正性肌力药物的临床应用评价.ppt

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1、正性肌力药物的临床应用评价,正性肌力药物的范畴,正性肌力药物是为一类可以增加心肌收缩力，使心肌收缩的强度和频率增加的药物按照正性肌力药物作用于兴奋收缩偶联机制划分类：增加细胞内的cAMP浓度类：影响离子泵和离子通道类：增加收缩蛋白对钙离子的敏感性，或增加钙离子的释放；类：通过以上多种机制作用,作用机制及对血流动力学影响,理解各类正性肌力药物的作用机制和对血流动力学的影响对于临床使用，是非常必要的。大部分正性肌力药物都有周围血管的药理效应，共同影响血流动力学心衰患者的症状就是血流动力学变化的一种反应，血流动力学改善与症状改善与住院期间生存率提高相关然而，急性或慢性心力衰竭患者，应用正性肌力药物以

2、后带来的血流动力学的改善，并未转化为患病率和死亡率的降低，血流动力学并不能成为反映长期生存率的指标,常用的正性肌力药物,类：-肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，即增加细胞内的cAMP浓度 cAMP 蛋白激酶A 调节蛋白的磷酸化 钙的摄取和利用 增加心肌的收缩力 不同的肾上腺素能受体激动剂不仅是对、的选择性不同，而且有不同的剂量依赖性药理学反应衰竭的心脏，对于肾上腺素能受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂的反应，都要弱于正常的心脏,-肾上腺素能受体激动剂,代表药物：多巴酚丁胺（dobutamine）、多巴胺（dobamine）作用机制：兴奋1受体，细胞内cAMP增加，细胞内Ca2+增加，心肌收缩力

3、增强药理作用：增加CI；小剂量时扩张动脉，降低血压；大剂量时收缩血管，升高血压；增加心率和房颤时的心室率；增加心肌耗氧量副作用：室性心动过速和室性早搏增加,多巴酚丁胺/多巴胺,刺激心肌细胞的受体介导变力作用，刺激受体则产生变时和变力的双重作用，增加 心率和心肌收缩力在周围血管中，多巴酚丁胺刺激1和2受体，两者的作用几乎相抵消，对外周血管阻力的调节作用很小 多巴胺与多巴酚丁胺区别在于多巴胺可以作用肾脏、肠系膜和冠状动脉系统的多巴胺能受体在心肌细胞，多巴胺可以刺激1、2受体；在周围血管，多巴胺作用于受体多巴胺的药理学作用是高度剂量依赖性的,有关多巴酚丁胺的临床研究,OConnor CM,Gatti

4、s WA,Uretsky BF,et al.Continuous intravenous dobutamine is associated with an increased risk of death in patients with advanced heart failure:insights from the Flolan International Randomized Survival Trial(FIRST).Am Heart J 1999;138:7886.FIRST研究结果：在重症心衰患者持续静脉应用多巴酚丁胺增加死亡危险,肾上腺素/去甲肾上腺素,肾上腺素是一种非选择性的、受

5、体激动剂，在低剂量的时候肾上腺素仅激动受体，导致心率和心肌收缩力增加和周围血管扩张。在较大剂量的时候，激动周围血管的1受体和心脏的1受体，导致血压的升高去甲肾上腺素通过刺激心脏的1受体增加心率和心肌收缩力。在周围血管，去甲肾上腺素刺激受体，升高血压去甲肾上腺素没有明显的对周围组织的受体的激动作用，总体的血流动力学作用是升高血压,磷酸二酯酶抑制剂,代表药物：米力农(Milrinone)作用机制：抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解减少，细胞内cAMP浓度升高，细胞内Ca 2+增加，心肌收缩力增强药理作用：增加心输出量；可均衡扩张动静脉血管，降低肺动脉阻力和外周血管阻力，不增加心肌耗氧量副作用：低血压、

6、心律失常,米力农治疗AHF的临床疗效评价 安慰剂对照研究,951例（2例退出）ADHF患者，随机接受米力农（477例）或安慰剂（472例）静脉点滴48小时结果：住院病死率、60天的死亡和再住院率与安慰剂比较没有优势结论：不建议常规使用米力农JAMA.2002;287:1541-1547,JAMA.2002;287:15411547.,事件发生率(%),不良反应,持续性低血压,急性心梗,死亡,米力农组,安慰剂组,房颤,P 0.001,P 0.001,P=0.18,P=0.004,P=0.19,12.6,2.1,0,5,10,15,20,OPTIME-CHF 研究,米力农增加患者不良反应事件和死亡

