比索洛尔氨氯地平复方制剂的临床疗效.docx

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1、比索洛尔氨氯地平复方制剂的临床疗效目前，在全球范围内都存在高血压的知晓率、治疗率和控制率不佳难题。在血压达标的路上，需要着市考虑两方面因素：一是选择适合的降压药物，大多数患者需要使用2种或2种以上降压药物联合治疗才能有效控制血压。二是考虑患者能够接受服药的时间和剂量，即用药依从性。作为目前唯一纳入我国医保目录的BB+CCB长效、创新SPC药物，比索洛尔氨氮地平片也已在全球积累了逾十年的应用经验。在近期发布的著作比索洛尔尔筑地F固定剂量曳方制剂的10年经验中，详尽展现了比索洛尔氨氮地平片的最新研究成果和临床实践经验。特此，我们也将书籍精华内容一一呈现，以飨读者。本篇为该系列第6篇，由上海市第十人

2、民医院张毅教授对比索洛尔氨氯地平复方制剂的临床疗效进行深入解读。比索洛尔氨氯地平复方片剂的随机和真实世界研究结果表明，该治疗比单药治疗更有效，并且在高血压患者中展现出良好依从性。此外，该治疗进一步的潜在获益是心率（HR）的一致性降低，而这可能改善高血压人群的长期临床结局。比索洛尔氟氯地平复方片剂在高血压患者中的疗效评估比索洛尔气氯地平复方片剂在高血压患者中疗效的研究概述一系列随机和观察性研究评估了比索洛尔城氯地平单片熨方制剂在伴或不伴其他共病的高血压患者中的疗效。详见表I12表1.在高血压患者中评估比索洛尔宓氯地平熨方片剂的研窕细试治设计（I1.-作者）纳入人收持靖时问美健细节随机试验(Got

3、twaMHosta1.ek琴劝218M在BHI接曼比索海尔5mg或氮I1.地平5mg单为治疗后血压按IW欠佳的患者中研究凝方片剂的疗效、耐受性和安全性随机试检(JsdfusikifG3678周在接受111地平5mg后血压未裱控制的患者中比较HiI地平5mg和比索海尔5mg+飙旗地平5mg的疗效随机试治IShinJre等埒60I个月在WHO2阴高血压患者中比较比索海尔氨氯地平5/5mg与比索洛尔5mgfOM1.地平5mg中药治疗的疗效M机试检(Fendrikova9,:Tariovskaya解S)6112周在控制欠住的血EEiaiS心病患者中研究比供海尔1.1.地平黛方片剂VS比索洛尔知氯氟地平

4、自由联Sff1.K（均与依那普利联用）对BPfa主动脆解播波速度的彩幅；网时还送行了药物好济学评价双察住(MS)Foch2608周不于两项随机试抬的结臬，对比索洛尔11.地平5/5mg联合用药以总从5mg上调剂量至10mg的氨H地平SB的治疗时BP影响送行径定HI檄治疗比较观察性(GottwatdHosta1.ekS12,4246个月在东欧6个国家中，离血汗患者的非干预性队列研究，从比索洛尔相H氯地平的联合用药收怏为复方片剂4间观察性IMehQ科1068周在中BT高血压患者中部估比索洛尔叙鼠地平2.5/5mg凝方片剂对BP影响的观察性、非比较性研究观察性（Rana等对8014周在2期高血伍SI

5、者中评估比索海尔气工地平5/5mg1!方片剂对BP影喘的观察愎、非比较性研究观察性（CheSnikOVa零吟1004周在校利欠佳的高血压和JS心1患者中研究比索近尔氮H地平震方片剂对BP和心IVIH血体征的影响观察住（Ie床药字）（BOgOmaZ等明158JS在攫受比索洛尔氨11地平5/5mg蝮方片剂（5/10mg10/10mg）治疗的患者中研究外周（越动M）和中心（主访脉）血液动力学观察性（修床的学）（Zapesochnaya中,1406个月在高血压患右中研克比索洛尔M她平凝方片,WBP及心机结构和功能状态的影响BP：血压：WHO：世界卫生组织对血压的影响A在接受比索洛尔或氨氯地平单药治疗后

6、血压未被控制的患者中进行的随机试验一项随机临床试验在200例接受双氟地平5mg或比索洛尔5mg单药治疗后控制欠佳的高血压患者中评估了比索洛尔氨氯地平5mg/5mg单片复方制剂。首先，将患者随机分为两组(A组和FB组)，所有患者均接受比索洛尔氨氮地平5/5mg治疗6周。第6周时，A组中血压控制欠佳(14090mmHg)的患者上调剂量至比索洛尔氨氯地平5/10mg,而B组中血压控制欠佳的患者上调剂量至10/5mg0在第12周再次评估BP控制，此时BP控制欠佳的患者再接受10/10mg复方片剂治疗6周。血压控制良好(14090mmHg)的患者在各阶段继续接受之前的治疗。该试验的主要结局是收缩压(sy

