从外科角度理性认识直肠癌术前放化疗 附手术联合术前、术后放化疗治疗直肠癌的临床疗效观察.docx

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1、摘要以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠癌的主要治疗方法， 术前放化疗在降低直肠癌局部复发率方面体现出一定疗效。对于术前放化疗在直 肠癌综合治疗中的价值，临床医师还需要从外科角度理性认识，术前放化疗可能 增加术后吻合口漏并发症发生率、排便功能障碍发生率，关于放化疗后手术间隔 时间的选择，需要平衡放化疗治疗效果和手术切除质量的关系，放化疗后临床完 全缓解的病人观察等待策略需要在严格遴选、良好沟通和密切随访下进行，对近 临床完全缓解病人的直肠瘢痕或浅溃疡病灶实施局部全层切除手术需谨慎，以质 量控制和降低局部复发率为目标的直肠外科新技术，如肛提肌外腹会阴联合切除 术、经肛全直肠系膜切除，

2、可能在优化直肠癌围手术期治疗策略，降低直肠癌病 人治疗经济负担方面具有一定应用前景和研究价值。以外科手术为中心的多学科综合治疗是局部进展期直肠癌的主要治疗方法， 术前放化疗在降低直肠癌分期和局部复发率方面体现出较好疗效。有研究显示， 放化疗可使直肠癌的降期率达到50%70% 1-2,与未进行术前放化疗的直肠 癌病人相比，术前放化疗使术后局部复发率降低约5%15% 3-4。目前国内外多个指南已推荐，对于术前MRl分期T3、N+及以上的直肠癌病 人建议进行术前放化疗，欧洲肿瘤内科学会则依据盆腔MRI分直肠肿瘤部位、 淋巴结转移和T3亚分期，提出了基于直肠癌复发风险度分层的精细个体化的术 前放化疗策

3、略5o但作为一种直肠癌综合治疗的手段，外科医生不仅要考虑术 前放化疗的治疗效果，还须关注其对手术并发症、手术切除质量以及整体治疗策 略选择等的影响，只有这样才能理性和客观认识术前放化疗在直肠癌综合治疗中 的价值，才能为病人提供科学有效的个体化治疗方案。笔者从以下几个方面重点 阐述直肠癌术前放化疗外科相关的观点。1术前放化疗对手术并发症的影响吻合口漏是直肠癌术后严重的外科并发症和导致死亡的重要原因。目前关于 术前放化疗是否增加吻合口漏发生率尚存争议。Qin等6对7项随机对照试 验3375例直肠癌病人和Hu等7对23项研究9765例直肠癌病人的两项Meta 分析研究均显示术前放化疗并未显著增加直肠

4、癌术后吻合口漏发生率。但一项m 期前瞻性随机对照FoRWARC研究显示：495例局部进展期直肠癌病人，随机分 配至5-氟尿喀咤+放疗组，mF0LF0X6方案（5-氟尿喀咤联合奥沙利钳）化疗+ 放疗组和单纯mFOLFOX6方案化疗组，放疗组均采取长程同步放疗（放疗总剂 量为46.050.4Gy,每日1.82.0Gy,每周5d,连续56周），发现两个术前放 化疗组的吻合口漏发生率均明显高于术前化疗组，分别为20.2%、23.6%和8.5% 8o然而，直肠癌术后吻合口漏的发生可能由诸多因素决定，Qu等9对 4580例直肠癌病人吻合口漏危险因素的Meta分析显示：新辅助放化疗、手术时 间长、术中失血多

5、等为吻合口漏发生的高危因素，而Shen等10对423例直 肠癌前切除术后吻合口漏的研究发现，术前放疗未明显增加术后吻合口漏的发 生，而腹主动脉钙化、高甘油三酯血症、手术时间长、肿瘤体积大为直肠癌前切 除术后发生吻合口漏的独立危险因素，因此，放疗是否会显著增加吻合口漏发生 目前尚无定论。但己有病理学研究显示，放射性治疗可导致直肠闭塞性脉管炎和 血栓形成，从而影响吻合口血运ll-12o另外，笔者认为，造成上述研究结果差异的一个重要原因可能与既往研究对 吻合口漏的定义不同有关，以至于报道的吻合口漏发生率跨度较大，为3%28% 13。2010年，国际直肠癌研究组将直肠癌术后吻合口漏分为三级：A级，也

6、称作影像学吻合口漏，无临床症状，无须特殊治疗；B级，表现为腹痛、发热， 脓性或粪渣样引流物等临床表现，为须保守治疗的吻合口漏；C级，表现为腹膜 炎、脓毒症，及其他B级吻合口漏的临床表现，为须二次手术治疗的吻合口漏 14。而目前诸多研究尤其是回顾性研究，纳入的病例多为有临床症状的B级 和C级吻合口漏。A级吻合口漏多数是在严格设计的临床试验随访过程中或术 后复查偶然发现，前述FORWARG研究在术后定期影像学随访中发现，两个术 前放疗组和单纯化疗组A级吻合口漏发生率分别为13.4%、9.4%和4.0% 8。近年来术前放化疗对直肠癌术后盆腔器官功能异常（包括排尿功能、性功能 和肛门功能）的影响越来越

