抗精神病药的高剂量以及联合用药处方.docx

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1、抗精神病药的高剂量以及联合用药处方一、高剂，抗精神病药物：处方与监测“高剂量”抗精神病药物治疗可能是由于处方中单种抗精神病药物的剂量超过了推荐的最大剂量，或同时使用两种或两种以上的抗精神病药物，以各H最大推荐剂量的百分比表示并相加，导致累积剂量超过100%。在临床实践中，抗精神病药物的多药联用和PRN抗精神病药物与高剂量处方密切相关。（一）疗效没有确凿证据表明高剂量抗精神病药物比标准剂量对精神分裂症更有效。在使用抗精神病药物进行快速镇静、预防第发、应对持续攻击和控制急性精神病发作方面,情况也是如此。尽管如此,据观察，在英国，约有四分之一到三分之一服用抗精神病药物的住院患者剂量偏高，而2013年

2、精神分裂症全国审计报告了5000多名以社区为主的患者的处方做法，发现总体而言，10%的患者被开具了高剂量的抗精神病药物处方。药物常用给药方案治疗窗谷浓度何时取样锂盐起始：30Omgbid_300ngtid常用剂量：9001800ngd（注：国外常用规格为30Omg）躁狂：0.6-1.OmEqZ1.抑郁：0.4-0.8mEq1.起始治疗或剂量调整至少5天后双丙戊酸钠负荷剂量：20-30mgkgd最高量：60f11gkgd（精神科少见）50-125gm1.起始治疗或剂量调整至少3天后拉莫三嗪要求缓慢加量:第1-2周：25mgd第3-4周：50ngd第5周：100md第6周：200ngd最高剂量：4

3、00mgd未联用存在相互作用的药物时）3,000-14,000ngm1.不需要监测血药浓度：如果需要获取谷浓度数值，则在剂证调整至少5天后取样对各种抗精神病药物剂量反应效应（dose-responseeffects）的研究没有发现任何证据表明，剂量超过公认的许可范围会产生更大的疗效。相对低剂量时似乎疗效最佳：4mg日的利培甜；300ng日的噬硫平；奥氮平1O110等。同样，每2周100mg的1.A1.利培酮治疗并不比每2周50mg的利培怖治疗更有效，而每日320mg的齐拉西酮也并不比每日16Omg的齐拉西附更好。目前所有的抗精神病药物（氯热平可能除外）都主要通过拮抗（或部分激动）突触后多巴胺受

4、体来发挥抗精神病作用.越来越多的证据表明，在某些精神分裂症患者中，难治性症状似乎并不是由多巴胺通路的功能障碍驱动的.因此，在这类患者中增加多巴胺阻断的价值并不确定。同样重要的是，根据质量作用定律，一旦达到疗效阈值，剂量增加所带来的多巴胺占用增加会逐渐减小.Doid等人对研究性临床试验进行了一项荟萃分析，比较r在精神分裂症患者中继续使用标准剂量抗精神病药物治疗和增加剂量治疗的效果。在这种情况下，没有证据表明增加剂量会带来任何益处。有少数研究对诊断为难治性精神分裂症（TRS）的患者进行了大剂量与标准剂量的疗效对比研究。其中一些研究显示r疗效，但这些研究大多年代久远，随机对照的患者人数较少，而且按照

5、目前的标准来看，研究设计较差。有些研究使用的每日剂量相当于10克以上的氯丙嗪。在一项针对首发精神分裂症患者的研究中，将对标准剂量无反应者的奥氮平剂量增加到30mg日，利培阳剂量增加到IOmg/日，但总体反应率仅绝对增加了4机改用其他抗精神病药物（包括氯氮平）的成功率要高得多。一项关于高剂量唾硫平（母高剂量为MOomg/天）的小型（n=12）开放性研究发现，三分之一的受试者可从中获益，但其他更大规模的唾硫平研究显示，高剂量暧硫平无益：另一项针对治疗难治性精神分裂症的高剂量奥氮平（最高45mg日）与氯氮平的研究发现，两种治疗方法的疗效相似，但由于样本量较小，因此得出结论认为两者疗效相当为时尚早。一