7、sto1.icBP,SBP)自基线(当患者接受降压单药治疗时)至第18周的平均变化。既往比索洛尔治疗组和既往氨氮地平治疗组患者的SBP平均变化均显著，具有临床意义和统计学意义(PO.001),且基本相同(分别为-26mmHg和-25mmHg；图1.a)还观察到舒张压(diasto1.icBP,DBP)显著降低(分别为-14mmHg和-13mmHg；图Ib)O大多数患者(74%)在研究结束时接受5/5mg复方片剂治疗后BP得到控制。根据需要上调治疗剂量可将研究结束时血压控制良好的患者比例增加至88%。各既往治疗组患者的控制率相似。a）收缩压（SBP）(raxE)d8S番-25.9112.8mmH

8、g(P0.001)-24.711.7mmHg(P0.001)既往比索海尔螭（N100）反往氟地平蛆（N-200）W（单药治扪S-1T8WT三WTb）舒张压（(6工1)d805-DBP)-14.07.7mmHg(P0.001)-13.019.4mmHg(P181Wt等5mg+(N-186)10比泰法尔I1.aut平m9*W5mg震方制制安电网(N1)(N三181)BP：ms；DBP：解我压；SBP：收缗压；SD：标魔.由JMt示BP控制目标14。mmHg(SBP)和90mmHg(DBP)e根据考文中的敛掘修th图2.在接受氨氯地平5mg单药治疗后血压未被控制的患者中,比较比索洛尔宓氯地平5/5m

9、g货方制剂治疗与完氯地平5mg加安慰剂治疗对BP的影响：数据来11AMCOR试验比索洛尔氨氯地平复方片剂的其他随机试验评估60例2期高血压患者(SBPeI60mmHg或DBP100mmHga)随机接受比索洛尔5mg、氨接地平5mg或比索洛尔氨氯地平5/5mg复方片剂治疗1个月。治疗2周后，单药治疗血压控制欠佳(目标140M*V5mfiKift-6比霰号尔5”31（治”*+比*洛尔5/5Eg寅方片内治。BP：血压；DBP：舒张停；SBP：SD：标准差。如JRBp140/9OmmHg,则Ri机分配至任一药治疗的患者可以转换为加方片剂,而厢机分配至震方片制的患者可在给药方案中加用依那普利O为清崎起见

10、，HT-ttSDtt-.笫2闾时与任一药治疗相比，P14090mmHg,而31%(心血管疾病)、33%(2型糖尿病)和38%(两种共病)的患者BP14090mmHg,与该观察结果一致。这些差异在研究结束时不再明显，因为四组的平均SBP范围为130.0mmHg至132.2mmHg(图4)。无T2D,无CVDT2D,无CVDCVD,无T2DCVDT2D(N三5,57)(N=849)(N三2,561)(N1,444)-WXEE)QSHtfCVD：心血管疾霸；DBP：舒如5;SBP：收缩压；SD：标准aT2O:2S三原病。虚线表示BP控制目标140mmHg(SBP和90mmHg(DBPI0椎摞，考文献

11、”中的数据绘制。图4.在既往接受过比索洛尔和双氯地平自由联合治疗的一项大型高血压患者队列中给予6个月的比索洛尔氨氯地平爱方制剂治疗,根据在基线时是否存在预先定义的共病，列出的血压变化其他真实世界分析两项来自印度的真实世界分析分别评估了比索洛尔尔叙地平2.5/5mg域5/5mg复方片剂治疗2期高血压患者8周(N=Io6)和4周(N=801)的影响。在这两项研究中,BP均显著降低(图5),从163/102mmHg降至130/80mmHg(8周研究)，从172/104mmHg降至134/83mmHg(4周研究)。8周研究的大多数患者(89%)在服用比索洛尔/氨氮地平2.5/5mg片剂后实现了BP14

12、0/90mmHg。治疗用我DBP：解率压；SBP：收慵压；SD：标借箱。It线表示BP控制口标140mmHg(SBP)*90mmHg(DBPI.根据Mehta等的RanaiP中提供的效糯隹制，图5.印度2期高血压患者接受比索洛尔氨氟地平5/5mg复方片剂治疗期间的平均血压变化其他三项真实世界分析(来自俄罗斯)简要总结如卜在一项纳入了100例患有未被控制的高血压和冠心病患者的观察性研究中，接受比索洛尔赛氯地平复方片剂治疗4周后，平均BP从163/93mmHg降至128/77mmHg咒分别有90%和97%的患者达到TSBP和DBP目标。第二项研究在15例既往未接受过降压药物治疗的患者中进行，这些患