7、受到重视，术后盆腔器官功能障碍可以对病人术后生 活质量造成严重影响。COntin等15研究显示，与116例单纯手术组相比，接 受术前放化疗的147例直肠癌病人的性功能障碍、排尿障碍发生率差异无统计学 意义，但排便功能明显差于单纯手术组。刘凡等16对100例行直肠癌前切除 的病例随访研究发现，放疗史是术后发生重度低位前切除综合征 （Iowanteriorresection, LARS）的独立危险因素，64.3%接受放疗的病人LARS 调查量表评分为重度LARSo 一项对直肠癌术后随访时间12个月的6548例病 人Meta分析结果显示，与单纯手术病人相比，性功能和排尿功能障碍无明显差 异，但术前放

8、化疗病人大便失禁则更为常见17。此外，放化疗还会导致放射 性肠炎、放射性膀胱炎、放射性皮炎、切口不愈合和骨髓抑制等并发症。因此， 笔者认为尽管术前放化疗在肿瘤学降期、降低肿瘤局部复发率方面体现出一定疗 效，但术前放化疗的应用尚需谨慎，需要在多学科综合治疗协作组（MDT）的 指导下严格掌握适应证18,既要充分发挥术前放疗在控制肿瘤和改善疗效方 面的优势，又要考虑到放疗可能带来的不良并发症。2术前放化疗与手术的间隔时间对手术疗效的影响术前放化疗后何时为最佳手术时机是外科医生关心的重要问题。间隔时间 短，难以达到肿瘤缩小、降期的目的，而且盆腔充血水肿会导致操作困难；间隔 时间过长，则可能会出现肿瘤进

9、展和转移，延误手术时机。目前关于直肠癌术前化疗的研究多数集中于如何调整方案或时间间隔使放 化疗效果达到最大化，即病理完全缓解率（PCR）。LyOnR90-01研究显示，与放 化疗结束后2周内手术相比，间隔68周手术的肿瘤反应率和病理降期率明显提 高，分别为53.1%和%.7%及10.3%和26% 19。一项纳入3584例病人关于术 前放化疗和手术间隔的Meta分析研究显示，间隔时间8周行手术的病人pCR 率明显高于中周内行手术的病人，分别为19.5%和13.7% 20。可见，随着放 化疗后等待时间的延长，放化疗的效果获得进一步提升。但是术前放化疗与手术 的间隔时间的延长是否能最终改善病人的生存

10、预后，尚存争议。CalVo等21 对335例接受术前放化疗的直肠癌病人回顾研究发现，与术前放疗与手术间隔时 间V6周的病人相比，间隔时间次周者的5年总体存活率（OS）明显提高，分 别为55.9%和70.4%,但5年无疾病存活率（DFS）和5年无局部复发率差异均 无统计学意义，分别为69.9%和74.9%, 90.4%和94.5%。而PetreHi等20进 行的Meta分析则显示术前放疗与手术的间隔时间大于8周和小于8周者在OS、 DFS和RO切除率方面差异均无统计学意义。此外，研究显示放化疗后可以导致盆腔器官纤维化，等待时间越长，盆腔组 织纤维化越重，DaSilVa等22对18例接受腹会阴联合

11、切除手术的直肠癌标本 进行组织病理学研究发现，12例接受术前放化疗病人的肛门内括约肌标本纤维 化程度10% （显微镜下正常结构被胶原替代的比例）的病人比例（91.6%）显著 高于6例未接受术前放化疗病人中的比例（83.3%）,同时研究发现，随着术前放 化疗至手术的间隔时间延长，肛门内括约肌纤维化程度增加。严重的盆腔纤维化 会给外科医生的手术操作带来巨大挑战,增加手术难度,从而可能影响手术质量。诸多证据显示，直肠标本系膜不完整是导致直肠癌预后差的重要原因23。 一项法国的GRECCAR-6多中心随机对照研究入组了 24家中心，265例局部进 展期直肠癌病人，研究发现术前放化疗与手术间隔时间11周

12、与V7周病人相 比，术后并发生发生率明显增加，分别为32.8%和19.2%,直肠系膜完整度优良 的比例显著降低，分别为78.7%和90% 24o GarCia-AgUilar等25将术前放 化疗与手术间隔时间分为6周、12周、16周和20周，研究发现，随着放化疗与 手术间隔的时间的延长，pCR得到明显提高，从18%提高至38%,尽管手术难 度评分差异无统计学意义，但是盆腔纤维化程度明显增加，从2.4%增加至4.4%。 对20042006年来自美国癌症数据库的6397例局部进展期直肠癌病人研究发 现，手术间隔60d的病人比手术间隔V60d的病人PCR显著提高，但手术切缘 阳性率明显提高，保肛率明

