临床放射生物学.ppt
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1、临床放射生物学,教学大纲,学时:46教材:放射肿瘤学朱广迎 主编 科学技术文献出版社 肿瘤放射治疗学王瑞芝主编 人民卫生出版社授课方式:多媒体要求:1、掌握:电离辐射种类及其与物质的相互作用,自由 基的概念,直接作用与间接作用,氧效应与氧增 强比,细胞成活的概念,放射治疗的耐受性,分 次照射后的组织反应“4R”的概念,B-T定律,/比值的意义。,2、熟悉:细胞周期与放射敏感性,细胞放射损伤的分 类,传能线密度的概念,LQ模型的临床意义,肿瘤增值动力学。,3、了解:电离辐射的分子生物学效应及其诱导的细胞损伤 与修复,正常组织的增殖动力学基对放射线的不 同反应,常规分割时局部照射不同剂量后正常组
2、织的损伤情况,肿瘤放疗后的形态学改变,肿瘤 放射敏感性的预测,提高肿瘤放射敏感性的方法。,研究对象:放射生物学主要研究放射线对生物体的作用,观察生物体受不同质的放射线照射后的各种生物效应以及不同内外因素对生物效应的影响。,临床放射生物学是在放射生物学基本理论上,结合肿瘤及正常组织的放射生物特性以及临床放射治疗时和以后诸因素所发生的一系列变化的认识,从分子、细胞组织直至整体水平实验研究的独特技术和指标,探讨提高放疗疗效的办法或措施,以达到不断提高肿瘤治疗效果和改善病人生存质量的目的。,第一章 电离辐射对生物体的作用,一、电离辐射种类及其与物质的相互作用 电磁辐射:仅有能量无静止质量。电离辐射 粒
3、子辐射:既有能量又有静止质量,电磁辐射:是可以在相垂直的电场和磁场,随时间变化而 交变振荡,形成向前运动的电磁波。如:x射线、r射线均由光子组成。粒子辐射:粒子通过消耗自己的动能把能量传递给其他物 质。如:a 粒子、b粒子、(或电子)、质子、中子等。,二、电离和激发,电离作用 生物组织中的分子被粒子或光子流撞击时,其轨道电子被击出产生自由电子和带正电的离子 离子对。这一过程称。是高能粒子和电磁辐射的能量被生物组织吸收后引起效应的最重要的原初过程。,激发 当电离辐射与组织分子相互作用,其能量不足以将分子的轨道电子击出时,可使电子跃迁到较高级的轨道上,使分子处于激发态。这一过程称。(其作用较弱),
4、电离辐射对任何生物体的照射将启动一系列时间差异非常大的变化过程。其可分为:物理阶段 化学阶段 生物阶段,水的射解 水大约占活组织重量的7080。生物效应在很大程度上是间接通过辐射对水的作用形成的。,三、自由基的形成,H2O H2O.e H+HO.(氢氧自由基),自由基是用于描述含有不配对电子的一个原子、分子、粒子或一个原子团。它们具有很高的化学活性、不稳定性、顺磁性等,一般为电中性。,自由基与放射损伤,自由基对DNA的损伤作用 其后果主要有三类:单双链断裂 无嘌呤无嘧啶位点(AP)产生环胞和嘧啶衍生物 自由基对脂类过氧化作用与生物膜的损伤 OH.(羟自由基)是脂类过氧化作用的主要引发剂。其机制
5、复杂,物理过程:对DNA的电离和激化作用 直接作用(direct action):中子和质子 间接作用(indirect action):电子,X线 和线*化学过程:低LET线电离水分子产生高度活性羟 基自由基 OH H2OH2O+e H2O+H2OH3O+OH*生物过程:羟基自由基OH 破坏DNA分子糖链,嘧啶和嘌呤基,产生DNA单或双链断裂,辐射生物效应的时间标尺,第二节 电离辐射的直接作用和间接作用,一、放射线的生物效应放射线对生物体的作用 直接作用(direct action)指任何射线(x、r射线、带电或 不带电粒子)在被生物物质吸收时,直接和细胞的 关键靶起作用,靶的原子被电离或激
