临床放射生物学.进修研究生).ppt

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1、临床放射生物学,放射治疗的地位,1999年Tubiana 报告45%的恶性肿瘤可以治愈。,放射肿瘤学的内容,放射生物学对放射治疗的影响,1.阐明肿瘤和正常组织辐射损伤的机制、过程2.有助于放疗的新的治疗方法的建立3.为前瞻性临床试验提供备选治疗方案,放射治疗的两大基本原则最大程度地杀灭肿瘤最大程度地保护正常组织,细胞生物学基本概念,在所有生物体中，能独立存在的最小单位是细胞。细胞的结构：细胞核和胞浆。胞浆与放射生物效应的关系较小，细胞核是产生辐射效应的主要部位。,细胞核的主要成分是DNA,DNA是辐射引起细胞死亡及损伤的主要靶区,放射线的生物效应,直接作用间接作用,直接作用 Direct ac

2、tion,直接作用 射线被生物物质吸收时,直接和细胞关键的靶起作用，靶原子被电离或激发启动一系列生物事件导致生物改变。破坏肌体的核酸、蛋白质和酶等具有生命功能的物质。本质：射线直接造成生物大分子损伤效应,高LET射线，如中子或粒子,间接作用 Indirect action,电离辐射作用于一个原子和分子的同时又直接作用于水，使水分子产生一系列原发辐射分解产物，然后通过这些辐射分解产物再作用于生物大分子，引起后者的物理和化学变化本质：通过水电离。,间接作用 Indirect action,常见水占生物体重的70左右，细胞80%是水每个 DNA分子，含 1.2X107 个水分子,水分子受电离辐射作用

3、时，发生电离和激发作用。使水分子产生羟自由基(OH)和氢自由基（H）。自由基 发射损伤,放射线对生物体的作用,一、放射线对生物体的作用方式,(一)三阶段作用过程：任何生物体经照射后均产生一系列的变化过程，这些变化的时间过程有很大差异，以时间过程分可分为三个时相：,物理过程,化学过程,生物阶段,高速运转的电子以10-18S的速度通过DNA分子及以10-14S的速度穿过哺乳动物细胞，因而产生了一系列的电离和激发的过程。,DNA,e-,10-18S,细胞,10-14S,e-,物理过程：即包括带电粒子和组成组织的原子之间的相互作用过程。,电离、激发,其次是化学过程,即受到损伤的原子和分子 细胞中其他的

4、结构起快速的化学反应 形成自由基，并参予一系列的反应最后导致电子负荷平衡的重建，自由基反应一般在照射后千分之一秒内完成。,最后是生物阶段,大量的占多数的损伤如DNA内的损伤都可以成功的修复仅有较少的损伤不能修复，这些未能修复的损伤最后导致细胞死亡。,电离辐射生物效应的时标:(The time-scale of effects in radiation biology),物理过程（10-15秒内结束）。化学过程（DNA残基的存在时间10-3 到10-5）秒）。生物学过程（细胞死亡需数天到数月，辐射致癌作用需数年，可遗传的损伤需经数代才能观察到,放射线对DNA的损伤：辐射所致DNA损伤主要是DNA

5、链的断裂。其有两种类型的链断裂：单链断裂和双链断裂。,单链断裂(SSB)可由一个自由基攻击而产生而双链断裂(DSB)须由两个自由基引起,实验发现细胞死亡的发生和射线所致的SSB数量没有相关性，但和产生的DSB数量有较好的相关性。可见DSB是辐射致死细胞的 关键损伤。,细胞死亡：两种形式存在 增殖性细胞死亡 间期性细胞死亡,增殖性细胞死亡,是指细胞受照射后一段时间内，仍继续保持形态的完整，甚至还保持代谢的功能，直至几个细胞周期以后才死亡。这是最常见的细胞死亡形式。,间期性细胞死亡,细胞死亡与细胞周期无关死亡一般发生在照射后几小时内以细胞凋亡的形式出现。最典型的间期死亡是淋巴瘤细胞的死亡。,在临床