7、率,洋地黄类,心脏作用：抑制心肌细胞膜的Na+-K+-ATP酶正性肌力负性频率负性传导神经内分泌作用：抑制神经系统的Na+-K+-ATP酶，交感活性降低抑制肾脏的Na+-K+-ATP酶，肾素分泌下降,常用的正性肌力药物,类正性肌力药物通过作用于细胞内的钙稳态而起到增强心肌收缩力的作用 左西孟旦通过连接和稳定钙离子导致的肌钙蛋白C的构象改变，使细肌丝更容易穿过横桥，从而增加心肌收缩力，起到正性肌力作用左西孟旦的快速的血流动力学效应是呈剂量依赖性的，它可以增加每搏输出量和心指数，降低肺毛细血管压、平均肺动脉压和外周血管阻力,左西孟旦临床研究,国外研究,国内研究,左西孟旦,左西孟旦降低BNP水平,T

8、he European Journal of Heart Failure 7(2005)882887,治疗心源性休克,Acta Anaesthesiol Scand 2003;47:12511256.,0 8 16 24时间（小时）,*,*与基线相比有显著统计学差异,P=0.9,P=0.023,降低体循环阻力,增加心指数,不增加心率,心率（b/min）,心指数(L/min/m2),体循环阻力(dynseccm5),治疗心源性休克,Crit Care Med.2008 Aug;36(8):2257-66,左西孟旦提高心源性休克患者生存率,患者30天生存率（%）,69%,37%,额外获益心肌保护作

9、用,左西孟旦降低术后肌钙蛋白I 浓度,Br J Anaesth 2009;102:198204,6420,肌钙蛋白I浓度(ng/ml),基线 0 6 24 48,CABP术后进入ICU时间（小时）,额外获益肾保护作用,Journal of Cardiac Failure Vol.13 No.6 2007,基线 第1月 第2月 第3月,2.402.202.001.801.601.401.201.00,*,*,*,肌酐水平（mg/dl）,左西孟旦降低心衰患者肌酐水平,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文

10、组（119）,多巴酚丁胺组（109）,P 0.05,每搏输出量增加率（%）,悦文治疗ADHF多中心临床试验,悦文增加患者每搏输出量,24.93,9.24,治疗前后对比每搏输出量增加率,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,悦文组（119）,多巴酚丁胺组（109）,P 0.05,每搏输出量增加率（%）,悦文治疗ADHF多中心临床试验,北京海合天科技开发有限公司 成都圣诺生物制药有限公司,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,(FAS)左室射血分数(LVEF)用药前后的变化,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,NT-proBNP治疗前后的变化,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,(FA

11、S)治疗前后呼吸困难改善程度,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,(FAS)治疗前后尿量改变情况,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,(FAS)导管组用药前后PCWP 的变化,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,(FAS)导管组用药前后 CI 的变化,左西孟旦治疗ADHF多中心临床试验,左西孟旦VS传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度,不易导致恶性心律失常,不引起心肌钙超载和耗氧量增加,不影响心室舒张功能,不增加患者远期死亡率,左西孟旦,口服正性肌力药物,磷酸二酯酶抑制剂，依诺昔酮在大剂量的时候会增加死亡率。ESSENTIAL试验显示依诺昔酮没有改善也没有恶化研究人群的死亡率及住院率，对于症状学和生活质量也没有影响地高辛是唯一一种在大规模随机对照试验中显示出中性结果的口服正性肌力药物,心衰指南的推荐(1),2009年AHA/ACC指南：静脉多巴胺、多巴酚丁胺或米力农可用于明确的严重收缩功能不全、低血压和有低心排证据的患者，不管有无充血的表现，以维持系统灌注，保护终末器官的功能。（b类推荐、C级证据）在血压正常、没有器官低灌注证据的急性失代偿心衰患者，不推荐输注正性肌力药。（类推荐、B级证据）,心衰指南的推荐(2),2008ESC指南：在低心排的急性心衰患者，尽管已经应用了扩血管药和/或利尿剂，仍有低灌注或充血的表现，应考虑应用正性肌力药。（a类推荐、B级证据）,祝大家新年好,