度； 使用疾病自然史数据了解疾痍发生发展特点、临床终点的潜在变异性； 基于所获知的患者诊治流程、对风险的可接受度等定性数据,评估临床开发计划和相关研究设计

13、可行性。3.5 资源整合与沟通交流在我国，随着社会对罕见疾病患者群体的关注，一些医院/医疗中心已建立起罕见疾病患者登记数据库，提供了部分罕见疾病的自然病史信息。同时，一些罕见疾病患者也逐步自发或有组织地形成了罕见疾病患者组织，这些患者组织在患者教育、医疗信息共享，以及在患者参与药物研发和药物临床试验中发挥了重要作用，并且推动了社会对罕见疾病认知的提高。在组织患者参与罕见疾病药物临床研发的过程中，在合法合规的前提下，鼓励申请人借鉴、利用巳有的数据和医疗资源，借助患者组织的力量，与罕见疾病患者开展高效的沟通，将自身的研发资源、医院/医疗中心的临床资源以及患者组织的社会资源有机整合，共促以患者为中心

14、的罕见疾病药物研发。药审中心鼓励申请人在考虑收集与疾病负担和治疗相关的患者观点/PED时，尽早与监管机构进行沟通交流，以获得相关反债。附表（“A阶段工作要点总结表“）可用于总结在A阶段开展/计划开展的患者参与相关活动。四、A阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划”A阶段的项目，在申请时需提供：A-I:A阶段工作要点总结表；A-2:A阶段患者观点/体骏数据研究计划/研究报告；A-3：临床结局评估评估工具开发计划书（如适用）；A-4：疾疾自然史研究计划/结果（如适用）；A-5：其他（如适用）。附:A阶段工作要点总结表（请根据计划开的开展的工作勾选适用而拟研究问题参与忠拧类型证据/体聆数据获取方法O盘

15、者诊治现状O患者医疗专业人士患者倡导者O患者咨询委员会O其它（请明确）O定性研究（如一对一访谈、小组访淡,专家访读,彼尔菲专家组法等）口定Ift研究（如问卷调研）O定性和定址混合方法研究现方数据.如疾病自然史，其实世界数据其它方法O咨询委员会O颐何其它（请明确）O未满足的需求O患者口医疗专业人士患者In导者O患者咨询委员会其它（请明确） 定性研究（如一对访谈、小组访谈，（;家访谈.卷尔菲号家级法等）O定量研究（如问卷调研） 定件和定Ia混合方法研究 现有数据，如疾病自然史，立实世界数据 其它方法O咨询委员会O顾何其它（请明确）O患乔的治疗获益以及疾病改善科度对其生活侦址产生的影隼 患者医疗专业

16、人士 患苻倡导言 患者咨询委M会 其它（请明确） 定性研究（.忠齐席护齐访谈（如一对一访谈、小姐访谈,专家访谈,彼尔非专家乱法等）O定量研究（如问卷调研）O定性和定量混合方法研究 现行数据,期疾病自然史，丸实世界数据 柒它方法O咨询委员会O颇问O其它（请明确）疾病和治疗所造成的负担，以及对相关治疗的满意度情况 .患者Ig疗专业人士O患者伸导者 .患苻咨询委员会 其它（谙明确） 定性研究（.忠布照护各访谈（如一时一访谈、小出访谈，专家访谈.物尔非专家组法等） 定址研究（如同接调研）O定性和定1*混合方法研究 现彳数据.如疾癖自然史.真实世界数据O其它方法杵询委员会颐何0其它（请明确）O疾病自然史

17、、疾病升侦性、疾病亚型以及发痫率和患病率Q患者医疗专业人士0患者倡导者0患者咨询委员会其它（请明确）0定性研究（.忠者微护齐访谈（如对访谈、小组访谈,专家访谈.谯尔非专家组法等）定显研究（如问卷调研）定性和定址混合方法研究0现有数据，如疾痫自然史,真实世界数据0其它方法0各询委员会顾问0其它（诂明确）0对风险、治疗不倚定性的接受程度以及对不同类型的治疗方式和给药方式的偏好性0患者医疗专业人士患者倡导者0患者咨询委员会其它（谓明确）0定性研究（1.,思齐感护者访谈（如一对一访谈、小组访谈,专家访谈,酉尔菲专家级法等）0定量斫究（如问卷调研）定性和定员混合方法研究0现有数据,如疾病自然史，JX实世