6、上看到唾液腺经照射后很快出现口腔干燥的感觉，为什么？,唾液腺的浆细胞的放射生物效应是细胞凋亡,两种死亡都依赖于照射剂量前者与剂量呈指数性关系细胞凋亡在剂量1.5-5Gy范围内较敏感及照射后数小时内即可发生。,指数关系的特点：增加一定剂量就有一定比例的细胞而不是数量的细胞被杀死,在刚放疗结束的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？,一、细胞存活的概念和存活曲线的绘制,(一)细胞存活的概念 对于有增殖能力的细胞，如造血细胞、离体培养细胞、肿瘤细胞等，凡是保留其增殖能力，能无限产生子代的细胞，称之为存活细胞。,临床放射生物学对肿瘤细胞存活可定义为:经放射线作用后细胞仍具有无限增殖能力的细胞。

7、,相反，细胞在照射后已失去无限增殖能力，即便其形态仍保持完整，有能力制造蛋白质，有能力合成DNA，甚至还能再经过一次或两次有丝分裂，产生一些子细胞，但最终不能继续传代者称为已“死亡”细胞。,按照细胞存活定义，放射治疗效果主要是根据是否残留有无限增殖能力的细胞，而不是要求瘤体内的细胞达到全部破坏。因此，在刚放疗结束的病理切片中，发现有形态完整的肿瘤细胞有意义吗？,不一定证明是有临床意义的肿瘤残留。,肿瘤的放射生物学,肿瘤内细胞的分类：,增殖细胞 Proliferating cell,P静止细胞 Quiescent cell,Q G0期细胞,临床上肿瘤复发的根源无增殖能力的衰老细胞 死亡细胞 破碎

8、细胞,(一)人体肿瘤的生长动力学,Collins 1956年首次测定人体肿瘤生长速度 肿瘤倍增时间（doubling time,TD）在病人与病人间差异很大 人体肿瘤TD：4天年以上，中位数三个月对比之下，在同一病人身上的所有转移灶却有类似生长速度。,组织类型和生长速度之间肯定有相关性:胚胎性肿瘤，27天；恶性淋巴瘤，29天；中胚层肉瘤，41天；鳞状细胞癌，58天；腺癌，82天。此外，分化程度似乎和倍增时间也有关，分化差的癌一般进展较快。,基本概念,2）肿瘤的生长速度 对肿瘤生长速度的描述包括如下参数：,肿瘤的体积倍增时间（tumor volume doubling time,Td)由3个主要

9、因素决定：细胞周期时间（the cell cycle time)生长比例(the growth fraction)细胞丢失速率（the rate of cell lose),细胞周期与TD,细胞周期时间（Tc）：细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间间隔。,生长比例（Growth fraction,GF）,PGF=P+Q,生长比例与TD,人体肿瘤的生长比例：3080%恶性淋巴瘤和胚胎癌的生长比例：90%腺癌仅为6%左右。早期，肿瘤体积较小，GF较大，对放射较敏感。晚期，肿瘤体积增大，GF变小，肿瘤对放射治疗 常不敏感。,肿瘤的生长速度,潜在倍增时间（potential doubling ti

10、me,Tpot)指假设在没有细胞丢失情况下肿瘤细胞群体增加一倍所需的时间（Steel,1977)。Ts Tpot=_ LI Ts：s期持续时间，LI：标记指数，：校正系数（0.7-1.0）,细胞丢失与TD,肿瘤生长是细胞分裂增殖与细胞丢失之间平衡的结果。正常组织中，细胞丢失率为100%肿瘤组织中细胞丢失率1,2、肿瘤体积和治愈可能性间关系,肿瘤的体积效应临床上可检查出来的最小肿瘤是1g，lOOg的肿瘤直径为5.5cm。大肿瘤比小肿瘤难治（主要是需要杀灭的克隆源细胞数多）。疗程结束克隆源细胞的存活比约10-9时可以治愈,存活细胞的数量与初始细胞数及每分割剂量所杀灭的细胞数量相关。临床甚至显微镜都

11、难以发现的、亚临床病灶4550Gy，可使90%以上的病灶获得控制。,肿瘤细胞数106/cm3，显微镜下可发现的微小病灶 6065Gy临床可见或可触及的肿瘤病灶 65Gy以上,照射后肿瘤体积与预后,放射治疗可治愈性和肿瘤消退之间没有严格的相关性。因肿瘤缩小很快而降低照射剂量是错误的。在同一类型的肿瘤内，治疗结束时，肿瘤已完全消退的病人局部控制的可能性较大。,靶学说与/模式生物剂量等效换算的数学模型,(一)单击模型,在一个靶中发生一次电离事件，产生所期 望的生物效应，称为一次击中或单击。假定生物大分子或细胞中只有一个敏感靶区，被电离粒子击中一次，即足以引起生物大分子的失活或细胞的死亡，这就是所谓的

