糖尿病口服药物.ppt

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1、口服药物治疗,常用口服抗糖尿病药物的分类,促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）格列奈类（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用的药物:双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收的药物:-糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类,胰岛素促泌剂,通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。格列奈类 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈,常用的磺脲类药物,磺脲类药物的降糖机制,胰腺内作用机制：促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制

2、；胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。,格列美脲的特点,格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性,磺脲类药物适应症,可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有较好的

3、胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好,磺脲类药物使用方法,适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用,禁忌症,1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。,副作用,低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。体重增加

4、其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响：影响缺血预适应,From Lebovitz HE.Diabetes Rev.1999;7:139-153.Ashcroft FM,Gribble FM.Diabetologia.1999;42:903-919.,磺脲类受体存在的部位,缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP 对心肌细胞亦有关闭作用，不同的磺脲此种作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者

5、伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种,磺脲类药物原发失效,指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括1型糖尿病和T2D患者）,SU继发失效,指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。每年发生率约为5%10%。,继发失效常见原因,患者的因素：饮食依从性差、服药方式

6、的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。,格列奈类,Repaglinide(瑞格列奈)Nateglinide(那格列奈),作用机制,与SU类似，作用位点也是胰岛细胞膜的KATP，通过与SUR1的结合导致Kir6.2关闭，最终导致细胞的胞吐作用，促进胰岛素的分泌与SUR1的结合部位与SU不同，结合和解离速度更快、作用时间更短，药物吸收速度更快恢复餐

7、后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖的效果更好、发生低血糖的机会更低。,适应症,正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；不能固定进食时间的患者。,用法及用量,“进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。,副作用,耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低

8、血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。,抑制肝葡萄糖生成的药物,双胍类药物,作用机制,抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常,适应症,2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与

9、胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制,用法和用量,初始剂量为每日三次，每次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可获得最大降糖疗效的80%-85%。国内推荐最大剂量不超过每日2000mg，国外常用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。,二甲双胍禁忌症,糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄65岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史

10、，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。,二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用,控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）米格列醇：同上,作用机制,可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐

11、后血糖。作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,适应症,空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生,用法及用量,小剂量开始，逐渐加量可减少副作用。开始剂量25mg，每天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。一般最大剂量每天为300毫克。必须与第一口饭同时嚼碎服下。,副作

12、用,常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。,禁忌症,炎症性肠病血肌酐大于177mol L-1（2.0mg/dl）18岁以下妊娠及哺乳者禁用,胰岛素增敏剂,噻唑烷二酮类（TZDs),TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO)统

13、称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones),降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA)、降低尿白蛋白排泄量。,作用机制,噻唑烷二酮对心血管危险因素的影响,高血糖 40-60 mg/dl胰岛素抵抗 25%血管作用 有益甘油三酯 10-25%LDL的氧化 减少LDL/HDL比例 无

14、改变LDL-C 5-15%sd LDL-C 减少体重 2-5%,噻唑烷二酮类的作用机制,噻唑烷二酮类,Cusi,1999,脂肪细胞,胰岛素敏感性=葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌(?),血浆 FFA,Muscle,肝脏,?,b-细胞,肌肉,?,葡萄糖摄取,肝糖产生,胰岛素分泌?,适应症,适用于肥胖/超重的T2D患者。TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的T2D患者时，TZD在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同

15、为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。,水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。,副作用,慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂

16、量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。,禁忌症,其他研制中的新药,肝糖生成抑制剂糖异生抑制剂胰岛素降解抑制剂食欲抑制剂PPAR激动剂，PPAR和PPAR双重激动剂其他：ACE抑制剂、受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。,a.GLP1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放代表药物:礼来公司研制的GLP1类似物Byetta(Exenatide)b.DDP-抑制剂:通过抑制DPP-(负责降解GLP1的酶)的活性来维持体内GLP1水平代表药物:默克公司的Januvia(sitagliptin phosphate)和诺华公司的vildagli

17、ptin,前者已在墨西哥上市c.PPAR/双重激动剂:过氧化物酶体增殖物活化受体,双重激动剂.它不但具有噻唑烷二酮类药物减少胰岛素抵抗的作用,而且还可改善脂质代谢过程代表药物:默克公司的Muraglitizar,主要的新型降糖药,GLP-1是肠促胰岛素（又称肠降血糖素，是一种在餐后分泌、有助于控制血糖的激素）家族中的一员，它具有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加细胞数量等作用,临床评价及不良反应：对于那些使用二甲双胍类药物无效的患者，在血糖控制方面本品至少与磺酰脲类药物同样有效。此药似乎不会引起患者体重增加，其导致低血糖的风险也非常小。,与抗凝药合用，可增强其抗凝血作用，导致出

18、血倾向西咪替丁可增加双胍类药物的生物利用度，减少肾清除率与胰岛素合用，降血糖作用加强,治疗药物的相互作用,双胍类的药物相互作用,SUs的药物相互作用,水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、受体阻滞剂等可以增强其降血糖效应。机制：减少葡萄糖异生，降低磺脲类药物与血浆蛋白结合，降低药物在肝脏代谢和肾排泄等。噻嗪类利尿药、呋塞米、依他尼酸、糖皮质激素等可以降低SUs的降血糖效应。机制：抑制胰岛素释放、或拮抗胰岛素作用、或促进SUs在肝脏降解等。,噻唑烷二酮类的药物相互作用,与葡萄甘露聚糖合用加强降血糖作用与桉树属植物、葫芦巴、人参、车前草、苦瓜等合用可导致降血糖与阔叶灌木丛类、聚合草、石蚕属植物、薄荷合用可导致血清氨基转移酶水平升高,-糖苷酶抑制的药物相互作用,与磺酰脲类、双胍类、胰岛素合用可出现低血糖，应减少药物剂量避免同时服用抗酸剂、考来烯胺、肠道吸附剂，消化酶类制剂，以免影响疗效服用新霉素可使餐后血糖降低更为明显,