抗病毒药的分类[1].docx

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1、核昔类核在由碱基和糖两部分组成。由五种自然碱基(A,C,T,U,G)中的一种与核糖或脱氧核糖所形成的各种核糖核甘或脱氧核糖核昔称自然核苛，若通过化学修饰变更自然碱基或糖期中的基团后形成的核件称为人工合成核背，则这些人工合成核甘就有可能成为自然核苛的抑制剂，抑制病毒或宿主细胞的DNA或RNA聚合施活性，阻挡DNA或RNA的合成，杀灭病毒。核甘其类似物类抗病毒药物依据其结构可以分为非开环类和开环类。1 .非开环核昔类核昔类抗病毒药物通常须要在体内转变成三磷酸所的形式而发挥作用，这是此类药物共方的作用机制。齐多夫定(Zidovudine)为胸背的类似物，在其脱辄核糖部分的3位上以叠刎基取代,它可以对

2、能引起艾滋病的H1.V和T细胞臼血病的RNA肿痛病毒有抑制作用，为抗逆转隶施病毒药物。齐多夫定进入HIV感染的细胞内，先由宿主细胞内的胸背激酷、胸昔酸激施与核甘二磷酸激酶磷：酸化，生成5-二磷酸化齐多夫定而发挥作用。齐多夫定对光、热敏感，所以齐多夫定应在1525C以下避光保管C齐多夫定目肠道汲取较好，口服生物利用度为60%70%,半衰期约为1h,在机体组织和脑卷液中较高C齐多夫定进人体内后;经肝脏首过代谢后，快速与葡糖酹酸结合生成5-氧葡糖性酸甘代谢物，此代谢物血玳消除半衰期与齐多夫定相像，但没有抗HIV作用。另一个代谢产物为3-朝基-3-脱辄胸件，其血浆中浓度很低，可能与甘愉抑制毒性万关。齐

3、多夫定主要毒性为骨髓抑制，表现为贫血，因此用药后的患者有30%40%出现严岐贫血和粒细胞削减，需定期进行输血。司他夫定(Stavudine)为脱轨胸件的脱水产物，引入2,3-双键，是不饱和的胸昔衍生物.司他夫定对酸稳定，口服汲取良好，血浆半衰期比较短，为1.%h,大量的药物以原型从尿中排泄。司他夫定作用机制和齐多夫定相像，进人细胞后，在5位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到抑制逆转录随活性，使DNA键断裂的作用。司他夫定对HIV-I和HIV-2有同等抑制作用，对齐多夫定产生耐药性的HIV-病毒株有抑制作用，但骨微毒性是齐多夫定的1/10以上。司他夫定适用于对齐多夫定、扎西他滨等不能耐受或治疗无

4、效的艾滋病与其相关综合征。拉米夫定(1.amiVUdine)是双脱轨成代胞件化合物，有B-D-(+)与B-1.二(一)两种异构体，两种异构体都具有较强的抗HIV-I的作用。但其-1.-(一)的异构体对胞甘-脱依胞甘脱氨酶的脱瑟基作用有拮抗作用。拉米夫定口服汲取良好，生物利用度可达72%95%,血求半衰期为24h.拉米夫定对逆转隶隧的亲和力大于人DNA聚合醐的亲和力，因而具有选择性作用.拉米夫定抗病毒作用强而长久，且能提高机体免疫功能，还具有抗乙型肝炎病毒作用。临床上可单用或与齐多夫定合用治疗病情恶化的晚期H1.V感染患者。拉米夫定的骨储抑制与四周神经毒I生比其他几个核昔衍生物都要小,这可能与其

5、对线粒体DNA聚合醐抑制作用很小有关，但拉米夫定的B-D-(+)异构体的骨微毒性高出B-1.-(一)异构体10倍。扎西他滨(Za1.Citabi1.1.e)作用机制与齐多夫定相同，在细胞内转化为有活性的三璘酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。扎西他滨和齐多夫定联用时，有加合和协同的抗病毒作用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。扎西他滨口服可经胃肠快速汲取，生物利用度为87%100%,口服后1.-2h血药浓度达峰值。扎西他演较易通过血脑屏障，75%的药物以原型经肾排出。血浆半衰期为1.2h.扎西他演临床主要用于不能耐受拉米夫定治疗的艾滋病与艾滋病相关综合征患者，与拉