6、发,从而启动 一系列的事件而导致生物效应的反应。发生在放射线对生物体的初始阶段。间接作用(indirect action)指射线在细胞内可能和另 一个原子或分子相互作用,(尤其在水中)产生氢 氧自由基OH,它可以扩散一定的距离达到另一个关 键靶并造成损伤。,P,P,e-,e-,光子,光子,H,H,O,OH。,直接作用,间接作用,DNA是射线的作用靶分子射线引发细胞周期阻滞(G1期或G2/M 期)及凋亡(Apoptosis,)程序性细胞死亡,(program cell deathes,PCD)DNA损伤修复及破坏*射线的典型损伤-DNA 双链断裂*DNA双链断裂的结局,DNA是放射线作用靶点,D
7、NA损伤部位,第二章 电离辐射的细胞效应,第一节 辐射诱导的DNA损伤及修复:略,第二节 辐射所致的细胞死亡,细胞的死亡时放射线对遗传物质和DNA造成不可修复的损伤所致,主要有两种形式:间期死亡:细胞受大剂量照射时发生的分裂间期 死亡(细胞在进行下一次分裂前死亡)有丝分裂死亡:由于染色体的损伤,细胞在试图进 行有丝分裂时死亡。可发生在照射 后的第一次或以后的几次分裂。,一、细胞死亡的概念,二、细胞死亡的机制,1、DNA是关键靶2、淍亡(apoptosis)作为辐射所引起的 细胞死亡形式,四、传能线密度与相对生物效应传能线密度(linear energy transfer,LET)是指次线粒子径
8、迹单位长度上的能量转换,表明物质对具有一定电荷和一定速度的带电粒子的阻止本领。也即带电粒子传给其径迹物质上的能量。辐射生物效应大小与LET值有重要关系。射线LET值愈大,在相同的吸收量下其生物效应愈大。LET愈电离密度成正比。,相对生物效应(relative biological effect,RBE)X射线(250KV)引起某一生物效应所观察的辐射引起同一生物效应所需要剂量的比值。在剂量相同的情况下,高LET射线的辐射效应 低LET射线.RBE的数值最适于在平均灭活剂量或平均致死剂量下进行生物效应比较。,第三节 细胞存活曲线,一、细胞存活曲线(cell survival curves)的概念
9、 是描述放射线照射剂量和细胞存活分数之间的关系,用以研究和评估电离辐射对哺乳动物细胞增殖能力及再繁殖完整性的影响,对辐射生物学研究和临床放疗具有重要意义。,1956年Puck将细胞培养方法及微生物的菌落形成方法应用到辐射生物学研究,并建立了哺乳动物细胞存活曲线的实验方法辐射生物学定量研究细胞增殖能力的最好方法,成为分析电离辐射对细胞增殖效应的最简单、最可靠的指标(“金标准”)。,放射生物学规定,鉴别细胞存活的唯一标准是照射后细胞是否还保留无限增殖的能力。增殖性死亡细胞:细胞完整无损,具有生理功能,有能力制 造蛋白质或合成DNA和进行新陈代谢活动,但失去了无限分裂和产生大量子代的能力。克隆源性细
10、胞(存活细胞):受照射细胞保存完整的生殖能 力,能无限分裂和产生大量子细胞形成一 个集落或克隆(clone)的细胞。“存活”这一指标是通过测定离体培养细胞的集落生长能力或 测量体内肿瘤细胞生长的能力,对放射治疗效果进行定 量 分析的指标。,细胞存活的概念,克隆源性细胞:在特定的生长环境内有能力形成 含有超过50个细胞集落的细胞,干细胞:指有能力保持自己的数量,同时产生可以 分化和增殖的细胞可以替代其他功能性细 胞群的细胞,二、离体细胞存活曲线的实验方法,1.细胞培养2.测定细胞系的单细胞克隆形成率3.测定照射后细胞的存活分数4.根据各照射剂量点的存活分数作图,基本实验步骤:,细胞克隆,1955
