GMP基础知识.ppt

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1、GMP基础知识,主要内容,第一部分：我们的使命第二部分：为什么要执行GMP第三部分：GMP规范要求第四部分：怎样实施GMP,第一部分,我们的使命,第一章 健康、疾病与药品,辞海对健康的定义：人体各器官系统发育良好、功能正常、体质健壮、精力充沛，并具有健全的身心和社会适应能力的状态。通常用人体测量、体格检查和各种生理和心理指标来衡量。辞海对疾病的定义：指人体在一定条件下，由致病因素所引起的一种复杂而有一定表现形式的病理过程。此时，在不同程度上，人体正常生理过程遭到破坏，表现为对外环境变化的适应能力降低、劳动力受到限制或丧失，并出现一系列临床症状。疾病是致病因素对人体的损害和人体对抗这些损害的防御

2、、代偿等作用的矛盾。这一矛盾的双方，在整个疾病过程中不断进行斗争，直到疾病痊愈或人体死亡时才告终结。,药品:是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,第二章 认识药品,第二章 认识药品,药品是一种特殊商品,第二章 认识药品,药品具有其本身的特性：种类复杂性药品的医用专属性药品质量的严格性,药品质量的严格性安全性有效性均一性稳定性,第二章 认识药品,药品质量还有显著的特点：它不像其他商品一样，有质量等级之分：优等品、一等品、二等品、合

3、格品等，都可以销售，而药品只有符合规定,第二章 认识药品,切记：药品质量符合规定不仅是产品质量符合注册质量标准，还应使其生产全过程符合药品生产质量管理规范（GMP).,第二章 认识药品,影 响 因 素,物料选购,入库验收及检验,发放至生产部门,物料通过机器设备加工及生产,成品检验合格,销售放行,过 程 控 制 的 有 效 性,所使用物料的质量,库存管理、条件,物料流程的管理,生产过程环境卫生、设备、物料管理、人员操作,检验的准确、可靠,投诉、收回和退货、不良反应等,第三章 我们的使命,保障药品安全、有效、均一、稳定,第二部分,为什么要执行GMP,第一章 药品质量风险与法规,药品的质量风险可以分

4、为三种类型：1.设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有被发现，如“反应停”事件。2.生产缺陷或造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维护。3.用药质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。,一、中华人民共和国药品管理法,修订后的药品管理法共十章一百零六条，内容包括总则、药品生产企业管理、药品经营企业管理、医疗机构的药剂管理、药品管理、药品包装管理、药品价格管理和广告的管理、药品监督、法律责任、附则,中华人民共和国药品管理法已由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于2001年2月28日修订通过，现将修订后的中华人民共和

5、国药品管理法公布，自2001年12月1日起施行。,二、系列质量管理规范,药品形成是一系列的过程，过程的每一阶段均影响到药品质量。从药品的研发到临床、药品的生产、药品的经营，各个过程均制定了相应的质量管理规范。包括：GLP-药品非临床研究质量管理规范 GCP-药品临床试验质量管理规范 GMP-药品生产质量管理规范 GSP-药品经营质量管理规范 GAP-中药材生产质量管理规范 GPP-医疗机构制剂配制质量管理规范,第二章 认识GMP,一、GMP的发展史,我国现行GMP（2010修订版）共14章313条,附录5个。第一章总则、第二章质量管理，其余各章依次为机构与人员、厂房与设施、设备、物料与产品、确

6、认与验证、文件管理、生产管理、质量控制与质量保证、委托生产与委托检验、产品发运与召回、自检、附则,第二章 认识GMP,二、GMP的目的,污染 在生产、取样、包装或重新包装、贮存或运输等操作过程中，原辅料、中间产品、待包装产品、成品受到具有化学或微生物特性的杂质或异物的不利影响。简单地说，当一个产品中存在不需要的物质时，即受到了污染。交叉污染 不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。混淆 是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等的原料或成品相混，俗称混药,最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品,第二章 认识GMP