6、米夫定合用对HIV有相加或协同作用，并可阻挡耐药病毒株的出现与削减毒性反应。2 .开环核音类开环核仔类抗病毒药物有阿普洛韦(Acic1.ovir)等。阿普洛韦(Acic1.ovir)是开环的鸟在类似物，可以看成是在糖环中失去C-27和C-3,的嗦吟核菩类似物。阿昔洛韦是第一个上市的开环核苛类抗病毒药物，系广谱抗病毒药物，现已作为抗疱疹病毒的首选药物。阿普洛韦为臼色结晶性粉末，微溶于水，5%溶液的PH为11.1位氮上的氢因具有酸性可制成钢盐，易溶于水，可供注射用。阿昔洛韦作用机制独特，只在感染的细胞中被病毒的胸件激怖专一性地在相应于C-5,羟基的位置上磷酸化成单磷酸或二磷酸核甘(在未感染的细胞中

7、不被细胞胸仔激懒磷酸化)，而后在细胞怖系中转化为三磷酸形式，掺人到病毒的DNA中，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。由于该化合物不含有相当的C-3羟基，为模中止剂，从而使病毒的DNA合成中断。阿昔洛韦被广泛用于治疗疱疹性角膜炎、生殖器疱疹、全身性带状疱疹和疱疹性脑炎与病毒性乙性肝炎。阿昔洛韦运用不当时，可引起急性肾功能衰竭。曲酸伐昔洛韦(Va1.aCiCIOVirHydroCh1.Oride)是阿昔洛韦与额氨酸形成的丽类前体药物，口服居汲取快速并在体内很快转化为阿普洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，抗病毒的机制和过程与阿昔洛韦一样。盐酸伐首洛韦口服后快速汲取转化为阿昔洛韦，血中阿昔洛韦达峰

8、时间为O881.75h,口服生物利用度为67%,是阿昔洛韦的3-5倍。该品进入体内后广泛分布，可分布至多种组织中，其中目小肠、肾、肝、淋巴结和皮肤组织中浓度最高，脑组织中的浓度最低。盐酸伐昔洛韦在体内全部转化为阿杵洛韦。该品体内的抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒1型和2型的治疗指数分别比阿昔洛辛高42.91和30.13%,对水痘-带状疱疹病毒也有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞的毒性很低，奥普洛韦(Gancic1.ovir)的侧能比阿昔洛韦多个羟甲基，可以看成是具有C-3羟基和C-5羟基的开环脱氧鸟昔衍生物，对巨细胞病毒的作用比阿昔洛韦强，对耐阿肯洛韦的单纯疱疹病毒仍旧有效。更昔洛4；进

9、入细胞内后快速被磷酸化形成单璘酸化合物，然后经细胞激酶的作用转化为二磷酸化合物。在感染巨细胞病毒的细胞内，史昔洛韦磷酸化的过程较正常细胞中更快。更昔洛韦三磷酸化合物可竞争性抑制DNA聚合陶，并惨人病毒与宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA的合成。化合物对病毒DNA聚合前的抑制作用比对宿主细胞的DNA聚合前强。更昔洛韦毒性比较大，最常见的是臼细胞与血小板削减。临床上更昔洛韦主要用于预防与治疗免疫功能缺陷患者的巨细胞病毒感染，如艾滋病患者、接受化疗的肿瘤患者、运用免疫抑制剂的器官移植患者。/昔洛韦(Paicidovir)是更普洛韦的生物电子等排衍生物，是更昔洛韦侧链上的朝原子被碳原子取代，与阿普洛韦

10、有相同的抗病毒讲，但生物利用度较低。在病毒感染的细胞中，喷昔洛韦被脱氧胸背激陶磷酸化为三璘酸喷昔洛韦。三磷酸化物能抑制痕毒DNA聚合施，从而影响病毒在细胞内的复制。喷昔洛韦的选择性可能来自于两个由。首先是在正常细胞中，喷件洛韦磷酸化速度显著低于病毒感染细胞，所以在病毒感染细胞内，三磷酸化产物含量显著高于未感染细胞。三磷酸化产物与病毒DNA聚合酶的亲和性显著高于人DNA聚合醯。喷普洛辛的结构和作用机制与其他核甘酸类似物相像，喷昔洛韦与阿普洛韦的不同在于，喷普洛韦的二磷酸活化产物在细胞内存在时间更长，所以喷昔洛韦细胞内浓度更高。喷普洛韦体外对I型和口型单纯疱疹病毒有抑制作用，临床用于口唇或面部单纯