11、年Puck氏细胞克隆化成功 开创放射生物学新纪元增殖性死亡(reproductive death)概念细胞剂量效应曲线(dose response curve)细胞存活曲线(cell survival curve)某剂量照射后形成克隆数 存活率=种植细胞数空白组集落形成率(PE),三、细胞存活曲线,曲线的绘制方法:主要依靠细胞培养,以制成的单个细胞接种 平皿,用不同剂量照射,得到的集落形成数 与未经照射的对照组进行比较,得出存活率。根据不同剂量的不同存活率绘制的曲线 细胞存活曲线。,指数性存活曲线(exponential survival curve)是指细胞存活率与照射剂量成指数性反比关系。
12、按照靶学说,是单靶单击的结果。“靶”(target)指细胞内放射敏感的区域“击”(hit)指射线粒子的打击非指数性存活曲线(nonexponential survival curve)人类肿瘤细胞的存活曲线形式是非指数性的。照射后细胞不是立即出现指数性死亡,而是先出现一 个“肩段”,对辐射表现一定的抗拒,以后随剂量 增加,才呈指数性死亡。可用多靶单击或单靶多击模型和线性二次模型解释。,放射生存曲线,高LET线细胞存活曲线-指数性曲线 曲线公式 S=e-kD 低LET线细胞存活曲线-非指数性曲线 肩部反映低剂量下损伤修复 直线部分反映高剂量下指数性杀灭 曲线公式为一次二元方程式 S=1-(1-e
13、-kD)n(K 为直线部分的斜率)D0=1/K(D0 为平均致死剂量)S=1-(1-e-D/D0)n 曲线几个重要参数:D0,N值,Dq值,曲线几个重要参数:D0 N值 S2 Dq值,D0-平均致死剂量N值-外推数Dq值-准阈剂量S2-指2GY照射时的存活曲线,最能区分 各类肿瘤的放射敏感性,细胞存活曲线的临床意义,1、研究各种细胞与放射剂量的定量关系2、比较各种因素对放射敏感性的影响3、观察有氧与乏氧状态下细胞放射敏感性的变化4、比较不同分割照射方案的放射生物学效应,并为其提供理论 依据5、考查各种放射增敏剂的效果6、比较单纯放疗或放疗加化疗或/和加温疗法的作用7、比较不同LET射线的生物学
14、效应8、研究细胞的各种放射损伤以及损伤修复的放射生物学理论问 题,第四节 细胞周期时相与 放射敏感性,正常组织增殖动力学及放射反应细胞增殖周期时间指细胞复制过程从细胞周期的 某一点到子细胞周期的同一点的时间。,M,G2,S,G1,无增殖能力细胞,分化细胞功能细胞,死亡,增殖细胞群,非增殖细胞群,G0,细胞周期(G1SG2M)细胞周期时相反应(cell phage response)*G1早期放射抵抗*G1末期(S早期)放射敏感*S期最具放射抵抗*G2/M最具放射敏感细胞周期反应性受癌基因和抑癌基因调控,细胞周期的放射反应,细胞周期放射反应,二.放射敏感性以增殖性死亡为标准,大部分哺乳动物 G2
15、/M期最敏感。S期敏感性最差。2.以分裂延缓为标准,则G2期最敏感。,第三章 辐射对肿瘤组织的作用,第一节 肿瘤的增殖动力学,在肿瘤内并非所有细胞都能形成一个新的肿瘤,只有非常少的有不断增殖能力的克隆源性细胞才是可能长期存活的肿瘤细胞。,从增殖角度看肿瘤有以下几种细胞组成:分裂增殖的细胞 静止的细胞(暂不分裂但仍然有生长能力的细胞)无增殖能力的衰老细胞,破碎细胞,第一层次 由活跃分裂的细胞组成有时称P细胞或增殖 细胞。是肿瘤体积增长的主要来源。第二层次 静止或G0细胞组成Q细胞或静止细胞第三层次 由分化的终末细胞组成,不再具有分裂能力第四层次 由已死亡及正在死亡的细胞组成,肿瘤内的恶性细胞据其