13、者接受了比索洛尔510mg单药治疗4周”匕比索洛尔IOmg治疗4周后，平均外周（肱动脉）BP从基线时的157/98mmHg降至148/95mmHg,再用比索洛尔氨氯地平治疗4周后降至133/81mmHg=在比索洛尔单药治疗期间,中心BP略有下降（从145mmHg降至140mmHg）,脉压几乎不变（从48.2降至47.1mmHg）,增强指数略有上升（从32.8%增至34.7%）O比索洛尔盛氯地平5/5mg复方片剂治疗显著降低了中心SBP（降至121mmHg）、脉压（降至-41.2mmHg）和增强指数（降至22.5%）。因此，与肱动脉BP相比，比索洛尔单药治疗对中心BP的疗效较差，而加用氨氮地平克

14、服了这一局限性。一项在72例和68例两组高血压患者（根据上班工作时间分层）中进行的研究使用超声心动图探索了比索洛尔氨氯地平片剂治疗6个月期间左心室结构的变化皿。隙着平均BP降低（两组BP达标率分别为93%和88%）,左心室正常构型患者的比例增加（一组从38%增至45%,另一组从24%增至33%）,而向心性左心室肥大患者的比例降低（一组从31%降至24乐另一组从46%降至38%）。对HR的影响表2显示了报告的比索洛尔氨氯地平5/5mg夏方片剂对HR的影响。在所有随机研究或真实世界研究中，HR均有不同程度但显著的降低，在接受比索洛尔第氯地平复方片剂的人群中，HR的平均降幅约为-6bpm至T9bpm

15、o表2.随机研究和真实世界研究中比索洛尔氨氮地平及方片剂对心率的影响。参考文熬心率(bpm)+SDQ值矗线研究结束随机试监(1171.79.762.79.5-9.09.50.0001(2166.79.7874.29.38-6.39.30.0001真实世界研究m75.81068.47-7.710NR18187.311.068.48.1-189NRM83.39.674.66.8-8.7aNRUOJ80.19.663.05.4-17.1NR(11174.35.862.44.2-11.9a0.05bpm：每分钟心跳次数；NR：未报告。A基线与研究结束时心率的平均差异（若未报告，则为平均值差异）。其他临

16、床证据B-受体拮抗剂和钙通道阻滞剂（CCB）联合用药的研究此处将简要介绍其他选择性-受体拮抗剂联合氨氮地平的研究，但没有专门评估比索洛尔和城氯地平联合用药（自由组合）的随机试验。使用PubMed检索（ateno1.o1.ORmetopro1.o1.ORficcbuto1.o1.ORnebivo1.o1.ORHisoproIoORXamotero1.ORACebUtoIoIoRCe1.iPrOIoI）ANDam1.OdiPine,于Randomisedcontro1.1.edtria1.J,以获取此处纳入的试验。通过检查187个检索结果的摘要识别相关文献。对于高血压患者，低剂量阿替洛尔25巾以氨

17、氯地平？为mg联合治疗对BP的影响优于阿密洛尔25mg或氨氮地平2.5mg单药治疗。在该研究中，在需要较高剂量联合治疗（阿替洛尔50mg氟氯地平5mg）的患者中观察到的治疗获益与这些剂量单药治疗相似。对于阿普洛尔单药治疗后BP未被控制的患者，加用筑氯地平可显著降低24小时BP。与美托洛尔氨氮地平低剂量复方制剂或各组成药物的单药治疗相比，美托洛尔城氮地平单片夏方制剂的最高剂量引起BP数值下降更大，尽管该差异未达到统计学意义在另一项研究中，美托洛尔缓释剂双氟地平第方制剂的疗效与氯沙坦/史氯地平联合治疗相似在已接受氨氮地平和赖诺普利治疗的高血压患者中，噬嗪类利尿剂诱导的BP降幅大于阿替洛尔S。在高血

18、压患者中，与缀沙坦氨氮地平复方制剂相比，阿替洛尔氨氯地平熨方制剂降低BP和动脉硬化（使用脉搏波速度pu1.sewaveve1.ocity,PWV测量）的程度相似。在B-受体拮抗剂-氨氯地平组中，PWV的降低主要是由于BP和HR的降低。另一项研究表明，与阿誉洛尔氨氯地平复方制剂相比，缴沙坦第氯地平复方制剂引起的肱动脉BP降低相当，但能更有效地降低中心BP刈。在阿替洛尔基础上加用缀沙坦（而小国氯地平）可抑制心内传导指标，这与这些药物的作用机制一致（参见第4章）。心脏选择性B-受体拮抗剂和完氟地平均适用于治疗心绞痛，出于完整性考虑，在此简要纳入了评估这些患者中这些机制组合的研究。评估I-受体拮抗剂联