12、单击(Single-hit)效应。,辐射所引起的DNA内的损伤数比那些最后导致细胞死亡的损伤数要大得多。,一个可导致平均每个细胞有一次致死事件的照射剂量将杀死63的细胞，而剩下的37还是有活性的。这个剂量被称为平均致死剂量(Do)。,Microbeam,Alpha Hits for Cell Transformation,Each cell hit by one particle,Average of one particle/cell,Miller et al.1999,靶学说,致电离辐射对生物靶的击中是一种相互独立的随机事件，符合泊松分布（poisson distribution）的规律

13、Se-D/D0 S为细胞存活分数；e为自然对数的底，数值是2.718；D为照射剂量；D0为平均致死剂量，其定义是每个靶平均被击中一次的照射剂量。,给予平均致死剂量的照射时，D=D0，Se-10.37。此时平均每个细胞被击中一次，似乎细胞应该全部死亡，但实际情况只有63的细胞死亡，37的细胞存活。,Se-D/D0,这是因为生物靶被射线击中是一个随机过程，当100个细胞平均受到1次打击时，有37个未被击中，37个被击中1次，18个被击中2次，6个被击中3次，偶有个别细胞被击中4-5次，总的次数是100，但有37的细胞幸存。如果给予2个D0剂量的照射，则S0.370.3713.7，依次类推，这就是射

14、线杀灭细胞的指数规律。、,靶学说,靶学说,单击单靶情况只存在于生物大分子和低级生物，如某些小病毒和细菌。哺乳动物细胞的辐射杀灭机制比低等生物复杂得多，常用单击多靶学说来解释，这一学说认为，在细胞内有多个（n）能够独立承受亚致死损伤的靶，在一次照射中直至n-1个靶被击中，细胞仍能够修复其损伤而存活下去，但n个靶同时灭活则造成细胞死亡。,线性二次模型,Thames和Bentzen于80年代提出 LQ模型以DNA双链断裂造成细胞死亡为理论依据 由一个辐射粒子在通过相互靠近的DNA双链处一次将其击断,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量成正比,S=e-D 两个辐射粒子途经DNA双链附近,各产生一个

15、彼此很靠近的单链断裂,这种方式产生的DNA断裂数直接与吸收剂量的平方成正比,S=e-D2,线性二次模型,也就是说：假定辐射引起的细胞死亡：一种方式为射线一次击中两条链，其生物效应与照射剂量成比例，以d表示；另一种方式为射线分别击中两条链，其生物效应与照射剂量的平方成比例，以d2表示。,线性二次模型,任何类型辐射效应造成的细胞杀灭都是 总的生物效应为两者之和，即S S Se-D e-D2e-(DD2),单击致死性杀灭（型）,亚致死性损伤累积杀灭（型）,线性二次模型,当一次照射引起的上述两种效应相等时，则D=D2，/D。因此，/代表的是这样一个剂量，在此剂量照射时线性部分（D）对放射效应的贡献与平

16、方部分（D2）的贡献相同，其单位是Gy。,LQ模型推导,LQ模型基本表达式 Se-(DD2)等式取对数 lnS（DD2）设分次照射中放射生物效应（E）为细胞死亡的累积，则E（DD2）。对于分割次数为n次的照射，则En（dd2）nd（d）D（d）等式除以 E/D（1d/）D1d/(/),LQ模型推导,E/即为生物效应等同剂量（biologically equivalent dose,BED），式中影响放射生物效应的因素有总剂量D、分割剂量d和/值。BED对衡量生物效应很有用。,E/D1d/(/),总剂量对放射效应的影响不言而喻，分割剂量对放射生物效应的影响与组织的/值密切相关，式中d/(/)反映

17、的是分割剂量的变化对不同/值组织的影响，即分割放射敏感性，称为单位剂量相对生物效应（relative effectiveness per unit dose,RE）。,E/D1d/(/),LQ模型的衍生公式,LQ模型的基本公式仅在以下假设成立时方可应用 每次照射后的亚致死性损伤完全修复；每次照射产生的生物效应相似；在疗程中没有细胞的增殖；细胞周期的自我增敏忽略不计。,LQ模型的衍生公式,LQ模型必须加入不完全修复因子（Hm）和反映细胞增殖因素的时间因子f(T)才符合临床放疗的实际情况,LQ模型的衍生公式,总的效应 BEDD1+d(1+Hm)/(/)-(0.693/)(T-Tk)/TpotT为总