18、界数据其它方法0咨询委员全0顾向其它（请明确）其它（请明确 患者医疗专业人士 思齐伸导者患者咨询委仍全 其它（谙明确） 定性研究（,患者感护者访谈（如一对一访谈、小组访谈,专家访谈,彼尔非专家组法等）口定Ift研究（如问卷调研） 定性和定Ja混合方法研亢 现有数据.如疾病自然史，江实世界数据 其它方法0咨询委员会0顾何其它（请明确）B阶段实施框架一、研究目的B阶段为药物研发的临床试验开展前(InVeStiga1.iOna1.newdrug,IND)阶段，即Pre-IND阶段。临床试跄申请前阶段的主要目的是将患者体跄数据(PaIiCn1.experiencedata,PED)运用到B阶段目标产品

19、特征(Targetproductprofi1.e.TPP)、临床开发计划(C1.inica1.Deve1.opmentP1.an,CDP)和早期探索性研究方案设计的概念中，并且进行临床结局评估(CIiniCmOutcomeAssessments,COA)的开发或调整。TPP是药物开发的明确目标，是制定CDP的基础，而CDP是达到TPP所规划目标的线路图，这些都将指导和运用于后续关键性临床试验的设计和执行。二、研究内容与方法B阶段研究内容主要包含： 以患者为中心确定目标产品特征(TPP); 以患者为中心制定临床开发计划(CDP)； 根据需求进行临床结局评估(CoA)开发； 以患者为中心设计与实施

20、临床试脸。1 .以患者为中心确定目标产品将征建议从药物开发管理角度考虑设置合理的TPP,以患者为中心，“以终为始”地促进临床开发的管理理念和工具，并以其为主线和目标来全程、有效地指导和规划罕见疾病药物临床开发和研究。TPP阐述了药物研发计划的整体意图，并提供了研发特定时间点的信息。TPP也是说明书的雏形，申请人可根据药品说明书中的关键条目来撰写TPP,并将药物研发活动与药品说明书中拟表达的具体设想有机地结合在一起。在TPP的起草过程中，雷体现对于患者需求的关注。2 .以患者为中心制定临床开发计划CDP的内容涵盖从I期、II期到关键In期临床试验的设计，包括研究终点，样本量，观察时间，以及期中和

21、最终分析的时间线等内容。B阶段主要着眼于早期探索性研发计划的设计，关键研究的设计可参考C阶段。在临床试验设计应在符合科学性的原则下将有意义的PED纳入到早期探索性研究以及后续关键临床试验设计要素的考量中，充分体现患者的临床获益，并关注其参与临床试验的期望和/或偏好。鼓励申请人从药物研发早期开始，在整个研发生命周期中持续倾听患者的观点，根据实际需要收集PED,从而了解未满足的临床需求和重要的临床结局。应根据药品的特点（预期仅治疗罕见疾斑，或可治疗罕见疾病与非罕见疾病）制定CDP,计划启动罕见疾病适应症的开发时机，在符合科学性的原则下，优化临床研发策珞，提高研发效率。具体可参考罕见疾病药物临床研发

22、技术指导原则；此外，鼓励将儿童适应症开发尽早纳入药物整体CDP中。在罕见疾病药物开发CDP的过程中，和产品开发的早期概念验证阶段，鼓励充分利用可比研究人群的真实世界非干预性及前瞻性队列研究作为外部对照数据比较试脸药物的疗效及安全性，以提供进一步决策的依据。罕见疾病临床整体开发中可能会涉及研发有利于药物安全有效使用的、经过验证的生物标志物、诊断检测或器械等，申请人在药品开发的同时也要密切关注上述生物标志物、诊断检测或器械的开发进度，与监管机构保持良好沟通。3 .临床出局评估的开发COA可分为患者报告结局(patient-reportedoutcome,PRO)、临床医生报告结局(C1.inici

23、anReportedOutcomes,C1.inROs).观察者报告结局(ObSerVerReportedOutcome.ObsRO)以及功能结局(PerformanceOutcome,PerfO)o在开发或调整COA作为临床疗效终点时，还应注意基于COA作为有效性终点的定位，选择适用于目的的COA,具体可参考以患者为中心的药物获益-风险评估技术指导原则(试行。COA工具的开发包括以下几种情况： 开发新的CoA工具； 对已有COA工具进行翻译和/或文化调适； 对巳有CoA工具进行调整。拟用于后期的COA工具(包括有效性和安全性)应在早期阶段完成探索和验证。申请人可参考患者报告结局在药物临床研究