7、,差错 主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：-人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起-工作责任心不够-工作能力不够-培训不到位,第二章 认识GMP,三、GMP实施的指导思想与实施原则,系统的思想 预防为主的思想 全过程控制的思想 全员参与的思想,有章可循 照章办事 有案可查,第二章 认识GMP,四、GMP实施基础和管理对象,GMP实施的基础三要素：硬件是基础，是实施GMP与药品生产的平台；软件是保障，是药品良好质量的设计与体现；人员是关键，是软硬件实施结合的主体，是工作 质量的直接体现。,第二章 认识GMP,GMP,软件,人,硬件,人,机,法,料,环,质

8、量管理,物料与产品,厂房与设施,机构与人员,设备,确认与验证,文件管理,生产管理,质量控制与质量保证,委托生产与委托检验,产品发运与召回,自检,第三部分,GMP规范要求,第一章 人,第一节 组织机构,GMP规定：企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。,本版规范明确了企业关键人员的设置、资质、职责。关键人员：关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人

9、。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。,第二节 人,一、GMP实施过程关键在人,产品质量取决于过程质量,过程质量取决于工作质量,工作质量取决于人的质量（人的素质）,人决定着产品质量,第二节 人员,人的工作质量决定着产品质量 我们的工作质量对产品质量起着决定性的作用，为保证我们的产品质量，每个员工必须具备与岗位相适应的知识、技能和GMP意识，从而保证我们的工作是高质量的。,药品生产的五大要素 从人、机、料、法、环五大要素构成关系图来看：,第二节 人员,料为人管,环为人治,法为人

10、创,机为人控,人员要求 1、专业知识与技能要求 2、职业道德要求,第二节 人员,GMP规定：从事药品生产操作必须具有基础理论知识和实际操作技能,第三节 培训,GMP规定：与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。,切记：我们药品生产行业的所有员工必须经过培训，合格后才能上岗,一、培训及培训对象、目的,第三节 培训,培训：培训就是企业为了使员工获得或改进与工作有关的知识、技能、动机、态度和行为，以利于提高员工的绩效以及员工对企业目标的贡献，企业所做的有计划

11、的系统的各种努力。,第三节 培训,培训对象：1、在岗人员 2、新进人员 3、转岗、换岗人员 4、企业的临时聘用人员 培训的目的：1、适应环境的变换 2、满足市场的需求 3、满足员工自我发展的需要 4、提高企业效益,二、培训药品、方式及考试,第三节 培训,药品生产行业员工培训内容：1。药品生产质量管理规范 2。岗位标准操作 3。职业道德规范 4。安全知识,GMP规定：对于从事高生物活性、高毒性、强污染性、高致敏性及有特殊要求的药品生产操作应有专业的技术培训,培训方式：课堂教学、技能操作、参观学习、课堂教学与技能相结合培训效果确认：操作技能确认、口试、笔试,第三节 培训,第三节 培训,公司培训档案

12、：1、培训计划 2、签到表 3、培训资料 4、培训结果分析,个人培训档案：1、个人培训卡 2、考试卷以及其他证 明,第三节 培训,培训计划,重新培训,培训考试,考试合格,计划实施,考试不合格,第三节 培训,应 聘,面 试,体 检,培训考试,成为一名合格的员工,合格员工经历,第二章 机,第一节：设施设备的技术要求设施要求,洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。,洁净室（区）：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。,洁净室GMP规范基本

13、指标,应当根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。一般控制18-26，相对湿度45%-65%,洁净室GMP规范基本指标,单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。,切记:不同品种、规格的生产操作不得在同一操作间同时进行。,GMP规定:为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。,GMP规定：厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施,设备的设计、选型、安装、改造和维护

14、必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。,GMP规定：应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。,第二节 设施、设备的安全操作,切记：我们一定要按SOP进行操作，人人关心安全，事事注意安全