18、疗程时间；TK为从第一次照射到加速再增殖开始的时间，文献报道为1-30天，通常取14天；Tpot为潜在倍增时间,二、/比值,表示引起细胞杀伤中单击和双击成分相等时的剂量，以吸收剂量单位Gy表示。/比值的意义在于反映了组织生物效应受分次剂量改变的影响程度。,D=D2，/D,表1 正常组织的/值,早反应组织和大多数肿瘤的/值大（10Gy左右）晚反应组织/值小（约3Gy）。,BEDD1d/(/),早反应组织是指机体内那些分裂、增殖活跃并对放射早期反应强烈的组织。如肿瘤组织、上皮、粘膜、骨髓、精原细胞等。机体内那些无再增殖能力，损伤后仅以修复代偿其正常功能的细胞组织，称为晚反应组织，如脊髓、肾、肺、肝

19、、皮肤、骨和脉管系统等。,分次放射治疗的生物学基础,放射治疗从一开始就基本上是分次治疗的模式,分次放射治疗方式,常规分割方式(1.8-2Gy/次,5次/周)1920年,Coutard创立非常规分割方式,！,影响分次放射治疗的生物学因素“4Rs”,放射损伤的修复(repair of radiation damage)周期内细胞的再分布(redistribution within the cell cycle)氧效应及乏氧细胞的再氧合(oxygen effect and reoxygenation)再群体化(repopulation)。,！,辐射致细胞损伤的分类,致死性损伤（lethal dama

20、ge,LD）亚致死性损伤（sublethal damage,SLD）潜在致死性损伤（potential lethal damage,PLD）,(二)亚致死性损伤的修复,1959年Elkind发现，当细胞受照射产生亚致死损伤而保持修复能力时，细胞在3小时内完成这种修复。定义：指将某一既定单次照射剂量分成间隔一定时间的两次时所观察到的存活细胞增加的现象。,1亚致死损伤的修复受许多因素影响多数情况下可用T1/2为1.5小时来估算，如果两次照射间隔为6小时，正常组织经过4个T1/2后已经修复了93.75%的亚致死损伤所以在临床非常规分割照射过程中，两次照射之间间隔时间应大于6小时，以利于亚致死损伤的完

21、全修复,意义：分次剂量对晚反应组织有保护作用,因为在肿瘤放疗中，晚反应组织损伤是限制肿瘤剂量提高的主要因素之一：晚反应组织的亚致死损伤修复能力早反应组织。在一定范围内，减少分割剂量可提高晚反应组织的耐受量，而对早反应组织和肿瘤组织的杀灭效应没有明显影响。,所以,大分次剂量对晚反应组织更为有害。持续的较低的分次剂量可使晚反应正常组织比早反应正常组织及肿瘤受较少损伤。,亚致死损伤的修复和分割剂量,Lee等报道621例鼻咽癌每次照射4.2Gy，2次/周，总剂量50.4Gy，10年颞叶坏死发生率18%另一组320例，2.5Gy,4次/周,总剂量60Gy,10年颞叶坏死发生率仅5%。,2潜在致死损伤的修

22、复：指照射后改变细胞的环境条件，因潜在致死损伤的修复或表达而影响既定剂量照射后细胞存活比例的现象。,此种修复对临床放疗很重要。某些放射耐受的肿瘤可能与它们的潜在致死损伤修复能力有关：即放射敏感的肿瘤潜在致死损伤修复不充分，而放射耐受肿瘤具有较充分的潜在致死损伤修复机制。,二、周期内细胞的再分布,离体培养细胞实验表明，处于不同周期时相的细胞放射敏感性是不同的。,细胞增殖周期,M、G2期最敏感,S期的细胞(特别是晚S期)抵抗,处于S期的细胞(特别是晚S期)是耐受的处于G2和M期的细胞是最放射敏感的，可能是G2期细胞在分裂前没有充足的时间修复放射损伤。,再分布现象,一般认为，分次放疗中存在着处于相对