6、项对相关研究进行的系统性回顾比较了奥氮平以高于标准的剂量与氯氮F治疗TRS的疗效，得出结论认为，虽然奥氮平（尤其是较高剂量的奥氮平），可考虑作为氯氮平治疗TRS的替代药物，但氯氮平仍具有最有力的疗效证据。最新的剂量反应系统分析在很大程度上证实了这一观察结果，即所有抗精神病药物在超过一定剂量后都会出现平缓或水平的剂量反应曲线，但奥氮平和鲁拉西甜可能除外（有证据表明，这两种药物在许可范围的上限剂量比低剂量更有效）。该系统综述还表明，超过这一剂量就可能没有额外疗效的药物比上文陈述的剂量要高一些、例如利培酮6.3mg日:哇硫平482mg日。然而，重要的是，没有证据支持任何药物的使用剂量超过其许可剂量范

7、用。（二）不良反应大多数与抗精神病治疗相关的副作用都与剂量有关。这些副作用包括EPS,镇静、体位性低血压、抗胆碱能效应、QTC延长和冠心病死亡率。高剂量抗精神病治疗显然与更大的副作用负担相关。有证据表明，将抗精神病药物的剂量从极高剂量（平均每天2253mg氯丙嗪当量）减至高剂量（平均每天1315mg氯丙嗪当量），可以改善认知和阴性症状。（三）建议1、使用高剂量抗精神病药物应该是一种特殊的临床实践，只有在（包括氯氮平在内）标准治疗方法充分试验失败后才可使用。2、如果开具了高剂量抗精神病药物处方，标准做法应该是审查并记录目标症状、治疗反应和副作用，最好使用经过验证的评分表，以便持续考虑患者的风险收

8、益比。密切的身体监测（包括心电图）至关重要。二、处方高剂:抗精神病药物（一）在使用高剂量药物之前，应确保1、有足够的反应时间（参见反应时间”部分）。2、至少先后尝试过两种不同的抗精神病药物（如果可能，包括奥氮平）。3、由于粒细胞减少或其他严重不良反应，氯氮F已经失败或不能耐受。大多数其他副作用可以控制。一小部分患者也可能拒绝接受氯氮平治疗方案。4、用药的依从性毋庸置疑（使用血液检测、液体/分散片、depot/1.A1.抗精神病制剂等）。5、不适用抗抑郁剂或情绪稳定剂等辅助药物。6、心理治疗失败或不合适。（二）使用高剂的决定应1、由资深精神科医生做出2、让多学科团队参与进来3、尽可能在患者知情同

9、意的情况下进行（三）治疗过程1、排除禁忌症（心电图异常、肝功能损害）2、考虑并最大程度降低合并用药带来的任何风险（如可能导致QTc延长、电解质紊乱或通过CYP抑制产生药代动力学相互作用）3、在临床笃记中记录高剂量处方的决定以及目标症状的描述。建议使用适当的评分表4、每次增加剂量后，应留出足够的反应时间，然后再增加剂量（四）监测1、应按照“监测”部分所述进行躯体监测。2、所有服用大剂量药物的患者都应定期进行心电图检查（基线、每次剂量递增后达到稳态血清水平时以及之后每6至12个月一次）。如果随后同时服用已知会导致电解质紊乱或QTC延长的药物，则建议进行额外的生化/心电图监测。3、应在6周和3个月后

