一次性使用膜式氧合器（CPB用）注册审查指导原则（2024年修订版）.docx

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1、附件1（）一次性使用膜式氧合器（CPB用）注册审查指导原则（2024年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用膜式氧合器（CPB用）（以下简称“膜式氧合器”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则系对膜式氧合器的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也

2、可以采用，但是需要提供详细的研究资料和脸证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所涉及的膜式氧合器产品，是指在心脏直视手术时进行血液体外循环，与人工心肺机配套使用、具有氧合血液与排除血液二氧化碳功能的一次性使用医疗器械。它可以由血气交换器（氧合器）、热交换器和/或贮血器组成，带或者不带涂层、动脉过滤器。其中血气交换器的作用是利用中空纤维膜，向人体血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南适用于短期使用（建议持续6小时以内）,以无菌、无热原状

3、态提供的膜式氧合器产品。本指导原则的膜式氧合器为无源医疗器械，不包含体外膜氧合（ECMO）的膜式氧合器及附件、其他血管通路和器件（如动静脉插管、体外循环管道、离心泵泵头等），以及有源医疗器械。二、注册审查要点（一）监管信息膜式氧合器名称应符合医疗器械通用名称命名规则、输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则等文件的规定，描述申报产品的通用名称及其确定依据。规定产品适用范围，明确临床推荐最高血液流量、气体流量、气血比例等使用参数。膜式氧合器按照第三类医疗器械管理，属于医疗器械分类目录中10输血、透析和体外循环器械项下06心肺转流器具O1.氧合器。可以包括产品列表、既往沟通记录（如适用）、主文

4、档授权信（如适用）以及符合性声明等文件。注册单元划分依据医疗器械注册单元划分指导原则等文件进行，包括但不限于主要部件原材料不同（如中空纤维膜材质不同、涂层原材料不同）、是否包含涂层、主要性能指标明显不同等，提供各自完整的注册申报资料。（二）综述资料1 .产品描述描述工作原理、结构及组成、各组件原材料；若膜式氧合器包含生物来源的材料或衍生物，描述其来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式；若膜式氧合器包含活性药物成分或药物（描述其名称、预期使用目的、主要作用方式、来源及不良反应）、交付状态及灭菌方式，结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供

5、图示说明。带有涂层的产品应列明涂层成分及比例。型号规格：对于存在多种型号规格的膜式氧合器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供膜式氧合器包装相关的信息，特别应当仔细说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。研发历程：阐述膜式氧合器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。与同类和/或前代产品的参考和比较：列表比较说明申报膜式氧合器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作

6、用方式，以及适用范围等方面的异同。2 .适用范围2.1 适用范围：应当明确申报膜式氧合器可实现的治疗功能，写明预期用途，描述其适用的手术类型。明确使用者应当具备的技能，说明与膜式氧合器组合使用实现预期用途的其他产品（如适用）。2.2 预期使用环境：明确膜式氧合器预期使用的地点变化、生产加工过程添加剂等的残留及其含量、中空纤维膜功能降低阻碍气血交换、中空纤维膜血浆渗漏、血液中夹杂空气、机械损坏引起大量失血、热交换系统与血液管路交通造成污染或血液漏出、膜式氧合器受到微生物污染、涂层失效（如适用）、贮血器内正压过高造成气体栓塞（如适用）、生物安全性危害、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用膜式氧合器

7、、包装破损等因素。应当对膜式氧合器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定，以及与产品受益相比综合评价膜式氧合器风险可接受的文件，并说明对于每项已判定危害的后续各个过程的可追溯性。2 .医疗器械安全和性能基本原则清单说明膜式氧合器符合医疗器械安全和性能基本原则清单各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应当说明理由。3 .产品技术要求按照医疗器械产品技术要求编写指导原则的规定编制产品技术要求，技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准及指导原则，如：YY0604心肺转流系统血气交换器（氧合器）、YY0603心血管植入物及人工

8、器官心脏手术硬壳贮血器/静脉贮血器系统（带或不带过滤器）和静脉贮血软袋、YY/T1492心肺转流系统表面涂层产品通用要求、YY0580心血管植入物及人工器官心肺转流系统动脉管路血液过滤器等。所有产品的组件、材料对应关系应明确，不用“系列、等含糊用词。g1.,血氧饱和度65%5%,血液内二氧化碳分压（6.00.7）kPa的血液进入膜式氧合器后，氧气的结合量不低于45m1.1.,二氧化碳排出量不低于38m1.1.热交换系数在最大血流量时宜K）4血细胞破坏宜达到如下要求：游离血红蛋白浓度每小时增加量不大于200mg1.,血小板和白细胞计数每小时下降率不超过20%o323化学性能常见项目：还原物质、重