24、中应用的指导原则(试行)，并与中心就CoA工具的应用与开发方法进行沟通交流。4 .以患者为中心设计与实施临床试验申请人可基于一定原则、选择性地将所获得的患者体验或意见纳入临床试验方案、临床试验知情同意书、研究者手册等文件中，明确是否将CoA作为评价指标。在临床试验中采用适用于目的(ft-for-purpose)的设计，将获得的以下PED(包括但不限于)纳入到临床试脸设计关键要素的考量中：患者优先关注的研究问题、患者时于潜在适应症的反馈、对临床试脸方案风险的评估等。总体研究设计应充分体现患者在身心感受、功能和生存状态等方面的临床获益，采用受试者易于接受的设计，在保障科学性的前提下，通过优化临床试

25、验的设计，应用新技术、新方法或新型试验模式，来提高临床试脸的便利性、减轻受试者负担，从而达到降低脱落率、提升临床试脸受试者代表性和依从性的目的。建议在试脸开展前了解罕见疾病患者参加临床试脸的意愿或在合法合规的前提下，采用基于患者信息大数据的智能化招募方式。4.1 研究人群的考虑申请人应当结合疾病特点、药物作用机制、已知安全性特征、现有治疗等，纳入获益-风险比最优的受试者，并从各方面促进受试者人群的代表性。具体开发策略可参考以患者为中心的药物临床试验设计技术指导原则（试行）,罕见疾病药物临床研发技术指导原则，儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则等。4.2 起始剂量的选择和确定药物起始剂量的确定应遵

26、循药理毒理相关指导原则和技术要求。对于替代治疗药物，鼓励充分利用疾病的非临床研究和临床研究数据,建立替代治疗的药物剂量与所替代物质水平间的关系，尽量选择接近于目标治疗剂量的水平作为起始剂量,以尽可能降低罕见疾病受试者的无效暴露，提高剂量探索研究的效率。建议注重科学工具的使用，采用模型引导的药物研发，开展群体药代动力学研究，建立PK-PD模型等，实现从健康人到患者，或从成人患者到儿童患者，或从其他疾病患者到目标罕见疾病患者的剂量外推。4.3 特殊人群用药儿童患者是罕见疾病重要的治疗人群之一，且疾病本身也可能对患者肝、肾功能产生影响，特殊人群的药物用法用量、不良反应等信息是药物临床应用过程中的重要

27、内容。在早期研发阶段建议适时开展特殊人群用药的研究，便于在后续关键临床试验中，尽可能地纳入更多、更广泛、更有代表性的罕见疾病患者。当明确不同特殊人群的用法用量后，即使不同人群的用法用量存在差异，在关键临床试脸中也可视情况一并纳入这些特殊人群，提高研发效率。4.4 初步有效性考察在药物研发过程中，一般需提供初步的有效性数据以指导后续关键性研究的设计。早期有效性评价指标可采用临床终点，或与临床终点密切相关的替代终点。同时鼓励开发并应用药效学指标(如靶点占有率、靶细胞清除率等)，作为有效性数据的支持。对于药物可同时用于治疗其他非罕见疾病的情况，如该药物在治疗罕见疾病和非罕见疾病中的作用机制相同，也可

28、考虑通过在其他非罕见疾病中对药物的有效性进行考察，完成对药物的概念验证。4.5 数字健康技术的应用数字健康技术(Digita1.hea1.thtechno1.ogies,DHT)在以患者为中心的试脸设计中有两方面的主要应用：利用DHT开展以患者为中心的去中心化试验(DeCentraIiZedC1.inica1.Tria1.s,DCT),有利于让罕见疾病患者不受地域限制加入到临床研究中，并降低受试者负担。利用DHT采集的衍生数字化创新的终点。可利用DHT进行更加多样性的数据采集，优化终点设计，从而更好地评估罕见疾病研究药物的安全性及疗效。具体可参考在罕见疾病药物临床研发中应用去中心化临床试验的技

29、术指导原则。三、与监管机构沟通交流整体临床研发计划、试脸设计的要素与疾病特点、现有治疗方法、目标人群特点等因素有关；此外，罕见疾病复杂，给临床试脸的开展带来了许多挑战，例如症状的异质性以及可招募个体数量少，导致药物研发难度较大，建议在开展罕见疾病药物研发工作时，对研发计划进行全盘考虑。鼓励申请人结合具体情况积极与监管机构就药物研发计划以及治疗罕见疾病药物研发过程中的关键技术问题及时提出沟通交流申请。与监管机构及时、充分地沟通交流，以共同提高罕见疾病临床试验研发的效率和成功率。在PrC-IND阶段沟通交流可涉及的内容包括但不限于：合理的临床试跄开发计划、灵活高效的临床试验设计、创新性临床终点/替