15、。,第三节 设施、设备的维护保养,设施的维护保养设备的维护保养,一、小修 日常保养是设备维护的基础，是预防事故发生的积极措施。使用部门操作人员应在每天上班后、下班前15-30分钟进行设备的日常保养，通过对设备的检查、清扫和擦试，使设备处于整齐、清洁、安全、润滑良好的状态。,二、中修 3个月左右进行一次。电器部分由电器维修人员负责，其余部分由操作人员进行，机修人员辅助和指导保养内容。保养后应做到：外观清洁，呈现本色，油路畅通，油窗明亮，润滑良好，使设备磨损减少，排除缺陷，消灭事故隐患，设备操作灵活，运转正常，保持完好状态。由电器维修人员负责清扫、检查、调整电器部分，确保电器接触。,第三节 设施、

16、设备的维护保养,三、大修 一年进行一次，检查传动系统、修复、更换磨损件。清洗变速箱或传动箱，更换新油，消除漏油。调整检查各操作手柄，使其灵活可靠。清洗电机，更换润滑脂，检查电机绝缘情况。整理电器线路，做到线路整齐安全，接地线符合规定。对设备进行部分解体检查，调整、修复和更换必要的零部件。,经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产,切记：三定、四交底、五落实。定项目、定时间、定人员；工程任务交底、设计图纸交底、检定项目交底，施工及安全交底；组织落实、资金落实、检修方案落实、材料落实、检修技术资料及工具落实。模具的管理：生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应

17、操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。,第三节 设施、设备的维护保养,第四节 设施、设备状态标志,状态标志对我们非常重要，它可以有效的防止差错的发生。,GMP规定：与设备连接的主要管道应标明管内物料名称、流向；生产设备应有明显的状态标志。,第四节 设施、设备状态标志,设备状态卡维修,设备状态卡完好,维修：正在或待修理的设备。完好：指设备性能完好，可以正常使用的状态。,运行：设备正处于使用状态。封存：处于闲置的设备。,第四节 设施、设备状态标志,设备状态卡封存,设备状态卡运行,清洁：设备、容器等经过清洗处理，达到洁净的状态。待清洁：设备、容器等未经过清洗处理的状态。,第四节 设施、设备状态标志

18、,清洁状态卡待清洁 清洁人：有效期至：,清洁状态卡清洁清洁人：有效期至：,计量状态标志：根据GMP对计量要求，计量器具必须要经校验合格后才能使用，并且有明显的合格状态标志。因此，经检定合格的仪器张贴绿色“合格”标记并定期校验；部分功能经校验合格的仪器张贴黄色“限用”；损坏的仪器张贴红色“禁用”标记。,第四节 设施、设备状态标志,主要管线内容物名称及规定涂色饮用水水管涂绿色真空管道涂刷白色冷却水管道刷绿色消防管道刷红色排污水管刷黑色,第四节 设施、设备状态标志,设备的记录：设备记录是追溯设备是否保持良好状态的唯一依据，它包括设备选型、开箱验收、维护保养、运行、清洁记录等等。,第四节 设施、设备状

19、态标志,设备记录应能回答以下问题：设备何时来自何地 设备的用途 设备操作维护保养情况 设备清洁卫生情况 此项工作谁执行 设备的效果评估 设备累计运行时间,第三章 料,GMP规定：物料：指原料、辅料和包装材料等。产品：包括药品的中间产品、待包装产品和成品。,供 应 商,购 入,储 存,发 放,使用/生产,发 运,用 户,药品生产过程物流图,物料管理的目标：预防污染、混淆和差错；确保储存条件，保证产品质量；防止不合格物料投入使用或成品出厂；控制物料及成品的：追溯性、数量、状态、效期。,第三章 料,GMP规定：应当建立物料和产品的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、

20、交叉污染、混淆和差错。,第一节 物料管理基础,一、规范购入,GMP规定：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。药品上直接印字所用油墨应当符合食用标准要求。物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购。采购的物料应按规定验收入库。,供应商的选择和评估定点采购按批验收和取样检验,第一节 物料管理基础,我是库管，“合格供应商清单”上有你，可以开始验收,二、合理储存分类储存、规定条件下储存、规定期限内使用、设施与养护1、分类储存,第一节 物料管理基础,GMP规定分类原则：1、常温、阴凉、冷藏及低湿等分开 2、固体、液体原料分开储存 3、挥发性物