9、金属、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、色泽、环氧乙烷残留量（如适用）等。4 .2.4其他性能常见项目：无菌、细菌内毒素等。1.3 检验方法有关行业标准、国家标准规定各个性能技术指标的检测方法，建议作为各条款对应的检测方法。1.4 术语（如适用）1.5 检验报告及典型性样品应当提交符合相关要求的产品检验报告。提供典型性型号说明，解释检测型号的选择理由。完成组件和原材料最多的典型性产品检测后，同一注册单元其他型号可进行差异性检测。例如：对包含全部原材料和组件、膜面积最小的型号进行全项目检测，再检测膜面积最大型号的物理性能和使用性能。所有组件均应进行检测，特别是具有特殊结构、性能的组件。4 .研究资料

10、根据申报膜式氧合器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证，以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性，研究资料应包含膜式氧合器各组件适宜的性能。确定研究条件时,建议尽量选择临床最严格使用环境（包括流量、压力、时间等）。对产品性能考验最严格的参数，选择不同使用情况（如不同血

11、液流量、气血比例等）下分别进行观察。所选择的液体介质应有科学性，根据目标物质、临床使用时实际接触液体（如人体血液）的生理特性等性质来确定。至少应包含但不限于以下内容：4.1 产品性能研究应当提供膜式氧合器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。4.1.1 设计文件提供氧合器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目可包括壁厚、内外径、拉伸强度、膜内外承受压力、断裂伸长率、氮气通量、溶剂/稀释剂/非溶剂添加剂残留等，以及膜结构和膜参数的特性项目（如膜切面结构等），宜包括使用性能的研究文件。应列明膜式氧合器各部件的名称、材料、结构和功能,提供图样（关

12、键部件与总装图），内容应足够详尽。提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。研究方法可参考适用的行业标准、国家标准中条款。如产品具有特殊结构、组件、功能等，应提供相应结构特征、参数和性能分析，以及针对性设计和验证的内容。膜式氧合器若在不同年龄段不同体重人群均有使用，设计特征应包括对不同体重适用人群（尤其是新生儿、儿童）生理特点的分析、针对性设计和验证的内容，以及针对性设计输出文件。列出产品部件所使用全部材料（包括增塑剂、粘合剂等添加剂）名称，一般包括：每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料商品名及牌号、使用时材料及添加剂组成比例。有机高分子材料还应列出其结

13、构式、平均分子量（如适用），金属材料应列出其全部金属元素名称、比例及其牌号。4.1.2 涂层特性研究（如有）产品带有涂层时，应说明涂层作用原理，提供涂层成分、性能特性等研究和支持性文件。常见项目包括有效性、覆盖度、稳定性，以及对被涂覆材料/部件结构、性能的影响等研究。根据涂层宣称的性能，应提供其对器械表面进行修饰后，对比无涂层或/和不同材质涂层等产品性能的研究文件。研究项目建议对凝血功能检测指标、血小板变化、炎症反应及血细胞破坏等进行评价。建议采用适宜方法对涂层进行定性、定量研究，观察或验证涂层的覆盖度，涂层稳定性研究时，可选择适当液体介质（如血液或替代溶液），模拟临床使用最大额定条件下（流量

14、、温度、压力、持续6小时等），观察涂层脱落或覆盖度完整性等稳定性能。若涂层可能释放颗粒进入人体，或其会被人体吸收、代谢，应当分别提供相关生物学风险、相容性的研究资料。建议说明涂层使用时副作用、禁忌证和关联其他物质使用时的相互作用。4.1.3 膜式氧合器物理性能、使用性能、化学性能和其他性能的常见研究项目，应在临床使用最严苛条件下进行检测并分析结果，宜包含并多于技术要求中内容，例如：氧气和二氧化碳转换率：至少检测推荐最高血液流量时，不同气血比例（如0.5:1、1:1和2:1）下的数值，检测时间点包括开始、中间点、结束时，同时观察膜式氧合器前后血液压力降。热交换器性能（如适用）、血细胞破坏：至少以

15、推荐最高流量进行循环，检测时间点包括开始、中间点、结束时。上述项目在各检测时间点宜保持稳定。建议全程观察气血交换膜是否渗漏、温度交换膜是否渗漏（如适用）、液体流量的稳定性，在产品各连接处是否发现渗漏或故障。如产品有特殊功能，应有专门的规定和研究文件。4.2 毒性残留物研究膜式氧合器可能会包含增塑剂或由特殊原材料组成的化学添加物、粘合剂、单体等物质，会在临床使用过程中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性，至少应开展模拟实际使用情况下，毒性物质迁移量检测和安全性分析。建议选择临床使用风险最高，适当考虑单位器械与液体接触组件面积最大的型号作为典型型号，采用适宜经论证

16、的浸提溶液（如血液或替代溶剂），模拟临床最严格使用条件（如推荐最高、最低血液流量或20%推荐最高流量时,37C,6小时等）时，对浸提溶液进行上述物质的风险评估。提供人体血液接触这些物质的毒性分析、安全限值和来源文件，并针对不同人群（尤其是新生儿、儿童）生理特点分别进行安全性评价。4.3 生物学特性研究及原材料控制膜式氧合器与循环血液接触时间最多6小时，建议参考GB/T16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验标准要求，对包含全部原材料的典型性型号开展生物学评价，包括所有与循环血液接触的组件。评价终点常见细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性