11、疱疹、生殖器疱疹。泛昔洛韦(FamCiCIOVir)是喷昔洛韦6-脱氧衍生物的二乙酸酯，是喷昔洛韦的前体药物，口服后在肠壁汲取后快速去乙酰化和气化为彳丁活性的喷仔洛韦，故替代喷昔洛韦。泛普洛韦口服快速汲取，生物利用度为77%,在体内很快转变为喷昔洛韦，半衰期约为2h,60%65%经肾排出。在水痘-带状疱疹病毒感染的细胞内有一个较长的半衰期(9-1.Oh),单纯疱疹病毒I型和n型感染的细胞内半衰期分别为IOh和20h泛昔洛韦临床用于治疗带状疱疹和原发性生殖器疱疹。阿H福韦(AdefovirDiPEI)是阿德福韦的前体，阿德福韦是5-单磷酸脱氧阿糖腺背的无环类似物，阿德福韦荷是阿德福韦的双新特戊酰

12、氧层甲醉酯。阿德福韦能在体内水解为阿德福韦后发挥抗病毒作用。阿德福韦斯口服生物利用度约59%,达峰时间为O.58-4.OOh,消退半衰期为784h阿德福韦能口服后45%快速代谢为阿德福韦，多经肾小球流过和肾小管主动分泌相结合的方式通过肾脏由尿以原型排泄。阿镌福韦酯对嗜肝病毒、逆转录病毒与瘁疮病毒都具有明显的抑制作用。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期艾滋病患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌与胚胎毒性。阿德福韦能已获中国SFDA批准，用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者，非核昔类非核音类逆转录酸抑制剂的作用机制与

13、齐多夫定等核昔类逆转录酶抑制剂不同。它们不须要磴酸化活化，T脆与病毒逆转录能催化活性部位的P能疏水区结合，使酶蛋白构象变更而失活，从而抑制H1.V-I的复制。非核昔类逆转录能抑制剂不抑制细胞DNA聚合前，因而毒性小，但同时简单产生耐药性。临床上非核昔类逆转聚醐抑制剂通常不单独运用，而是和核昔类药物一起运用，可产生增效作用。已经上市的主要品种有奈韦拉平、依发韦仑等。1 .奈韦拉平(Nevirapine)是专一性H1.V-I逆转录施抑制剂，进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。奈韦拉平通过与HIV-I的逆转录醴干脆连接与通过使此前的催化端裂开来阻断RNA依靠和DNA依弁的DNA聚合您活性，但奈芒拉平仅

14、可抑制HIV病毒的逆转录酹活性，对其他的逆转录前无作用。奈韦拉平和核甘类抑制剂合用时有相加作用，对齐多夫定耐药H1.V病毒株也有效，但奈韦拉平在运用中最大的问题是快速诱导的抗药性。体外试验表明，奈韦拉平一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对奈韦拉平的敏感性是其1/400.临床试验也证明，奈韦拉平在用药1-2周内即失去抗病毒作用。奈韦拉平只能与核甘类抑制剂联合运用治疗成年晚期H1.V感染患者。2 .依发韦仑(Efavirenz)是HIV-I的非核甘类逆转录悔抑制剂，可非竞争性地抑制HIV-I的逆转隶醐，而对HIV-2逆转术醐和人细胞DNA的a、仇丫、6聚合前没有抑制作用。依发韦仑具有粥

15、效抗病毒活性，对耐药病毒也有效。依发韦仑口服汲取较好，达峰时间3-5h,易于透过血脑屏障而达到脑镯液，浓度可达到HIV-I大多数野生型和临床常见株的IC90以上，包括K103N突变株。临床上，依发韦仑与其他抗病毒药联合应用，用于人免疫缺陷病毒HIV-I感染的艾滋病成人、青少年和儿童的抗病毒联合治疗。管白抑制剂人免疫缺陷病毒(H1.V)做白酶抑制剂是治疗艾滋病的另一类药物，有两种HIV蛋白产物是裂解成效蛋白的前体，裂解过程受HIV蛋白艇的催化，所稀放出的蛋白质对病毒的复制起确定性作用，这些蛋白质包括蛋白酶本身与逆转录怖、整合怖和结构蛋白。其中蛋白的系门冬铳酸蛋白怖(AsparticProtein