21、料避免污染其他物料 4、炮制、整理加工后的净药材与未加工、炮制的药材严格分开 5、特殊管理物料按相应规定储存和管理并立明显标志,2、规定条件下储存规定的储存条件：温度：冷藏：2-10 阴凉：20 以下 常温：10-30 相对湿度：一般为45%-65%特殊要求按规定储存储存要求：遮光、干燥、密闭、密封、通风等。,第一节 物料管理基础,GMP规定：对温度、湿度或其他条件有特殊要求的物料、中间产品和成品，应按规定条件储存,3、规定期限内使用 物料使用期限：物料经过考察，在规定储存条件下一定时间内质量保持相对稳定，当接近或超过这个期限时，物料趋于不稳定，甚至变质。这个期限为物料的使用期限。,第一节 物

22、料管理基础,GMP规定：物料应按规定的使用期限储存，无规定使用期限的，其储存一般不超过3年，期满后应复验。,注意：药品管理法规定，使用变质原料药生产的药品按假药论处！销售超过有效期的药品按劣药论处！,第一节 物料管理基础,4、仓储设施与定期养护 目的是保证物料的储存条件不对物料产生不良影响。,GMP规定：仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。,仓库“五防”设施-防蝇、防虫、防鼠、防霉、防潮,第一节 物料管理基础,GMP规定：仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、

23、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。应最大限度地减少差错和交叉污染。,“五距”-垛距、墙距、顶距、灯距（热源）,三、控制放行与发放接收,第一节 物料管理基础,GMP规定：不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的每个包装容器上均应当有清晰醒目的标志，并在隔离区内妥善保存。,1、物料状态与控制物料的质量状态有三种，分别为待验、合格、不合格，使用黄、红、绿三种不同的颜色来明显区分，避免物料在储存、发放和使用时发生混淆和差错。,第一节 物料管理基础,物料在允许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。,绿色，标识被允许使用或被批准放行。,红色，标识不能使用或不

24、准放行。,待验,合格,不合格,注意：明显正确的标志是防止物料污染、混淆、差错的必须要求！,第一节 物料管理基础,GMP规定：只有经质量管理部门批准放行并在有效期或复验期内的原辅料方可使用。不合格的物料、中间产品、待包装产品和成品的处理应当经质量管理负责人批准，并有记录。,2、物料发放和使用质量管理部门依据物料的购进情况及检验结果确定物料是否被放行。,第一节 物料管理基础,要点：依据生产、包装指令发放 发放信用复核，防止差错 及时登记卡、账，便于追溯 物料拆零环境与生产环境相适应，防止污染 先进先出，近期先出,3、中间产品的流转质量管理部门决定生产过程中的中间产品是否可以流转和使用。QA根据工序

25、生产过程及结果评价中间产品是否正常，决定流转和使用。物料加工过程中物料传递（接收/发放）作业的频繁发生，容易产生差错。信息传递差错措施：依法操作，标志清楚，发放、接收认真复核与记录（实物与记录复核）。运输差错,第一节 物料管理基础,成品放行成品放行规定由质量管理部门评价和批准决定，即使检验合格但未经审核批准的成品不得发放销售。,第一节 物料管理基础,GMP规定：质量受权人承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；在产品放行前，质量受权人必须按照要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。,第一节 物料管理基础,GMP规定：药品生产企业的质量管理部门应

26、负责药品生产全过程的质量管理和检验。决定物料、中间产品的使用和成品放行,5、特殊管理的物料对于“毒、麻、精、放”药品要求实行专库或专柜，双人双锁管理，并有明显的规定标志。,第一节 物料管理基础,GMP规定：麻醉药品、精神药品、毒性药品（包括药材）、放射性药品及易燃、易爆和其他危险品的验收、储存、保管要严格执行国家有关的规定。菌毒种的验收、储存、保管、使用、销毁应执行国家有关医学微生物菌种保管的规定,第一节 物料管理基础,GMP规定：药品的标签、使用说明书应由专人保管、领用，其要求如下：标签和使用说明书均应按品种、规格有专柜或专库存放，凭批包装指令发放，按实际需要量领取。标签要计数发放、领用人核

