14合成生物学.ppt
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1、合成生物学Synthetic biology(概念、原理、应用),36亿年前,一个微小的生命细胞在地球的荒野中诞生,它自我复制,它的后代们继续复制自我,就这样,随着遗传基因一代代变异,延续数十亿代。今天,每个生物体每个人、植物、动物和微生物都能从第一个细胞找到自己的起源。迄今为止,地球的生物大家族是我们在宇宙发现的唯一存在的一种生命。,生命1.0版本,生物大家族中的新成员,不过现在,将会有一些新成员加入到这个生物大家族。在过去这些年里,科学家一直在尝试从零开始制造全新的生命形式用化学物质造出合成(脱氧核糖核酸),由合成基因,再由基因形成基因组,最终在实验室造出全新生物体的分子系统,而这种生物体
2、在自然界从未出现过。,这些向“造物主”的垄断地位发起挑战的人包括工程师、计算机学家、物理学家和化学家。他们以有别于传统生物学家的视角看待生命,并在2019年开创了一个全新的研究领域合成生物学。,由DNA重组技术到合成生物学,理念:为细胞编写“基因软件”自然演化的有机体(即生物学家所谓的“生命10版本”)的基因组图谱正在以前所未有的速度被绘制完成,而其中的遗传密码也将被逐渐解开。合成生物学家认为,他们可以利用这些已知信息来设计、打造新生命形式。在过去,遗传工程一直拘囿于对已有的遗传密码进行简单修补改造,比如从一种细菌中提取一个基因,然后植入玉米或猪的染色体。而合成生物学所要打造的生命种类是全新的
3、它不是任何一个原始母细胞的后裔,也没有哪个物种是它的祖先。其实在本质上,这是一个逆自然的过程。,合成生物学,如果说1953年双螺旋分子结构的发现让分子生物学家意识到,基因与细胞的关系就像计算机的软件和硬件,那么合成生物学正在做的就是设计新“软件”、开发新“硬件”。,生物资源研究的三个层次,物种资源基因资源,1828年,德国化学家Wohler人工合成了存在于生物体内的一种有机物质-尿素,从而打破了“生命”与“非生命”之间的物质壁垒。1960,我国科学家首次合成了具有生物活性的蛋白质-胰岛素。当人类进入基因组和后基因组的二十一世纪的今天,科学家正在为人工合成生命而努力。有活性的X174噬菌体(53
4、86个bp)和脊髓灰质炎(7500个bp)已被科学家先后合成。Mycoplasma laboratorium 人工生命(以人工设计为主导),合成生物学,DNA重组技术,物种生物学,转基因生物,一亿种:140万种(占1.4%),人工合成脊髓灰白质炎病毒cDNA,美国纽约大学Wimmer 实验室于2019年报道了化学合成 脊髓灰白质炎病毒cDNA,并用RNA聚合酶将它转 成有感染活力的病毒RNA。开辟了利用已知基因组序列,不需要天然模板,从化合物单体合成感染性病毒的先河。,Wimmer从装配平均长度为69 bp的寡核苷酸入手,结合了化学合成与无细胞体系的从头合成,用了3 年时间完成了这个划时代的工
5、作。,Venter 实验室发展了合成基因组,X-174 噬菌体基因是单链环状 DNA,是历史上第一个被纯化的DNA 分子,也是第一个被测序的DNA分子。X-174 噬菌体对动植物无害,是合适的合成研究对象。美国Venter 实验室发展了合成基因组的工作,该实验室只用两周就合成了 X-174 噬菌体基因(5,386bp)。Venter实验室的技术改进主要有:(1)用凝胶来提纯寡核苷酸以减少污染;(2)严格控制退火连接温度来防止与不正确的序列发生连 接;(3)采用聚合酶循环装置来装配连结产物。,合成生物学国际会议,2019 年6 月在美国麻省理工学院举行了第一届 合成生物学国际会议。会上除讨论了科
6、学与技术问 题外,还讨论了合成生物学当前与将来的生物学风险,有关伦理学问题,以及知识产权问题。随着这个领域的发展,对于合成生物学的安全性的考虑愈来愈多。现在不仅通过合成生成病毒,而且已经可以合成细菌。,合成生物学开辟了设计生命的前景,一方面有可能合成模仿生命物质特点的人工化学系统;另一方面也可能重新设计微生物如Keasling 实验室向大肠杆菌中导入青蒿与酵母的基因,使大肠杆菌能在调节下合成青蒿素,从而显示了有效而价廉的治疗疟疾的前景合成生物学今后将能生成自然界不存在的新的微生物。,应用示例,Schultz 实验室研究向大肠杆菌蛋白质生物合成装置中添入新组份,使之能通过基因生成非天然的氨基酸,