16、ase),其特点之一是能水解断裂苯内筑酸-腼飙酸和酪熬酸-脯氨酸的肽键。而哺乳类动物的蛋白醐难以水解它们C此类药物有沙奎那韦、利托那韦、前地那韦和奈非那韦。1 .沙塞那韦(Saquinavir)是一多肽衍生物，为高效、高选择性的HIV蛋白陶抑制剂乞沙奎那韦能抑制人免疫缺陷病毒(H1.V)蛋白除，从而阻断了病毒蛋白施转录后的修饰，是此类药物第一个用于治疗H1.V感染的药物。沙至那韦作用于HIV繁殖的后期，该品与HIV蛋白懒的激活点结合,使之失去结合和水解断裂多肽的功能。沙奎那韦抑制HIV蛋白醐与其他抗HIV病毒药如叠氮胸母，抑制HIV逆转录施的作用靶懒系不同，无交叉耐药病毒产生。沙奎那韦的作用是

17、竞争性和可逆性的，选择性较高，在高于对H1.V-I和HIV-2产生抑制作用浓度近万倍的浓度下，对人体胃蛋白酶，组织蛋白懒D、E与人白细胞弹性硬蛋白酶等几无抑制作用，对二肽能和脯肽的无作用。沙奎那韦口服汲取不完全，生物利用度较低，食物能显著增加该品AUC,空腹服用该品血中药物浓度极低，须餐后2h内服用。临床上，沙奎那韦与其他药物合用治疗严峻的HIV感染，能增加CD4计数，降低血中H1.V总H。2 .苛地那韦(IndinaVir)是一种新型特异性蛋白酹抑制剂，通过破坏H1.V病毒史制依次而抑制病毒复制，抑制率约为99%,对HIV-I的选择性大约是对HIV-2的10倍。的地那韦是蛋白醒的竞争性抑制剂

18、，它能与蛋白酶的活性部位干脆结合，阻碍病毒颗粒成熟过程中病毒前体多蛋白的裂解过程，由此产生的不成熟的病毒颗粒不具有感染性，无法启动新轮感染。前地那韦临床运用硫酸盐，口服被快速汲取，达峰时间为08h,相对生物利用度约为65%,消退半衰期为1.8h.硫酸前地那韦经肾脏原型排泄不到20%,由于半哀期短，很快从体内清除。前地那韦主要用于成人H1.V-1.感染，单独运用适用于治疗临床中不相宜运用核背类或非核背类逆转隶施抑制剂治疗的成年患者。芮地那韦合用齐多夫定治疗组患者CD4细胞水平有显著增K,病毒栽最削减，延进步展至艾滋病的患者的存活期，故临床中苗地那书与齐多夫定联合运用治疗HIV-I型感染患者。该品

19、不得与特非那定、阿司咪眺、三理仑、味达理仑等药物合用，此外CYP3A4强诱导剂利福平由于可降低该拈血药浓度也不行与该品合用。3 .奈非那韦(Ndf1.navir)为非肽类蛋白能抑制剂，通过与HIV蛋白雕的活性位点可逆性键合而起作用。H1.V柒白您是HIV复制环节中的关键的,能打乱病毒的成熟过程,继而释放出未成熟的不具有传染性的病毒分子。奈泮那韦与抗病毒核甘类似物合用治疗晚期或进展性免疫缺陷患者的HIV-I感染。奈非那韦能抑制细胞色素P45。，主要经由此途径代谢的药物与奈非那韦同时运用会增加副作用的出现；不能同时应用的药物包括阿司咪哩、特非那定、利福平、咪达哩仑、三哩仑和西沙必利。其他类型临床上

20、运用的其他主要抗病毒药物还有利巴韦林(RibaVirin)、盐酸金刚烷胺(AmantadineHydroch1.oridc)盐酸金刚乙胺(RimantadincHydrOehIOride)、瞬甲酸钠和璘酸奥司他韦(OSeItamiVirPhos.phate)。1.利巴韦林(RibaVirin)为广谱抗病毒药，体内和体外的试验表明对RNA和DNA病毒都有活性，对多种病毒例如呼吸道合胞病毒、副流感病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒等有抑制作用。对A型和B型流感病毒引起的流行性感冒、腺病毒肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等有防治作用。从化学结构看，利巴韦林可视为磷酸腺甘(AMP)和磷酸/甘(GMP)生物合成

21、前体包基咪映酰锐核件(AICAR)的类似物。利巴韦林易被细胞内的喋吟核甘激酶-磷酸化，继之三磷酸化。所得利巴韦林-磷酸质可以抑制单磷酸次黄嚓吟核昔(IMP)脱气的，从而抑制rGMP的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5端/嚓哈化和末端鸟嚓吟残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合怖.利巴韦林可用于治疗麻疹、水痘、腮腺炎等，也可用喷雾、滴外治疗上呼吸道病毒感染与静脉注射治疗小儿腮腺病毒肺炎，均取得较好疗效。对流行性出血热能明显缩短退热时间，使尿能白转阴，血小板复原正常。该药在体内磷酸化，并且能抑制病毒的聚合陶和mRNA,也可以抑制人免疫缺陷病毒(HIV)感染者出现艾滋病的前