27、对、签名，使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符，印有批号的残损或剩余标签应由专人负责计数销毁。标签发放、使用、销毁应有记录。,四、有效追溯1、物料的编码系统物料代码物料批号产品批号2、账卡物相符物料账货位卡物料签各档案相关性与追溯,第一节 物料管理基础,GMP规定：每批成品均应有销售记录。根据销售记录能追查每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回,第二节 物料管理与生产,一、药品生产依据标准药品生产必须依据批准的工艺规程，按规定的处方、批量和制法进行。依据工艺规程制定批指令和生产记录，用与记载单批的生产历史和与生产质量相关信息。工艺规程、批记录不得随意修改，需按文件规定程序进行修订、并履

28、行审批手续。必要时，报药品监管部门备案或审批。,GMP规定：批：经一个或若干加工过程生产的、具有预期均一质量和特性的一定数量的原辅料、包装材料或成品。批号：用于识别一个特定批的具有唯一性的数字和（或）字母的组合。生产工艺规程：指为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。操作规程：经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样和检验等药品生产活动的通用性文件，也称标准操作规程。批记录：用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品

29、质量有关的历史信息。,第二节 物料管理与生产,文件传递过程,指令控制,指令下达,领 料,入 库,称 配,配置/混合,分 装,包 装,记录追溯,物料加工过程,非无菌制剂的常规生产流程,二、生产操作1、生产前确认,第二节 物料管理与生产,GMP规定：生产前应确认无上次生产遗留物,2、操作过程控制生产过程应严格依法操作，按规定方法、步骤、顺序、时间和操作人严格执行，并对生产过程控制点及项目按照规定的频次和标准进行控制和复核。,第二节 物料管理与生产,生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空

30、气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半

31、固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。,生产过程中使用的工艺用水应根据产品工艺规程选用，工艺用水应符合质量标准，并定期检验，检验有记录。应根据验证结果，规定检验周期。不得对药品质量产生影响。,第二节 物料管理与生产,GMP规定：拣选后药材的洗涤应使用流动水，用过的水不得用于洗涤其他药材。不同药性的药材不得在一起洗涤。洗涤后的药材及切制和炮制品不宜露天干燥 药材及其中间产品的灭菌方法应以不改变药材的药品效、质量为原则,3、清场与消毒清场时间 清场内容 清场作用,第二节 物料管理与生产,GMP规定：每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容包括：工

32、序、品名、生产批号、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复查人签名。清场记录应纳入批生产记录,三、物料平衡与放行切记：物料平衡是生产过程中防混淆、差错的有效工具。,第二节 物料管理与生产,物料平衡：产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理论用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围。,第二节 物料管理与生产,收率和物料平衡：都是药品生产的质量指标，收率属于经济指标，只计算了合格品的数量；物料平衡属于质量指标，计算合格、残损、抽样等实际量与理论量相比较，是为了防止混淆和差错,还缺一块、到哪里去了？,中间产品流转、成品放行：物料、中间产品、成品在使用前、转入下一工序时、出厂前要经

33、过QA的审查生产过程和结果是否符合规定，决定是否放行或流转。,第二节 物料管理与生产,四、关键操作1、称量投料与复核,第二节 物料管理与生产,称量要求：依据指令（按照指令的品名与数量）核对物料（品名规格、批号效期、状态）选择计量器具（选择与物料重量与精度要求相一致的计 量器具，经校准和调零）经过复核（他人单独复核）准确称量 及时记录与标志,第二节 物料管理与生产,GMP规定：通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。,2、印字包装包装是药品生产过程中最容易发生混淆、差错的工序，如：清场不彻底造成产品混批，标