30、代终点的使用等。当申请人计划采用COA/eCOA作为确证性研究主要或关键次要终点时，或在试验过程中，因为更改COAeCOA而使临床试验方案做出重大调整，应与监管机构及早沟通。四、B阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划”B阶段的项目，在申请时需提供：B-I：B阶段工作要点总结表；B-2：患者体验数据/患者观点总结（如适用）；B-3:目标产品特征表（如适用）；B-4：临床开发计划书；B-5：疾病自然史研究结果（如适用）；B-6：临床前研究结果；B-7：早期探索性研究方案或概述；B-8：数字健康技术的应用计划（如适用）；B-9：临床结局评估评估工具开发计划书（如适用）;B-10：其他（如适用）。M：

31、B阶段工作要点总结裳（请根抵计划开修开展的工作勾选适用四）拟研究同JS内容方法口早期探索性研究口研究人群口仅在罕见疾病适应症口罕见疾病+非罕见疾病适应症口仅有成人出者口仅有儿童患若口研究终点的选择口临床终点口替代终点口生物标记物口影像学指标口病理生理学口数字化衍生口其他口起始剂M:的选择口最大推荐起始剂H（MRSD）口相似作用机制（MOA）口预期锻小生物效应水平（MABE1.PK模赞PKPD模型口其他口特殊人群口儿童思老口老年忠在口肝功能不全思齐口肾功能不全患者口其他口数字健康技术的应用口去中心化设计数字化患者登记.远程知情，远程访视,居家访视，远程定者监控等口数字化评估（利用可学2成可携带设

32、备进行远程患者生命体征监测及安全性评估）口数字化衍牛.终点开发利用可穿戢果蛆疗效评估终点）口其他口临床结局评估口患者报告结目口临床医生报涔结心口观察者报告结局口功能结同口全新工具的开发口己有公认工具口国外工具的忸洋、调适口已有工只的调整口其他O共它（诂明ft）C阶段实施框架一、研究目的C阶段为关键性临床试脸前阶段。探索性研究是检查临床结局评估(c1.inica1.outcomeassessment.COA)工具度量性能的最佳时机，从而更好地选择和/或完善COA工具，以便将其应用于关键性临床试验中。药物的关键性临床试脸需在前期探索研究的基础上，确保关键研究试验设计的科学可靠，并在合规且可行的前提

33、下提高受试者参与临床试验的便利度，减轻受试者参与临床试验的负担，实施受试者更加可及、友好且贴近真实诊疗场景的临床试验。二、研究内容与方法C阶段的主要研究内容包括： 以患者为中心，设计科学灵活的关键临床试验； 使用反映患者临床获益的临床结局评估(CoA/eCOA)终点; 收集患者体骏数据(Pa1.ien1.experiencedata,PED)； 在临床试脸实施过程中降低受试者负担。C阶段需根据前期患者参与临床试跄的体验，优化其在关键临床试验中的体验，确定关键试验设计中试验结果的评估工具，比如将COA作为临床试验终点支持监管决匏。鼓励在充分知情下在临床试验中采用新技术、新方法等电子化手段采集数据

34、等。若这些评估工具和新技术、新方法在B阶段已有应用，可结合在B阶段的应用情况持续开发。在关键研究开展前，还带考虑罕见疾病的疾病特点以及人群的特殊困难和风险，在试验设计和流程设置中尽量改善罕见疾病患者的体.验并减轻因参加研究带来的负担，包括（但不限于）选择适合的目标人群和对照设置，应用临床结局评估进行有效性评估，在研究期间尽量减少参与者随访中的不便以增加依从性。申请人可参考组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）、以患者为中心的药物临床试验设计指导原则、以患者为中心的药物临床试脸实施技术指导原则（试行）、罕见疾病药物临床研发技术指导原则以及罕见疾病药物临床研究统计学指导原则。1 .关健临床