23、放射抗拒时相的细胞 放射敏感时相移动的再分布现象，这有助于提高放射线对肿瘤细胞杀伤现象如果不能进行有效的细胞周期内时相的再分布，则也可能成为放射抗拒的机制之,细胞周期时相的再分布,效应 因早期反应的肿瘤和正常组织都具有这一“自身增敏”效应，而 晚反应组织不具备这一特征。意义：,细胞周期再分布提高了晚反应正常组织与肿瘤的治疗差异。,三、氧效应及乏氧细胞的再氧合（oxygen effect and reoxygenation）,(一)氧的重要性：早期的研究发现，细胞对电离辐射的效应强烈地依赖于氧的存在,氧效应,人们把氧在放射线和生物体相互作用中所起的影响，称为氧效应。实验表明，氧效应只发生在照射期

24、间或照射后数毫秒内。随着氧水平的增高放射敏感性有一个梯度性增高，最大变化发生在0-20mmHg,(二)肿瘤乏氧：实体瘤的生长需要不断地诱导血供，这个过程称之为血管生成。如不能满足肿瘤生长中的需要，因此造成营养不良和供氧不足区域，乏氧细胞便存在这些区域，但这些乏氧细胞仍是有活力的。,Vascular supply and tumor growth,Blood Oxygenated Hypoxic NecrosisVessel Cells Cells Apoptosis,oxygen,Labelling index 35%20%10%0%,A NOVEL TO OVERCOME HYPOXIC T

25、UMOR RESISTANCECu-ATSM-GUIDED IMRT,临床实验已间接地证明人实体肿瘤有乏氧细胞存在，并能影响放射效应。,(三)乏氧细胞的再氧合:,那些处于即将坏死边缘部位的细胞但仍有一定活力的细胞称为乏氧细胞直径 1mm的肿瘤是充分氧合的,超过这个大小会出现乏氧.,Blood Oxygenated Hypoxic NecrosisVessel Cells Cells Apoptosis,如果用大剂量单次照射肿瘤，肿瘤内大多数放射敏感的氧合好的细胞将被杀死，剩下的那些活细胞是乏氧的。因此，照射后即刻的乏氧分数将会接近100，然后逐渐下降并接近初始值，这种现象称为再氧合。,Putt

26、en和Kallman证实：分次治疗时，肿瘤内乏氧细胞比例过24hrs就可恢复到照射前水平。意义：“乏氧细胞的显像”研究及“生物适形”研究是目前研究的热点,分次照射有利于乏氧细胞的再氧合，可采用分次放疗的方法使其不断氧合并逐步杀灭。,四、再群体化(repopulation),干细胞是有能力保持自己的数量，同时产生可以分化和增殖的细胞以替代其他功能性细胞群。当一个肿瘤在非治愈性治疗后再生长是因为有些恶性干细胞未被杀灭,再群体化（细胞的再增殖）定义：放射损伤之后，组织的干细胞及子代细胞在机体调节机制作用下，增殖、分化、恢复组织原来形态的过程称之。,对肿瘤照射或使用细胞毒性药物后，可启动肿瘤存活的克隆

27、源细胞，使之比照射或用药以前分裂得更快，这称之为加速再群体化。,受照射组织的再群体化反应的启动时间在不同组织之间有所不同。人肿瘤干细胞的再群体化在开始治疗后的28天左右开始加速，放射治疗期间存活的克隆源性细胞的再群体化是造成早反应组织、晚反应组织及肿瘤之间效应差别的重要因素之。,头颈部肿瘤在疗程后期(4周左右)出现加速再群体化，这时根据情况对治疗方案进行时间剂量的必要调整是可行的。后程加速超分割,肿瘤再群体化有重要临床意义不要延长治疗时间1.如急性反应重，治疗期间必须有一个间断，应尽量短；2.不考虑单纯分段放疗；3.由于非医疗原因的治疗中断，有时需采取措施“赶上”；4.增殖周期短的肿瘤可采用加

28、速分割。,分次照射4R原理概括,分割剂量给晚反应组织更好的修复亚致死损伤的时间。分次照射期间细胞周期时相再分布对快速增殖组织有增敏作用。分次照射期间乏氧细胞再氧合是迅速的，起到肿瘤组织自身增敏作用（早反应组织）。放疗中肿瘤的加速再群体化能力，使得放疗的时间不做不必要的延长。,临床放射治疗中非常规分割治疗研究,分割放疗基本原则,放疗所需总剂量应在尽可能短的总疗程时间内给予，每次使用最小的实用剂量。,非常规分割放射治疗,临床上主要有三种类型 超分割放疗（hyperfractionated radiation therapy,HRT）加速超分割放疗（hyperfractionated acceler