10、对目标症状进行评估，如果这些症状没有得到充分改善，则应将剂量降至正常范围。三、联合使用抗精神病药物（抗精神病药物的多药合用）在精神科实践中，联合使用抗精神病药物的处方很常见，而且往往是长期的。联合使用的药物可能包括1.A1.抗精神病药制剂、唾硫平和FGAs,最后一种药物可能反映了氨哌唳醇和氯丙嗪作为PRN药物的频繁使用。（一）对单一抗精神病药物治疗反应不佳作为精神卫生处方观察站（PoMHUK）质量改进计划的一部分，在英国进行的全国临床审计发现，记录在案的开具常规、联合抗精神病药物处方的最常见原因是对单一抗精神病药物治疗反应不佳，以及在从-种抗精神病药物转换到另一种抗精神病药物的过程中出现了一段

11、时间的交叉。研究发现，联合使用抗精神病药物与患者年龄较小、性别为男性、病情严重程度、复杂性和慢性化程度增加，以及功能较差、住院状态和精神分裂症诊断有关。这些关联在很大程度上强化了这样一种观点,即抗精神病药物的多药合用被用于精神分裂症对抗精神病药物单一疗法试验的抵抗性病例中。尽管如此，目前仍缺乏有力的证据表明，联合使用抗精神病药物的疗效优于单一抗精神病药物的治疗。一项对16项精神分裂症研究进行的荟萃分析比较了使用第二种抗精神病药物进行增强治疗和维续使用抗精神病药物进行单药治疗，结果发现，联合使用抗精神病药物缺乏双盲/高质量的总体疗效证据。此外，在精神分裂症患者中，从抗精神病药物多药治疗转回单药治

12、疗，即使经过仔细实施，其效果也不确定。虽然两项随机研窕的结果表明，大多数患者可以成功地从抗精神病药物多药治疗转为单药治疗，而不会失去对症状的控制，但另一项研究报告称，转为抗精神病药物单药治疗的参与者在6个月后症状会加重，尽管人们期望这种症状加重可以得到成功控制。（二）长期抗精神病治疔在匈牙利进行的一项以人群为基础的非干预性研究，试图在一年的观察期内比较抗精神病药物单一疗法和抗精神病药物联合疗法的疗效。研窕人员总结说，虽然研窕结果证明，在精神分裂症患者因各种原因中断治疗的情况下，SGAs单药治疗优于多药治疗，但多药治疗与较低的死亡率和精神疾病住院率有关。同样，芬兰一项为期20年的观察性研究报告了

13、62,250名接受过住院治疗的精神分裂症患者再次住院的风险。为尽量减少选择偏差，研究者采用了个体内分析法，将每位患者作为自己的对照。主要发现是，与单一疗法相比，抗精神病药物联合疗法（尤其是包括氯氮平和1.I抗精神病药物在内的联合疗法）与略低的精神病再住院风险相关。虽然对这类真实世界研究结果的解释受到了适应症混淆问题的阻碍，但或许有几种看似合理的解释。可能是将不同受体特征的抗精神病药物联合使用会更有效，从而提高疗效和/或降低副作用负担，进而改善预后。一种更为复杂和推测性的解释是，在临床实践中，氯氮平和1.A1.抗精神病制剂似乎是预防精神分裂症复发的最有效的单一疗法。因此,在氨氮平或1.A1.抗精

14、神病药物的基础上添加第二种抗精神病药物，以减轻代谢副作用（如添加阿立哌嗖）或控制激动、焦虑或睡眠障碍的症状（如添加奥氮平或瞳硫平），可能会提高患者对治疗的参与度，并改善对已增强的有效抗精神病药治疗的依从性。（=）不良反应联合使用抗精神病药物可能产生危害的证据或许更有说服力。联合使用抗精神病药物会产生明显的临床副作用，这可能在一定程度上反映出这种治疗方案通常是高剂量处方。有报告称，EPS的发生率和严重程度增加，代谢副作用和糖尿病增加，性功能障碍，髅部骨折风险增加，麻痹性肠梗阻，痛痫大发作，QTc延长和心律失常。有关持续使用抗精神病多药治疗会增加死亡率的证据并不一致。两项大型病例对照研究和一项数据