35、试验设计罕见疾病药物开发的C阶段通常会面临可参考的先例缺乏、患者数量有限、临床试脸受试者富常涉及儿童人群等各种复杂情况，在不以降低科学标准为代价的同时，鼓励以患者为中心的更灵活高效的临床试验设计，提高研发效率。关键临床试验应体现以患者为中心的理念，选择可反映临床实践、具有代表性的患者群体为研究对象；关注用法用量的合理性，并加强对特殊人群绐药方案的研究；当采用对照研究设计时，对照药建议选择当前临床实践中可及的、最优的治疗手段。罕见疾病药物关键临床研究的样本量原则上需要根据统计学相关原则，基于对于主要终点的统计假设而确定。选择敏感的主要终点指标、采用灵活的试览设计，会有助于减少样本量，进而有助于药

36、物开发的高效性。通常情况下，随机对照试验是评价药物疗效和安全性的“金标准”。此外还有在常规随机对照试验中加入其他设计元素的方法、单臂临床试骁设计，以及真实世界研究方法等。需要注意的是，任何一种研究设计都有其独特的优势和局限性。因此，实际药物开发中，申请人应根据研究目的和具体情形选择合适的设计并事先与监管机构沟通。2 .临床结局评估的使用在关键临床试验的设计阶段，可以根据罕见疾病本身以及患者的不同特征考虑不同类型的CoA。在适当的场景下，也可使用COA对试脏药物的安全性和耐受性进行评价。在关键研究中应用COA时，窿议相关工具在早期临床试验阶段已被应用或完成开发。COA的应用与开发可参考B阶段中相

37、关内容。3 .患者体触数据收集雷如实、有效地采集C阶段中纳入的患者对疾病和治疗的需求与体验的完整数据，该数据有可能在关键试脸中作为有效性、安全性评价的临床结局评估，和药物获益风险的部分评估依据，支持药物的上市申请，成为支持监管决策的依据之一。关键性临床试脸阶段，可以采用新方法新技术等电子化手段采集PED。在临床试验方案中，需对PED收集的对象、PED的内容、研究方法进行确定，可以是基于临床结局评估有效性，也可以是在安全性监测中纳入PED.若COA作为关键试跄的主要终点，COA的关键要素应在试验方案中预先明确定义，包括概念、工具、收集方式、计量方式、终点类型和有临床意义的阈值等。4 .临床试验的

38、实施临床试验的实施可参考B阶段实施框架中相关内容。在考虑与某病种患者组织合作或进行访谈时，应在合法合规的前提下，注意信息公允透明并保护患者隐私信息，具体访谈方法可参考A阶段实施框架中相关内容。三、与监管机构沟通交流监管机构鼓励申请人在确定关键性临床试跄前，就以患者为中心的更灵活高效的临床试验设计，在方案中确定的COA终点、PED的收集方法和以患者为中心的临床试验实施的新方法、新技术，尽早与监管机构开展沟通交流。四、C阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划C阶段的项目，在申请时需提供：C-I：C阶段工作要点总结表；C-2：关键临床试骁方案概述；C-3：关键临床试脸中应用的COA介绍；C-4：关键临

39、床试验中患者体验数据研究计划/研究报告（如适用）C-5：数字健康技术的应用计划（如适用）；C-6：前期临床试验结果；C-7：前期临床试脸中患者临床结局报告结果（如适用）：C-8：临床结局报告评估工具开发过程与确认（如适用）；C-9：其他（如适用）。D阶段实施框架一、研究目的D阶段为药物上市许可申请前(pre-NDA)会议及上市许可申请(Newdrugapp1.ication,NDA)审评阶段。该阶段以患者为中心的主要目的是基于患者体验数据(Patien1.experiencedata,PED)和患者参与的药物获益风险评估助力监管决策。需要在沟通交流阶段及上市申请评审过程中充分听取患者的意见，将

40、患者的理解、建议与评价纳入药品说明书、风险管理计划等文件中，以支持上市注册申请及全生命周期的获益-风险评估；在需要开展上市后研究的情况下，还需将患者意见纳入上市后研究设计中。二、研究内容与方法D阶段研究内容，主要包括： 邀请患者在药物上市申请及审评过程中参与对药物的获益风险评估； 在药品说明书的起草过程中纳入患者意见； 以患者为中心设计上市后研究。在本阶段收集患者意见时，可参考A阶段所介绍的方法。1 .患者参与获丈风险评价为了支持药物获益风险评估D阶段需梳理和总结前期所收集的数据(例如疾病相关PED、药物相关PED等)，同时提供关键临床试验期间与药物体验、获益风险相关的数据(例如患者对药物的获