29、ated radiation therapy,HART）低分割放疗（hypofractionated radiation therapy）,(一)超分割放射治疗：定义：,目的是进一步分开早反应组织和晚反应组织的效应差别。,在与常规分割方案相同的总治疗时间内，在保持相同总剂量 的情况下每天照射2次。,？,超分割放疗,益处还包括1.增加细胞周期再分布机会和2.增加乏氧肿瘤细胞的再氧合EORTC22791方案：80.5GY/70次/7周（1.15次*2/天）口腔癌控制率、5年生存率、副作用,加速超分割放疗,基本原理是,在分次间隔时间足够长的前提下，总疗程时间与后期放射损伤的关系不大，急性反应由于每周

30、剂量增加而明显加重，因而成为这种分割方式的剂量限制性因素。,缩短总疗程以克服放疗中肿瘤细胞加速再增殖，同时降低分割剂量以保护后期反应组织。,加速超分割放疗,连续加速超分割放疗：是目前疗程最短，周剂量最高的分割方案。试图在肿瘤加速再增殖尚未开始或程度较轻时结束治疗，同时降低总剂量以减轻急性反应。同期小野加量加速超分割放疗：在大野（包括原发灶和淋巴引流区）照射的某一时期加用小野（仅包括临床肿瘤灶），疗程缩短限于临床肿瘤，通过减少加速放疗中正常组织的受照体积来减轻急性反应。,分段加速超分割放疗：总疗程短于常规放疗，疗程中插入休息时间以减轻急性反应。后程加速超分割放疗：有资料显示肿瘤加速再增殖主要发生

31、在后半疗程。因此，疗程前半段采用常规分割，后程缩野加速超分割照射，同时前半段常规放疗刺激正常早期反应组织加速增殖，有利于后程耐受加速放疗。,逐步递量加速超分割放疗：分割剂量逐步递增，周剂量逐渐增加。符合疗程中肿瘤加速再增殖逐步加重的趋势，同时有利于正常早期反应组织耐受较高剂量的照射。,低分割放疗,定义,指增加每次分割剂量，减少分割次数，缩短总疗程。,在这种分割方式下，与常规分割达到同样急性反应的总剂量，将会加重后期放射损伤。,由于大多数肿瘤属于增殖旺盛组织，/较高，对射线的反应类似于早期反应组织，这种分割方式会降低治疗比。,第十节 正常组织的放射损伤,放射治疗的基本目标,尽量消灭肿瘤 尽量避免

32、或减少对正常组织的损伤,肿瘤的精确放疗-创新与完美Standard Management Model,剂量-效应曲线的形状,电离辐射的剂量-效应曲线呈“S”形随剂量趋于“0”，辐射效应的发生率也趋于“0”在高剂量时辐射效应趋于“100%”,放射治疗中的剂量-效应关系,当照射剂量低于一个实际的阈值剂量时，随照射剂量的增加其治愈可能性逐渐增加，某些肿瘤可接近100控制,但由于正常组织耐受量的限制，使可应用的治愈剂量被限制于较小范围。,TCP：肿瘤控制概率NTCP：正常组织并发症概率,正常组织的放射效应,有二种类型：1.早期或急性反应组织 2.晚反应组织,根据：1、/值 2、照射后出现反应早晚,二、

33、早期和晚期放射反应的发生机制(一)早反应组织、晚反应组织与分次剂量：晚反应组织比早反应组织对分次剂量的变化更敏感 加大分次量，晚反应组织损伤加重 当分次剂量大于2Gy时，晚期并发症明显增加,(二)早反应组织、晚反应组织与总治疗时间 缩短总治疗时间会增加对肿瘤的杀灭，但一般不会加重晚反应组织的损伤，相反，早反应组织损伤加重。肿瘤类似于早反应组织，因此，在不致引起严重急性反应的情况下，为保证肿瘤得到控制应尽量缩短总治疗时间。,功能亚单位层次,-有二种不同类型 功能性亚单位(Sub function units,SFU),1.并联排列,2.串联排列,生物-物理效应及分类 Bio-physics Ef