16、动力学特性分为4个层次:,细胞从一个层次向另一个层次的转化中肿瘤内市持续发生的。P Q是必然存在的 Q P为再补充,肿瘤的生长、增殖及放射反应一.生长 临床能发现的肿瘤至少要有1cm3大小,约1g左右,大约含109 细胞 从初始的肿瘤细胞倍增30次肿瘤倍增30次临床能发现的肿瘤 一般肿瘤一旦发生就成对数生长状态。快速生长的肿瘤对放疗的反应快,而倍增时间长的肿瘤对放疗 有对抗性,从而对放疗的反应也较慢。,影响肿瘤生长率的因素 内在:细胞周期时间长短,生长比例细胞丢失程度 外在:免疫因素、代谢因素、细胞群集程度、抑制剂的有无。细胞丢失因子:代表细胞丢失率和新的细胞产生率之间的比例肿瘤内细胞丢失的途
17、径大致有以下几种:远离血管的细胞因氧和营养成分供应不足而死亡主要 原因。2.分裂机制受到严重障碍3.受机体免疫的袭击而死亡4.肿瘤细胞通过血液和淋巴系统失落到身体的其他部分。5.脱落排泄,如胃肠,泌尿和呼吸道的肿瘤。,潜在倍增时间(potential doubline time Tpot)肿瘤体积倍增时间指肿瘤细胞在存在丢失因子情况下,其体积增加一倍的时间。受细胞周期时间、生长比例和细胞丢失率三个主要因素决定 Tpot:指在假定丢失因子不存在的情况下,肿瘤体积增加一 倍的时间。用Tpot表示肿瘤的增殖能力,可用流式细胞计数仪测定。Tpot=(Ts)/L1Ts为S期持续时间。为所测周期分布的修正
18、因素约0.81.2L1为标记指数.Tpot5天者增殖能力强快速分割照射,DNA含量正常细胞染色体数目为二倍体(46)大多数肿瘤细胞DNA为异倍体(四倍提或非整数倍体)实验二倍体细胞放射敏感性比非整数倍体低10%15%SPF(S期细胞所占比例)S期细胞代表细胞增殖活性非整倍体DNA肿瘤,Tpot短,SPF高,其增殖能力强。细胞周期短,放射敏感性高,但其侵袭力强,远处转移率高。快速分割照射方法更应重视化疗等综合措施。,肿瘤的指数性和非指数性生长 指数性生长:是指肿瘤体积在相等等时间间隔内以一个恒定的比例增加。即1 2 4 8 其肿瘤体积的对数随时间呈线性增长,在通常条件下,如果允许细胞增殖,且没有
19、细胞丢失,则细胞数量的增加是指数性的。,如果延长细胞周期时间、降低生长比例及增加细胞丢失率都会导致肿瘤的非指数性的生长。大多数肿瘤是成指数性生长的,肿瘤对放射线的反应1.肿瘤快增殖细胞反应大多数肿瘤都含有相当比例的快增殖细胞属“早反应组织”放射反应的速度不但取决于肿瘤内克隆源性细胞的增殖动力学,也取决于肿瘤细胞的寿命。所以放射反应的速度并不能衡量肿瘤的放射敏感性如果肿瘤细胞的丢失率很高,虽然生长很慢,但消退却很快。对一些消退慢的肿瘤,治疗刚结束时,对其控制情况很难下判断:(1)由于肿瘤细胞的丢失和增殖都慢。(2)一个残留的肿瘤基质快。(3)有时表明是一种治疗的失败。,2.肿瘤细胞群:受照射后与
20、正常组织的反应不同,不同肿瘤之间的反应也极为不同。影响肿瘤放疗反应的三个方面的因素:(1)照射后细胞群内细胞周期各时相的再分布可改变细 胞群的放射敏感性。(2)分次照射之间细胞的再增殖可部分抵消照射的杀伤 作用。(3)潜在性致死损伤的修复。,如:一种软骨肉瘤的软骨基质,即使肿瘤本身绝不会 再生长,也永远不能被再吸收。所有肿瘤一次照射后都有肿瘤体积的缩小,照射前生长慢的肿瘤,照射后体积缩小到最小所需的时间要长,随后又有一个较前更快的生长使肿瘤体积再次增大。有的肿瘤照射后的体积倍增时间比照射前加快5倍,已随后慢慢恢复原来的增长速度,因为可能是氧合较好,或有更多的空间有利于肿瘤细胞的分裂,增殖率也可