19、合双氯地F治疗心绞痛患者的试验结果相互矛盾。在以平板运动耐受力为主要结局的两项研究中，比索洛尔+氨氯地平并不比比索洛尔单药更有效，但在另外两项研究”M中减少了运动时胸痛的发生率，在第五项研究中，在运动测试期间和动态ECG监测条件下减少了胸痛的发生率。此外，与宓氯地平单药相比，氨氮地平联合阿普洛尔能更有效地抑制动态ECG监测患者的缺血性疾病发作在阿替洛尔单药治疗控制欠佳的患者中，城氯地F在抑制缺血性症状方面比阿普洛尔联合地尔硫卓更有效，且耐受性更好。最后，对于无重度左心室功能障碍的血压正常患者，在急性心肌梗死后15天，阿普洛尔联合氨氯地平治疗具有血流动力学安全性比索洛尔或氢氯地平与其他单药治疗的

20、比较大型荟萃分析证实，-受体拮抗剂和CCB类药物与其他种类的降压药物的降压效果相当多项随机、头对头试验表明，比索洛尔和氨氮地平各11与同种类的其他降压药物和另外四类降压药物具有相似的降压效果（表3）.表3.比索洛尔和氨氮地平与其他种类降压药物的头对头随机试验概述比索洛尔相较于其他降压药物对BP的影响氨氯地平相较于其他降压药物对BP的影响B-受体拮抗剂醋丁洛尔(acebuto1.o1.)相当同相当阀阿替洛尔相当143471或影响更大K对中心BP的影响更低网相当国-网塞利洛尔对中心BP的疗效更小I美托洛尔相当网运动期间更有效1591相当（阻塞性睡眠呼吸暂停）1.1.奈必洛尔(nebivo1.o1.

21、)相当同相当网肾素-血管案张素-醛固酮系统阴滞剂卡托普利相当网相当M或更有效（651依那普利相当（诊室BP修和24小时BP（661）相当心限72）对低谷BP更影响更大31佐芬普利(ZofenopriI)一相当M赖诺普利相当（动态751或诊室MBP）相当1剧或影响更大图1贝那普利相当或影响更大质）嚏那普利相当【瓯87雷米普利-影响更大（动态）8889厄贝沙坦相当（刈氯沙坦相当（诊室BP）191,921对中心BP的疗效更小更大阳1或相当当加418,包括肾移植后“。【和NASH时网缎沙坦相当1034051或更大“的替米沙坦-相当（动态）曲）坎地沙坦相当U07J09)BP：血压：NASH：非酒精性脂肪

22、性肝炎;SR：缓释。通过PubMed检索am1.odipine.AND（1.istofdrugsofinterest）ANDhypertension,纳入旨在测量高血压患者中单药治疗疗效的头对头随机试验。比较是从比索洛尔或氨氮地平的角度进行：例如，影响更大意味着这些药物比所述对照药物的影响更大。结论大量随机临床试验显示，比索洛尔和氨氯地平单药治疗与其他种类的降压药物一样有效（表3）0两种降压药物联用对BP的影响基本上是累加的侬。本章总结了评估这些药物单片复方制剂的随机和其实世界研究结果，证实了这种治疗方法控制BP的疗效优于单药治疗。在比索洛尔/氨氯地平片剂治疗中观察到的HR一致性降低是另一项潜

23、在临床获益，因为与HR较低相比，HR较高已被确定为心脏不良结局的预测因子，尤其是（但不限于）在冠心病或心衰患者中国在现行欧洲指南中，已充分确立了在高血压治疗中应用联合降压治疗的原则（另见本书第2语）区犹。此外，这些指南认可单片复方制剂在简化降压方案和支持良好治疗依从性方面的重要作用囱洌，这反过来有助于优化患者的长期结局叫此处总结的大型真实世界研究证实，基于比索洛尔/氨氯地平片剂的治疗方案的依从率较高。总之，这些研究表明，比索洛尔/氨氮地平片剂是治疗高血压的有效选择，支持治疗的依从性良好。该片剂在高血压治疗中占有一席之地，尤其是对于有B-受体拮抗剂强适应证（如冠心病、高血压或房须）的患者或计划生育的年轻女性质。