22、期症状。利巴韦林在运用过程中有较强的致畸作用，故禁用于孕妇和预期要怀孕的妇女(该品在体内消退很慢，停药后4周尚不能完全自体内清除)。大剂量运用时，可致心脏损害。(AmantadineHydroch1.oride)为一种对称的三环状胺，它可以抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒基因的脱壳与核酸向位主细胞的侵入。盐酸金刚烷胺在低浓度(0.03-1.0mgm1.)时，对A型流感病毒具有特定的抑制作用，作为流感流行期人群的预防用药，爱护率可达50%-79%,对已发病者，如在48h内给药，能有效地治疗由于A型流感病毒引起的呼吸道症状，24h内用药，体温可明显下降，36h内用药其余症

23、状也显著减轻。盐酸金刚烷胺11服有很好的汲取，能穿透血脑屏障，引起中枢神经系统的毒副反应，如头痛、失眠、兴奋、震地但在治疗剂量卜毒性较低，由于这一特点，该品也用于抗震颜麻痹，盐酸金刚烷胺并可分泌于唾液、必腔分泌物和乳汁中，约90%的药物以原型排泄，主要从肾小管排泄，至今尚未见盐酸金刚烷胺代谢物的有关报道。盐酸金刚烷胺能有效预防和治疗全部A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2毒株。盐酸金刚烷胺抗病毒谱较窄，除用于亚洲A型流感的预防外，对B型流感病毒、风疹病祢、麻疹病标、流行性腮腺炎病毒与单纯疱疹病毒感染均无效。3 .拄酸金刚乙胺是盐酸金刚烷胺的衍生物。抗A型流感病毒的活性比盐酸金刚烷胺强4-10倍

24、，而对中枢神经的副作用也比较低.盐酸金刚乙胺11服汲取较快而且完全。在给药后3-8h血药浓度达到峰值，约于5d后达到稳态。盐酸金刚乙胺在肝内广泛发生代谢，尿中排泄的原型药物仅占剂量的25%.尿中排出的羟基代谢物约占剂量的18%,粪中排泄量小于剂量的1%.该品平均消退半衰期约25h.盐酸金刚乙胺主要对A型流感病毒具彳活性。在体外抑制A型流感病毒的增殖，包括自人体分别到的HIN1、H2N2与H3N2亚型。对A型流感黏病毒感染的动物，盐酸金刚乙胺既有预防作用又方治疗作用C瞬甲酸钠(FoscarnetSodium)是无机焦磷酸盐的有机类似物，在体外试验中可抑制包括巨细胞病毒(CMV)、人疱疹病毒、单纯

25、疱疹病毒1型和2型(HSV-I和HSV-2)等疱疹病毒的复制。在不影响细胞DNA聚合悔的浓度下，瞬甲酸钠在病锋特异性DNA聚合悔的焦磷酸捻结合位点产生选择性抑制作用，从而表现出抗病毒活性。瞬甲酸钠不须要被胸腺喀呢激酶或其他激酹激活(磷酸化)，因此在体外对HSVTK缺失突变株和CMVU1.97突变株有活性。所以，耐阿杵洛韦的HSV株或耐更昔洛韦的CMV株可能会对瞬甲酸钠敏感C但是，伴有DNA聚合醐变更的耐阿昔洛韦和更普洛韦突变株可能也耐瞬甲酸钠。在体外试验中，将瞬甲酸钠和更昔洛韦联用可见活性增加。瞬甲酸钠现主要外用于疱疹病毒的皮肤、黏膜感染。该品尚有抑制H1.V逆转录酶的作用，曾试用于并发鼻炎、肺炎、结肠炎或食管炎的艾滋病患者。4 .磷酸奥司他韦(OsdtamivirPhosphate)是全碳六元环类流感病毒的神经氨酸酶抑制剂，是乙酯型前药，口服后很简单经肠胃道汲取，口服生物利用度可达80%,口服后经体内能的的代谢产生活性物质，从而产生抑制流感病毒的活性。奥司他韦对于禽流感病毒具有肯定的疗效，磷酸奥司他韦为口服制剂，主要通过干扰病毒从被感染宿主细胞表面的释放来削减病毒传播临床上用于颈防和治疗A型和8型流感病毒导致的流行性感冒，是预防和治疗流感最有效的药物。