7、结果取得了成功。但是要在真核细胞做到这一点还有难度。2019年,Schultz 实验室报道了一种向酵母加 入非天然氨基酸密码子的方法,成功地向蛋白质中导入了5 种氨基酸。目前,能掺入到蛋白质的非天然氨基酸已有80多种。今后将可以直接向蛋白质导入顺磁标记、金属结合、光敏异构化等的氨基酸,促进蛋白质结构与功能的研究。,应用示例,Brenner 提出向细胞DNA中掺入天然不存在的碱基来发展人工遗传系统,支持人工生命形式。合成生物学也将对生命起源,其他生命形式的研究作出贡献。,控制生命,目前,研究人员正在试图控制细胞的行为,研制不同的基因线路即特别设计的、相互影响的基因。波士顿大学生物医学工程师科林斯
8、已研制出一种“套环开关”,所选择的细胞功能可随意开关。加州大学生物学和物理学教授埃罗维茨等人研究出另外一种线路:当某种特殊蛋白质含量发生变化时,细胞能在发光状态和非发光状态之间转换,起到有机振荡器的作用,打开了利用生物分子进行计算的大门。,维斯和加州理工学院化学工程师阿诺尔一起,采用“定向进化”的方法,精细调整研制线路,将基因网络插入细胞内,有选择性地促进细胞生长。,维斯另一项大胆的计划是为成年干细胞编程促进某些干细胞分裂成骨细胞、肌肉细胞或软骨细胞等,让细胞去修补受损的心脏或生产出合成膝关节。尽管该工作尚处初级阶段,但却是生物学调控领域中重要的进展。,J.Craig Venter:基因组替换
9、,成功利用基因组取代技术,将一种细菌改变为另一种与之亲缘关系较为紧密的另一细菌。这种由J.Craig Venter 进行的“移植(transplantation)”技术,有望将合成基因组插入细胞,用于生产合成生命。用Mycoplasma mycoides的基因组取代与之关系密切的 Mycoplasma capricolum的基因组C.Lartigue et al.Genome transplantation in bacteria:Changing one species to another Science,June 28,2019.,人类历史上第一个人造染色体合成成功,美科学家称“人造生命
10、”技术已被掌握最具争议的美国著名科学家克雷格文特尔宣布,他的研究小组已经合成出人类历史上首个人造染色体,并有可能创造出首个永久性生命形式,以此作为应对疾病和全球变暖的潜在手段。该研究部分由美国能源部出资,希望藉此研制出新型环保燃料。由文特尔召集,诺贝尔医学奖获得者汉密尔顿史密斯领导的研究小组在这方面已经进行了5年研究。文特尔已用化学药品在实验室中研制出一种合成染色体。,文特尔研究小组研制出的这种新型染色体即实验室合成支原体(Mycoplasma laboratorium),是一种经过简化拼接的生殖支原体(Mycoplasma genitalium)DNA序列,他们将这种合成支原体移植到活细胞中
11、,使之在细胞中起主控作用,变换成一种新的染色体。按照实验计划,最终这个染色体将控制这个细胞并变成一个新的生命形式。这种新单细胞生物体被命名为“合成器”,受381个基因控制,包含56万个碱基对。这些基因是维持细菌生命所必备的,使它能够摄食和繁殖。由于新的生物体是在现存生物体上搭建,其繁殖和新陈代谢仍然依赖原来生物体的胞内机制。从这一角度看,它并非完全意义上的新型生命形式。但这种给特定基因赋予特定任务的观点已被众多生物学家广泛接受。,“这是人类自然科学史上一次重大进步,显示人类正在从阅读基因密码走向有能力重新编写密码,这将赋予科学家新的能力,从事以前从未做过的研究。”他希望这项突破有助于发展新能源
12、,应对气候变化造成的负面影响。如创造出具有特殊功能的新微生物,可被用作替代石油和煤炭的绿色燃料,或用来帮助清除危险化学物质或辐射等;还可用来合成能吸收过多二氧化碳的细菌,为解决气候变暖贡献力量。,然而制造永久生命形式的前景极具争议性,有可能激起道德、伦理等方面的激烈辩论。加拿大生物伦理学组织ETC团体主任帕特穆尼说,文特尔制造出了“一个基架,在此基架上人们几乎可以制造出任何东西”,“它可以用于研究新型药物,也可以用于对人类产生巨大威胁的生物武器”。,2009:Venter:Science,把蕈状支原体的基因组加以改造,使它能够终移植到山羊支原体内,形成了一个新的蕈状支原体细胞。这也是今年这篇科
13、研论文的雏形,在国外的科学媒体上曾经引发热烈的讨论。,2019年的重要大事:“人造生命”诞生,John Craig Venter搅乱了(生命)科学界,用化学合成的基因组构建一个细菌细胞,Venter的实验science-weekly/skhtmlnews/2019/6/1090.html,实验对象:蕈状支原体。支原体是已知的可以自由生活的最小生物,也是最小的原核细胞。是一种原核微生物,内部结构很简单,基因组仅有一百多万碱基对,远小于真核生物基因组十亿级的碱基数量,这也是Venter选择操作它的原因。Venter早在2019年就对生殖支原体测序,并致力于研究维持自由生命的最小基因组。在2019年