34、签印错批号、效期，数量短缺、错印标签等。贴签和装说明书包装差错将造成患者的误导和错用，造成严重的后果。原因：同时操作人员相对较多，容易相互影响；标签、说明书外观相似，不易区分；打印批号和效期计算容易出错；操作人员重复操作后，复核意识下降。,第二节 物料管理与生产,第二节 物料管理与生产,GMP规定：印刷包装材料的版本变更时，应当采取措施，确保产品所用印刷包装材料的版本正确无误。宜收回作废的旧版印刷模版并予以销毁。印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放，未经批准人员不得进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应当分别置于密闭容器内储运，以防混淆。印刷包装材料应当由专人保管，并按照操作规程和需求量发放

35、。每批或每次发放的与药品直接接触的包装材料或印刷包装材料，均应当有识别标志，标明所用产品的名称和批号。过期或废弃的印刷包装材料应当予以销毁并记录。,五、生产过程中紧急情况处理1、停电或空气净化系统突然故障2、设备故障3、其他紧急情况,第二节 物料管理与生产,处理原则：本着防污染、防混淆、防差错原则，情况发生前的正常物料、发生时正在操作的物料，恢复正常生产的物料应区分标识和存放，经质量管理部门评价批准后按规定处理，以降低或避免损失,质量风险管理程序,启动质量风险管理程序,风险评估,风险控制,质量风险管理程序的输出/结果,风险回顾,风险管理工具,风险确认,风险分析,风险评价 Evaluation,

36、风险降低,风险接受,风险事件,不可接受,风险沟通,第三节 物料管理与质量,质量管理,GMP规定：药品生产企业的质量管理部门应负责药品生产全过程的质量管理和检验 决定物料和中间产品的使用 审核成品发放前批生产记录，决定成品发放 评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据 审核不合格品处理程序 会同有关部门对主要物料供货商质量体系进行评估,确认与验证,第三节 物料管理与质量,确认：证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。验证：证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。,退货和召回药品生产企业应建立药品退货和召回的书面

37、程序，并有记录。药品退货和召回记录内容应包括：品名、批号、规格、数量、退货和召回单位及地址、退货和召回原因及日期、处理意见。,第三节 物料管理与质量,产品召回：影响企业的声誉，需要药费更多费用 可能是因为我们：操作失误，造成组分不符合规定 贴错标签或印错批号效期 清场不彻底造成的混药、混批,投诉与不良反应报告企业应建立药品不良反应监察报告制度，指定专门机构或专人负责管理。对用户的药品质量投诉和药品不良反应做详细记录并调查处理。应对药品不良反应及时向当地药品监督管理部门报告。药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告。,第三节 物料管理与质量,五、自检企业至少每年组织一次自检。

38、,第三节 物料管理与质量,定期自检：每年至少一次按预定的程序对GMP全检 目的：证实与GMP的一致性 使我们的质量保证体系得到改进和更加完善,六、对QA的态度QA负责建立、维护和改进药品生产质量保证体系。对体系文件执行的符合性和有效性进行复核确认，并对影响产品质量的关键过程和结果进行复核，发现隐患和风险，予以纠正，维护和促进体系完善。,第三节 物料管理与质量,第四章 法,第一节 法与文件一、企业的法,我们的记录,我们产品的生产销售,我们的建筑,标签和包装，我们怎样购买和贮藏物料,我们怎样进行工作的,我们的设备,第四章 法,药品管理法,药品生产质量管理规范,药品生产企业药品生产质量管理文件,外部

39、法：包括国家的相关法律、法规、条例。内部法：包括公司的各项规章制度、程序办法等，涵盖企 业管理的各个方面，是企业工作的依据和标准。,二、药品生产质量管理文件,第四章 法,GMP,文件的定义：包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等。,GMP规定：企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。1、厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录 2、物料验收、生产操作、检验、发放、成品销售和用户投诉制度和记录 3、不合格管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录 4、环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录 5、本规范和专业技术培训等制度和记录,产