34、fect&Classification,2.并联器官：(Parallel String Subunits),1.串联器官：(Serial String Subunits),m,n,1.串联排列:,器官的功能单位呈“串行”相连接，其中一个单位的损伤会导致其它功能单位的功能障碍 一个亚单位的破坏可导致整个结构功能的失去，如脊髓、脑干、视神经等，这类器官的损伤程度与全结构中最大剂量相关,2.并联排列：,m,器官的功能单位以“并行”形式相连接，某一功能单位的损伤不会引起周围功能单位的功能障碍如肝脏、肺脏，腮腺，颞叶等等。该类器官的损伤程度与全器官中受损的功能单位数量多少有关，即与某个平均剂量水平的受照

35、射体积大小有关V20,四、不同正常组织的体积耐受剂量,一般来说，临床放射治疗中所能耐受的总剂量取决于照射野的体积。耐受剂量被定义为：产生临床可接受的综合征的剂量。,（一）常规标准治疗条件下TD5/5为最小耐受量，指在标准治疗条件下，治疗后5年内小于或等于5%的病例发生严重并发症的剂量。TD50/5为最大耐受剂量，指在标准治疗条件下，治疗后5年，50%的病例发生严重并发症的剂量。,耐受剂量的正确认识,只能代表一种几率非标准条件的照射方式的影响再程放疗的影响精确设计和精确治疗年龄的影响全身性疾病的影响其他治疗手段的影响（化疗、生物修饰剂甚至手术）,表2 各类正常组织放射耐受量（cGy）,表2（续）

36、各类正常组织放射耐受量（cGy）,右下叶鳞癌 照射野 放疗后4个月,Park KF.et al Radiographics 20:83-98,2000,Park KF.et al Radiographics 20:83-98,2000,毛玻璃样变 斑片状实变,第十一节 改变放射效应的措施,增加对肿瘤细胞的杀伤(增敏剂)保护正常组织不受或少受射线影响(防护剂)，从而可以增加放射剂量达到杀伤更多肿瘤细胞的目的。,一、改变放射效应的方法,靶区剂量升级和治疗增益TCP/NTCP&Therapeutic Ratio,Dose,Probability,二、增加肿瘤放射敏感性的措施,(一)克服乏氧细胞放射抗

37、拒性的措施 增加氧在肿瘤内的释放或传递：高压氧的应用；常压高氧的吸入结合药物；高低氧的吸入；利用能携带氧的化学物质将氧带入肿瘤。,(二)放射增敏剂,1.乏氧细胞增敏剂最有代表性的是硝基咪唑类高电子亲和力的药物系列。Misonidazole(MISO)；Etanidazole(SR-2508)；KU-2285；甘氨双唑钠(癌敏，CM)；Nimorazole(NIMO)；沙纳唑(Sanazol，原名AK-2123)。,2生物还原性药物有：2-硝基咪唑、丝裂霉素C、tirapazamine(SR-4233，TPZ)；双重功能的生物还原激活的化合物；能激活药物的生物还原性触发物；以DNA为靶的药物；D

38、NA结合制剂的生物还原激活性；抗肿瘤苯醌药物的新的同工异质体。,3其他放射增敏剂：卤化吡啶、5-碘脱氧尿嘧啶，5-溴脱氧尿嘧啶o源自中草药制剂：马兰子素、泰素、枸杞多糖、鸦胆子、莪术油、912(从蚯蚓中提取物)、猴头菇、毛冬青；DNA双链断裂修复抑制剂：渥曼青霉素。,纠正贫血；修饰HbO2亲和力；改善微循环。,三、改善全身性措施：,四、放、化疗、热疗的合并应用五、从物理学角度加强对肿瘤的放疗效应(一)超分割放疗和加速放疗179,(二)高LET射线在放疗中的应用：LET(1inear energy transfer)称为线性能量传递，是用于描述在粒子轨迹上电离的密度，是指单位长度上的能量转换。在放射治疗工作中，习惯用LET来区分放射源，一般分为高、低LET射线。低LET射线包括X线、r线、电子线等，如r线的LET值为0.3kev/m。,高LET射线包括中子、质子、a粒子、碳离子等高LET射线物理学特点是具有Bragg峰，峰以外及皮肤入射处剂量很小，峰的位置及体积可以调节，可以获得三维适形照射的剂量分布，且横向散射小。,六、靶向放射治疗,靶向放射治疗是利用肿瘤细胞和正常组织间的生物学差异选择性地用相应的放射性核素原子，使肿瘤比正常组织受到较高的放射剂量，七、基因治疗基因治疗共同特点是需要有一定的方法将基因导人肿瘤细胞。在实践中，这些方法正处于起步阶段。,THANKYOU,