15、库研究发现，与抗精神病药物单药治疗相比，接受抗精神病药物多药治疗的精神分裂症患者的死亡率没有增加。然而，一项对88名精神分裂症患者进行的为期10年的前瞻性研究报告称，同时接受一种以上抗精神病药物治疗与死亡率大幅上升有关。这些研窕者探讨了联合使用抗精神病药物可能代表精神疾病更加严重/更加难治的可能性，但没有发现死亡率与疾病严重程度的任何测量指标之间存在关联，尽管这些测量指标侧重于阴性症状和认知缺陷。此外，对一个大型匿名精神医疗保健数据库（2007-2014年）中10,945名成年重症精神病患者的数据进行了分析，这些患者被处方单一抗精神病药物或多种药物达6个月或更长时间，分析结果显示，定期、长期服

16、用多种抗精神病药物与全因死亡率和自然死亡原因之间存在微弱关联。另一项研窕对99名精神分裂症患者进行了长达25年的随访，发现同时服用三种抗精神病药物的患者的死亡几率是只服用一种抗精神病药物的患者的两倍。这些作者还考虑了影响研究结果的适应症偏差的可能性，推测联合使用抗精神病药物或许更有可能用于最严重的精神分裂症患者。鉴于联合使用抗精神病药物与更大的副作用负担之间的关联，因此，标准的做法应该是在临床记录中记录在个别病例中开具联合使用抗精神病药物处方的理由，同时清楚地说明个别策略试验的益处和副作用。从医学法律上讲，这似乎是谨慎之举，尽管在实践中很少这样做。四、在临床实践中联合使用抗精神病药物有无数种可

17、能的抗精神病药物组合，但关于它们在总体治疗反应或靶症状群方面的相对风险和收益的数据却非常有限。抗精神病药物复方制剂的临床缺点包括副作用负担增加、总剂量增加、药物间相互作用的风险增加、与治疗的复杂性相关的服药依从性较差，以及难以将任何反应归因于一种或多种单独的抗精神病药物，从而导致难以确定对最佳长期治疗方案的影响。尽管支持性证据基础有限，但在许多国家，使用抗精神病药物联合治疗是一种既定的习惯和做法。此外，治疗指南的普遍共识是，只有在用尽其他循证药物治疗（如氯氮平）之后，才应考虑使用抗精神病药物联合治疗难治性精神病，但这一共识在临床实践中并未得到一致遵循。然而，应该注意的是，使用第二种抗精神病药物

18、来增强氯氮平的疗效，是一种潜在的可支持的做法（参见本章中关于氯氮平增强的章节）。其他具有潜在合理理由的抗精神病药物多药治疗策略包括：在接受氨氮F治疗的患者中添加阿立哌啜以减轻体市，在服用轼哌咤醉和利培酮1.AI（尽管不包括氨磺必利）的患者中添加阿立哌睡以使催乳素水平恢复正常。因此，在这种情况下使用阿立哌喋进行多药治疗可能是一种有价值的循证治疗，尽管还没有监管试验证明其安全性。但在许多情况下，单独使用阿立哌理可能是更合理的选择。五、结论上文报告的一些研窕结果可能会被认为是对普遍共识的挑战，即处方一种以上的抗精神病药物不太可能提高疗效，而且可能会增加医疗发病率。尽管如此，根据目前与疗效和潜在严重不良反应相关的证据，最好还是避免常规使用非氯氮平类的联合抗精神病药物。六、总结1、缺乏有力的证据支持非氯氮平类抗精神病药物联合用药的疗效。2、有大量证据支持联合使用非氯氮平类抗精神病药物可能会造成伤害，因此一般应避免联合使用抗精神病药物（通常是大剂量处方）。3、联合使用抗精神病药物的处方很常见，而且这种做法似乎相对难以改变。4、作为最低要求，所有接受联合抗精神病药物治疗的患者都应接受系统的副作用监测（包括心电图），并仔细记录对精神病症状的任何有益影响。5、某些抗精神病药物联合用药策略（如与阿立哌噬联合用药）在耐受性方面显示出优势，但在疗效方面却没有。