40、品生产管理文件主要有：1、生产工艺规程、岗位操作法或标准操作规程 生产工艺规程的内容包括：品名、剂型、处方、生产工艺的操作要求，物料、中间产品、成品的质量标准和技术参数及储存注意事项，物料平衡的计算方法，成品容器、包装材料的要求等。岗位操作法的内容包括：生产操作方法和要点，重点操作的复核、复查，中间产品质量标准及控制，安全和劳动保护，设备维修、清洗，异常情况处理和报告，工艺卫生和环境卫生等 标准操作规程的内容包括：题目、编号、制定人及制定日期、审核人及审核日期、批准人及批准日期、颁发部门、生产日期、分发部门，标题及正文 2、批生产记录 批生产记录内容包括：产品名称、生产批号、生产日期、操作者、

41、复核签名，有关操作与设备、相关生产阶段的产品数量、物料平衡的计算、生产过程的控制记录及特殊问题记录 产品质量管理文件主要有：1、药品的申请和审批文件 2、物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程 3、产品质量稳定性考察 4、批检验记录,三、文件的作用,第四章 法,工作的依据和标准,记录和证实的依据,员工工作培训教材,我们的文件是,有章可循 照章办事 有案可查,第二节 文件管理 文件管理是指文件的设计、起草、修订、审核、批准、撤销、印制、分发、培训、执行、归档、保存和销毁的一系列过程的管理活动。,第四章 法,GMP规定：药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制

42、度。分发、使用的文件为批准的现行文本。已撤销和过时的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。,设计,回顾/变更,起草/修订,GMP,归档,执行,培训,审核/批准,发放,一、文件的设计1、文件编制的时间要求在以下条件下需进行文件的变更或修订：A：生产开工前、新产品投产前、新设备安装前；B：引进新处方或新方法前；C：处方或方法有重大变更时；D：验证前和验证后；E：组织机构职能变动时；F：文件编制质量改进时；G：使用中发现问题时；H：接受GMP检查认证或质量审计后。,第四章 法,2、文件系统分类与编码文件通常按文件类型和内容对象系统分类，并建立系统的文件编码，每份文件编码唯一，可追溯。国内药品生产企业

43、通常的文件分类：文件编码：通常包括三部分信息，文件分类、该类流水编号、版本号。,第四章 法,第四章 法,文件,记录,标准,操作规程,制度,技术规程,过程记录,台帐记录,凭证,机构与人员,厂房与设施,设备,物料,生产,质量,3、文件格式内容企业的文件应有统一的格式、编码要求。通常一份文件包括标题、编码、起草审核批准人签名、生效日期、责任人、适用范围、内容。,第四章 法,注意:一份文件和一个文件编码是一对一的。现场同一份文件不允许有两个版本出现，否则请立即报告主管和通知文件管理人员,第四章 法,GMP规定：制定生产管理文件和质量管理文件的要求：1、文件的标题应能清楚地说明文件的性质 2、各类文件应

44、有便于识别其文本、类别的系统编码和日期 3、文件使用的语言应确切、易懂 4、填写资料时应有足够的空格 5、文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名,一份良好的文件需要规定有：5W1H,第四章 法,好的文件,How做到什么程度,Why什么原因,What做什么事情,Who谁,Whrn在什么时候,Where在什么地方,标准与记录的关系记录的制定依据是标准，记录必须与标准保持一致；记录可将最终标准要求列入记录中，便于对照。记录的使用应在标准中予以规定。,第四章 法,二、文件的编制与管理文件的起草与修订文件的审核与批准文件的印制发放文件的培训文件的执行文件的归档文件的回顾文件的变更控制,第四章

45、法,第三节 如何使用文件一、如何正确使用文件正确的使用文件，我们需要：人使用已撤销和过时的文件，必须是现行版本；将文件放在工作时能随时查阅的地方；保持文件的清晰和完整，不涂改；不擅自复制和销毁文件；通过程序修改，不得任意修改。,第四章 法,二、照章办事,第四章 法,SOP,我们只要严格执行了文件，就符合了GMP。,对文件执行过程中的异常情况要及时报告。当出现以下情况时，我们应该怎么办？操作无文件支持；文件与实际不相符、操作性差；文件相互间有矛盾。我们需要：详细完整地记录操作过程；立即报告主管和QA人员；可以提出制定或修订意见或申请。我们不可以：未经批准，不按文件执行；随意涂改文件；隐瞒实情，不