41、益/风险的意见；患者对药物的风险的认知与可耐受度；患者对药品说明书的理解与反馈等)，并分析整合为最终的PED报告，供监管参考。在上市申请审评中，监管机构可能将PED纳入监管决策的考虑。当在疾病特征不明确的情况下，患者观点可能提供支持性信息。PED可作为其他临床数据证据的补充信息，支持做出适当的决策。PED还可能作为说明书内容，以指导临床用药。2 .说明书起草过程中纳入患者意见在说明书的起草过程中，倾听患者声音，将有助于形成一份更符合患者需求的说明书。必要时，申请人可考虑额外起草一份患者版说明书。患者参与说明书讨论的内容包括但不限于：行文是否易懂；用法用量是否明确；用药风险是否阐述清晰：是否提供

42、了患者最关注的治疗获益内容等。3 .以患者为中心设计上市后研究由于罕见疾病的临床急需性，以及其关键临床试脸中，往往获得的临床数据有限，因此罕见疾病药物上市后，可能需要开展确证性临床试跄（针对附条件批准上市的药物）和/或其他上市后研究（如在真实世界中进一步收集安全性、有效性的研究）。在设计上市后研究时，可组织患者参与讨论，了解患者对上市后研究的意见。以患者为中心的上市后研究设计可体现在以下方面（包括但不限于）： 入组标准定位于更为广泛、更能代表临床中实际需治疗的人群； 在开展对照研究时，对照药选择代表临床实践的、可及的、最优的治疗选择；结合已有的临床和/或非临床数据，进一步优化给药方案； 研究中

43、进一步收集PED： 应用数字健康技术（digita1.hca1.htechno1.ogies,DHT）减轻受试者负担。四、D阶段申请资料要求拟申请加入“关爱计划D阶段的项目，在申请时需提供：D-1.：D阶段工作要点总结表；D-2：D阶段以患者为中心的获益风险评价总结表：D-3：临床试设数据（关键临床试验需提供临床试脸报告或top-1.ine数据）；D-4：组织患者参与获益风险评价/说明书/RMP讨论情况说明/计划；D-5:其他（如适用）。*1:1）阶段工作要点总结表（请根据计划开展，开屣的工作勾选适用项）拟研究间通内容方法O患者参与获益MI险评价O患者其它（请明确）口沟姆交谦会议 定性研究（如

44、.患者/照护者访谈如访谀.然尔菲专家组法等） 定Ja研究（如问卷调研） 定性和定峡混合方法研究现行数据（包括临床试验、ft实世界研窕，文献等） 其它方法咨询委员会顾问O其它（请明确）O说明书起草过程中纳入忠者意见患齐O其它（请明确）定性研究（如.患M/照护者访谀（如访谈，Je尔非专写极法等）口定量研究（如间益调研）定性和定fit混合方法研究O其它方法咨询委员会顾!问O其它（请明确）患者版说明书。无O上市后研究口患者参与讨论O思者O其它（请明确）O沟相交流会议 定性研究（如.患者/照护者访读（如访谈.例尔菲专家组法等）口定员研究（如问卷调研） 定性和定项淞合方法研究 其它方法 杏利委员会 颐何

45、其它请明确口上市后临床试龄口确证性研究口真实世界研究口其他上市后研究。受试者具有代表性以理者为中心确定对照药口优化给药方案。收集体数据CJ应用DHT口其他O其它（请明确）用2D阶段以息看为中心的薇黛风除评估总结内容在本申请中的应用假述疾病、治疗背景和未满足的临床需求早期临床研究阶段的患考体验数据（患者声音关键临床试验中COA型杵对药物狭益风险的反馈位者对说明行的反馈思者对风险管理的反惯惠存对上市后研究的反馈（如适用E阶段实施框架一、研究目的E阶段为监管部门批准后的上市后阶段。当药物被批准上市时，其安全性和有效性的数据通常是在严格的受控条件下、基于有限数量的患者而产生的。鉴于罕见疾病药物在临床研究中的局限性，往往需要在药物上市后进一步收集相关的安全性、有效性数据，为药物的获益风险再评价以及药品说明书的更新修订提供更加充分的证据和信息。E阶段的主要目的是进一步了静真实世界中患者对上市后药品的体脸，将这些患者体盼数据（Pa1.iCnICXperiCnCCda1.a,PED）纳入获益-风险再评价，并基于再评价的结果优化药品及其使用，从而实现药品获益最大化和风险最小化。二、研究内容本阶段的研究内容，主要包括： 开展以患者为中心的上市后研究； 进一步收集PED（包括药品使用相关的PED、药品/疾病管理相关PED）：