14、,Venter的团队合成了长达59万碱基对的生殖支原体基因组。此后,他们选择生长速度更快的蕈状支原体来做实验。如果仅仅从技术上来说,Venter做了一个无懈可击的实验,“人造生命”思路和流程都做得无懈可击。,三个步骤:合成、组装和移植,合成:蕈状支原体的基因组是一条大片段的DNA分子,序列是A、T、G、C四种脱氧核糖核苷酸的排列组合。通过实验确定维持其生命周期的最小基因组,并加上4个“水印基因”作为标记。用计算机精确计算需要合成DNA分子序列,并用化学方法合成A、T、G、C碱基,并使其按所要求序列延伸。这是它被称为“人造生命”或者“化学合成”的关键。Venter用化学方法合成了一千多个约1kb
15、的DNA片段,作为这次组装的基本材料。,组装:因为合成生物学技术上的局限,不能直接合成上万碱基对的DNA大分子,所以Venter等人巧妙地借助啤酒酵母和大肠杆菌的帮助,把1Kb的DNA分子有序准确的连成超过1000kb的片段。移植:Venter等把这个合成基因组移植到不含限制性酶切系统的山羊支原体中,基因组能使用后者的酶系统进行自我复制,经过多代繁殖后,长成的菌落已经纯粹由蕈状支原体组成。,Venter:“创造了一个计算机为父母的生命”,JCVI:将8个由60个核苷酸组成的DNA片段,首次人工合成实验老鼠的线粒体基因组,使用8个只含有60个核苷酸的DNA片段,让它们同酶和化学试剂的混合物相结合
16、,在50下孵化1小时,5天内合成出了实验鼠的线粒体基因组,得到的基因组能够纠正具有线粒体缺陷的细胞内的异常。,用途:生物能源、生物除污,Venter下一步的计划就是合成某种海藻基因组,这种新型海藻可以通过光合作用把空气中的二氧化碳转化成汽油或者柴油等清洁能源,从而有效解决目前的气候变化和能源危机。疫苗、药物、生物能源、生物除污等,全 球 九 大 新 兴 科 技 展 望,合成生物学 通用翻译 纳米导线 拜埃斯氏技术 T 射线 核糖核酸干扰分子疗法 大电网的控制 微射流光纤 个人基因组学,What is Synthetic Biology?,synthetic biology,合成生物学(synt
17、hetic biology)一词最早出现于1911 年7 月8 日著名医学刊物柳叶刀The Lancet.Reviews and Notices of Books.The Lancet,1911.178(4584):97-99.发表的一篇书评中。后来虽然断断续续出现过多次,但在1980 年第一次以“基因外科术:合成生物学的开始”为题出现在德文刊物的一篇长篇论文。Hobom,B.Gene surgery:on the threshold of synthetic biology,Medizinische Klinik,1980,75(24):834-841.随着人类基因组计划的完成,2000年以
18、后,合成生物学一词在学术刊物及互联网上逐渐大量出现。,合成生物学论文增长情况,合成生物学的定义,加州大学伯克利分校(UCB)的化学工程教授Keasling 说:合成生物学正在用“生物学”进行工程化,就像用“物理学”进行“电子工程”,用“化学”进行“化学工程”一样。哥伦比亚癌症研究中心、测序及基因组科学中心主任Holt 说,合成生物学与传统的重组DNA 技术之间的界限仍然是模糊的。从根本上说,合成生物学正在利用获得的“元件”进行下一层次的工作对细胞进行实际的工程化。,合成生物学的定义,哈佛大学医学院遗传学教授、计算遗传学中心主任Church 说,主要的出发点是在把合成生物学与现有的领域(例如基因
19、工程或细胞工程)分离开来。我们已经在一次涉及一个“零件”或少量“零件”。合成生物学是利用我们所确信的一些“零件”进行新生物系统的工程。它在利用从系统生物学(systems biology)得出的最好分析去加工制作及检验复杂的生物机器.,合成生物学的定义,明尼苏达大学物理系教授Noireaux 说,合成生物学的定义是令人困惑的,在很多方面就像生命的定义一样困惑。作为一个物理学家,会喜欢建造机器、机器人。这正是我们试图利用生物分子要做的事情。这看起来像工程,但也面临许多基础问题。,合成生物学的定义,根据上述情况,我们推荐“合成生物学组织”网站上公布的合成生物学的定义,合成生物学包括两条路线:1)新
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