46、真实记录。,第四章 法,三、规范记录及时 在操作过程中及时记录。不提前，不滞后，执行到哪步，记录到哪步。准确 按实际执行情况和数据填写，填写数据精度应与工艺要求和显示一致。真实 严禁不真实、不负责地随意记录或捏造数据和记录。完整 对影响质量的因素均应记录，对异常情况必须详细记录。按规定修改 填写错误时，将错误内容数据划掉，旁边注明正确内容并签名，修改后原内容应能辨别。,第四章 法,记录填写要求-及时、准确、真实、完整，按规定修改。,四、正确标志,第四章 法,药品生产所涉及状态标志：物料标志：包括物料信息标志和合格状态标志。生产状态：操作间正在操作产品信息或是上批产品信息及清场结果。设备标志：包

47、括三个部分，设备能否使用（如：完好、检修）；设备是否运行中（如：运行）；设备是否清洁（如：已清洁）清洁标志：标志设备、容器或房间、工具等是否清洁可以使用。计量标志：标识计量器具是否合格，允许使用标志，有效期限制。,第五章 环,日常生活中，我们吃了受污染的药，轻者拉肚子，重者会导致生命危险。,第一节 污染和污染媒介,第五章 环,污染就是指当某物与不洁净的或腐败物接触或混合在一起使该物变的不纯净或不适用时，即受污染,简单地说，当一个产品中存在不需要的物质时，它即受到了污染,切记：几乎任何物料都能转变成尘粒的形式并通过各种媒介传播。,第五章 环,尘粒污染：就是指产品因混入不属于它的那些尘粒而变得不纯

48、净,微生物污染：就是指微生物引起的污染。我们上面所说的眼药膏案例，就是受微生物污染的结果,第五章 环,每立方米的空气中可能含有60万至3000万尘粒,1个细菌2小时繁殖281兆个细菌,我们对自已净化养成良好的卫生习惯,第五章 环,换鞋室（换一次鞋鞋底除尘）,一次更衣室（换二次鞋）,手消毒间,二次更衣室（换工服、工鞋）,人员进出D级区操作流程图,除鞋底尘,换工作服,一般生产区,人员进出一般区操作流程图,第五章 环,GMP规定：洁净工作服的质地应光滑，不产生静电，不脱落纤维和颗粒物质。无菌工作服必须包盖全部头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。,第二节 生产过程中的环境管理一、外部环境卫生,第五章

49、 环,GMP规定：药品生产企业必须有整洁的生产环境，厂区地面、路面及运输等应不对药品产生污染，生产行政、生产和辅助区的总体布局应合理、不得相互妨碍,切记：药品生产企业不得有高大的乔木及产生花粉、绒毛、花絮等对空气有影响的树种，土地应绿化，不得有露土，因为这些易产生尘粒的物质会污染环境。,生产工艺卫生生产区环境卫生,第五章 环,请记住清洁原则：清洁一定要先上后下、先里后外，先清洁、再清洁、后消毒。,第五章 环,GMP规定：不同空气洁净度等级作用的工作服应分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌。工作服洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质。工作服应制定清洗周期,物料卫生符合要求的物料是生产合格产品的前提，因

50、此用于生产的物料必须是符合质量标准的。一方面我们所使用的物料必须经检验合格，最重要的另一方面必须保证物料在使用的过程中不得受到污染。,第五章 环,设备卫生,第五章 环,切记：1、进入洁净区的物料必须对其外包装处理。2、流转过程的物料必须密闭。3、盛装物料的容器具必须是经过无毒的。,一清除,二清洁,三消毒,清除文件、器具和残余物料,对需要用消毒液对设备消毒的进行消毒,用饮用水或纯化水进行冲洗,生产现场卫生生产前注意上批清场是否在效期内，超过有效期应重新清场且符合要求，首先确保生产前的卫生工作符合要求。生产过程中应随时保持现场的卫生工作，不得出现脏、乱、差的场面，物料、设备应符合上述的相关要求。最