17、、血液相容性等。生物学评价资料还应当包括：生物学评价的策略、依据和方法。描述产品原材料、直接接触的包装材料等相关信息，以及完成生物学评价所需的其他数据。膜式氧合器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质（如荧光增白剂、增塑剂、着色剂等），常规使用过程中不得对人体产生有害影响。原材料（含外购组件）应具有符合的相应标准。提交膜式氧合器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、商品名/材料代号、组成比例、符合的标准等基本信息。应明确每种原材料，包括增塑剂、特殊原材料的化学添加物、粘合剂等。建议提供与人体/进入人体的液体接触的各组件原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料

18、验收标准和报告。4.4 生物源材料的安全性研究膜式氧合器含有动物源性材料或生物活性物质等成分的，如产品涂层带有动物源性材料成分，建议参考动物源性医疗器械注册技术指导原则（2017年修订版）等文件要求，提供相关材料的生物安全性研究资料。涉及同种异体来源物质的，至少还应参考同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则等文件要求，提供相关病毒灭活工艺验证等资料。4.5 灭菌研究明确膜式氧合器灭菌方法的选择理由，明确灭菌工艺和无菌保证水平，并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认：产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、灭菌剂残留量（如适用）研究资料。4.

19、6 证明产品安全性、有效性的其他研究资料。5 .稳定性和包装研究应当提供货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求。有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款（例如氧气和二氧化碳转换率、血细胞破坏、无菌、密合性等），以及包装完整性，涉及生物相容性可能改变的，还需进行生物学评价。可采用加速老化或实时老化的研究。实时老化研究应从产品定型后开始进行。加速老化研究的具体要求可参考YY/T0681.1无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南等标准。如产品含有不耐高温的成分（如生物活性物质等），建议不采用加速老化方式，仅通过实时

20、老化验证来确认有效期。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。提交包装验证报告，常见项目如：包装材料的物理化学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运输过程的适应性等。6 .提供证明膜式氧合器无法重复使用的支持性资料。（四）临床评价文件膜式氧合器目前不属于免于进行临床评价医疗器械目录收录产品，应按照医疗器械临床评价技术指导原则等文件规定格式和内容

21、，提供相应临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿膜式氧合器上应有明确的指示标识，如型号、流量范围、气和血的出入口（血流和气流方向的指示箭头）。产品说明书、标签和包装标识应符合医疗器械说明书和标签管理规定、YY0604心肺转流系统血气交换器（氧合器）、YY0603心血管植入物及人工器官心脏手术硬壳贮血器/静脉贮血器系统（带或不带过滤器）和籥脉贮血软袋、YY0580心血管植入物及人工器官心肺转流系统动脉管路血液过滤器适用文件的要求。说明书注明适用范围，描述各型号产品推荐适用人群、临床推荐最高血液流量、气体流量、膜面积、预充量、血液侧、水侧和气体侧最大压力（如适用）、过滤孔径（如适用）等参数。所有

22、信息应与临床评价文件结论和国家出台的规范性文件一致。（六）质量管理体系文件提供器械工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料，特别是上述膜式氧合器的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响。确认生产工艺的稳定性。含有涂层的产品，建议选择适宜时间点检测涂层相关指标，如生物负载、涂层定性、定量等。对生产加工过程使用的涂层（如适用）、所有助剂、粘合剂等添加剂均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准，以

23、及检验报告和安全性评价报告。有多个研制、生产场地，应当概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献1中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号亿.2国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号Z.国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号IZJ.4国家药品监督管理局.国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告：国家药品监督管理局2021第73号通告Z.5国家药品监督管理局.关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2022

24、年笫8号Z.国家药品监督管理局.国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告：2021年第121Z.7国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号Z.国家食品药品监督管理总局.总局关于发布医疗器械分类目录的公告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号Z.9YY0603,心血管植入物及人工器官心脏手术硬壳贮血器/静脉贮血器系统（带或不带过滤器）和静脉贮血软袋S.10YY0604,心肺转流系统血气交换器（氧合器）S.11YY0580,心血管植入物及人工器官心肺转流系统动脉管路血液过滤器S.12GBT42062,医疗器

25、械风险管理对医疗器械的应用.13国家食品药品监督管理总局.医疗器械注册单元划分指导原则的通告：国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号IZ1.14国家药品监督管理局.国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告：国家药品监督管理局通告2020年第79号Z.15BSI.Cardiovascu1.arimp1.antsandartificia1.organs-B1.ood-gasexchangers(oxygenators)：2020Z.16FDA.GuidanceforCardiopu1.monaryBypassOxygenators510(k)Submissions;Fina1.GuidanceforIndustryandFDAStaff：2000Z.17国家食品药品监督管理总局.总局关于发布无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则(2017年修订版)的通告：国家食品药品监督管理总局公告2017年第75Z.