21、能有所增加。,3.照射后的血管损伤的肿瘤放射敏感性:在一个放射敏感的肿瘤内,肿瘤细胞的直接丢失造成组织的发育不全,但不影响血管。肿瘤缩小的同时伴有许多血管的改变:首先是原来造成静脉及淋巴管闭塞的膨胀压力,可能还有反射性的循环变慢或较窄的病理变化得到缓解。其次当肿瘤继续缩小时,组织中毛细血管密度增加,可以使肿瘤内血管成分从10%25%增加到20%30%。肿瘤进一步缩小时,毛细血管大多数消失 仅留纤维疤痕。,在放射抗拒的肿瘤内:照射后肿瘤细胞的死亡相对较少,从而在血管系统实际损伤出现前很少有肿瘤的缩小。结果许多肿瘤细胞的丢失很可能是间接的后果,即因血管的逐渐变窄及阻塞而造成贫血及缺氧所致。,肿瘤和
22、正常组织照射后的恢复与生长1.正常组织受照射后细胞增殖周期的恢复较肿瘤细胞为快。实验肿瘤照射后可见G2期有显著的延长,因为肿瘤组织内一 部分细胞处于乏氧状态,所以SLDR较慢。2.照射后肿瘤可能有暂时的加速生长,但此生长速度比不上正 常组织为填补损伤而出现的增殖加速。3.肿瘤细胞群内的生长比例原来就较正常组织为大,处于细胞 周期活动的细胞多,受致死损伤的细胞就比正常组织多,受 其他不同程度损伤的也较正常组织多。,4.正常组织的修复能力比肿瘤组织快而完整。所以在两次照射的间隔正常组织有较好的修复,在下一次照射之前基本恢复到正常状态,但肿瘤组织的恢复就极差。所以在分次照射的过程中,两种组织的放射效
23、应就逐渐出现差别,达到杀灭肿瘤细胞保护正常组织的目的。,因为正常组织有自动稳定控制系统,所以每次照射后正常组 织及肿瘤组织的恢复及生长情况都不相同。,第四章 正常组织及器官的放射效应,第一节 正常组织的结构组分,第一种类型为结构等级制约组织,细胞层次间有清楚可辨的界限 干细胞:指可以分裂很多次并形成有一定分化特征地可辨认 定干细胞和即将分化的细胞。正在成熟的细胞:在两者之间,分化的干细胞后代中分化进程 中倍增,如骨髓中的幼红细胞。分化或功能细胞:通常无分裂能力,最后衰老死亡。,第二种类型为灵活组织,其特点是细胞层次间没有明显得界限。在此组织中至少一部分功能性出版具有自我更新能力,早反应组织和晚
24、反应组织,根据正常组织的不同生物学特性及对电离辐射的不同反应性而分,早反应组织的特点是:细胞更新很快,照射以后损伤很快会表 现出来,之后以活跃增殖来维持组织中细胞 数量的稳定,进而使组织损伤得到恢复。/比值较低,晚反应组织的特点是:细胞更新很慢,照射以后损伤很晚才表 现出来,/比值较低,放射治疗的耐受性:常规放疗中正常组织的耐受量一般可查表。TD5/5最少耐受量:指在标准条件下,治 疗后5年内,少于或等于5%的病例发 生严重并发症的剂量。TD50/5最大耐受量:在标准治疗条件下,治疗后5年时50%病例发生严重并发症 的剂量。,标准条件:指超高压治疗(1-6MEV),10GY/周,每天一次,治疗
25、5次,休息两天,整个治疗根据治疗总剂量在2-8周内完成。,四.正常组织的耐受量按局部照射量水平大致划分如下:(1)照射10002000CGY剂量范围:一般对放射最敏感的组织受影响。生殖腺卵巢,睾丸的生殖功能丧失。发育中的乳 腺,生长中的骨和软骨有严重的损伤,骨髓功能明显 抑制。2000CGY生长中的骨和软骨完全停止生长,局部骨髓 照后不能再生。晶体混浊并发进行性白内障。胎儿受1000CGY照射将死亡。,(2)照射20004500CGY水平的中等剂量范围:整个感消化系统,大部分或全胃,小肠,结肠等受照 射基本可以不发生严重的并发症。双侧肾,全肺照射2500CGY以上即有一定比例发生 放射性肾炎及
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