13、显下降26。来自20062011年荷兰肿瘤登记中心 的报告则显示，直肠癌术后pCR在术前放化疗与手术间隔时间为1112周的病 人最高，但代表肿瘤手术切除质量的指标术后环周切缘（CRM）阳性率在间隔 时间为78周的病人最低，此后逐渐上升，在间隔1314周病人CRM阳性最高 27,说明临床医师在选择术前放化疗后手术的间隔时间问题上，需要平衡放 化疗的效果指标和手术质量评估指标，不能一味追求放疗效果的最大化，手术切 除质量同样是导致直肠癌术后局部复发和影响预后的关键因素，2019年美国国 家综合癌症网络（NCCN）直肠癌诊疗指南推荐，接受长程术前放化疗后512 周应接受手术治疗。3术前放疗后临床完全

14、缓解和近完全缓解病人治疗策略选择直肠癌在接受术前放化疗后，一部分病人通过直肠指诊、内镜检查、MRI 检查和病理学活检等，无法找到肿瘤学证据，称之为临床完全缓解（CCR）,目 前对CCR的国际公认标准有3点：肛门指诊原肿瘤区域正常，没有肿瘤性肿块 可触及。内镜下可发现白色、扁平的黏膜瘢痕，伴周围毛细血管扩张，未见肿瘤 性溃疡或结节，黏膜活检为癌细胞阴性。盆腔高分辨率MRl检测，T2加权图像 仅表现为黑的T2信号而没有中等强度T2信号，且无重大的淋巴结征象；DW图 像在B800-B1000期间无可视化信号，伴或不伴ADC图上无信号或低信号、肿 瘤区域的肠管肠壁表现为均质、线性信号。对于放化疗后cC

15、R的直肠癌病人如 何处理是外科医生面临的现实问题。2004年，Harbr-Gama等28提出“观察等待”策略，265例接受术前放化 疗的直肠癌病人中27%的病人通过肛门指诊、CEA检查、内镜和MRl评估，达 到cCR,未接受任何治疗，随访5年，仅有2例肿瘤再生（Regrowth）, 3例转 移。Kong等29研究发现，在370例放化疗后CCR的病人中，28.4%的病人 出现肿瘤局部再生，其中83.8%的病人接受了挽救性手术，接受挽救手术的病人 可以获得的DFS与初始手术pCR病人差异无统计学意义。2018年一项对17例直肠癌放化疗后CCR病人采取观察等待策略的研究进行 Meta分析发现，692

16、例病人中CCR病人占22.4%, 22.1%病人在观察等待中出现 肿瘤再生，其中95%的病人肿瘤再生时间在3年以内，3年累计肿瘤局部再生率 为21.6%, 88%的病人复发后接受了挽救性手术，其中93%病人获得了根治性手 术，3年OS达93.5% 30o由此可见，直肠癌放化疗后cCR的病人采取观察 等待策略，肿瘤学安全性基本是可接受的，但也是有风险的，cCR并不等于pCR, 一致率仅为36%,观察等待期间不仅30%左右病人会出现局部再生，更重要的 是2%8%左右病人还会发生远处转移18, 29, 31o因此，笔者认为，目前直肠癌放化疗后CCR观察等待策略仍需要开展高水 平或大样本的临床研究，随

17、着高级别循证医学证据涌现和精准医学的发展，尚须 制定更为严格和更接近病理完全缓解的CCR筛选标准以及建立规范的随访体系， 同时进入观察等待策略流程前需与病人良好沟通，建议选择对保肛有强烈需求而 对手术风险有较大顾虑的病人。另外，对于直肠癌放化疗后8周常规进行疗效评估时，内镜和指诊评估仍存 在浅溃疡或瘢痕，但符合目前CCR的其他诊断标准的病例，2019年NCCN指南 称为近临床完全缓解(near-cCR)。对于这部分病人是否可以采取局部切除手术 切除溃疡或瘢痕，笔者认为目前尚存在一定争议。一些学者认为，经肛局部切除 放化疗后残留的溃疡或瘢痕，既避免了观察等待策略面临的复发风险，又能减少 直肠癌根

18、治术手术的创伤。有数据显示，放化疗后局部切除组与根治手术组10 年OS、5年DFS及局部复发率差异无统计学意义32。但Smith等33研究 发现，在直肠癌放化疗后看似正常的非溃疡部位，最远可达溃疡边缘3cm处仍 发现有肿瘤细胞，而且全层切除活检与最终手术切除标本的pCR吻合率仅为 50%o Arezzo等34则研究发现，14例直肠癌放疗后全层局部切除的病人， 50%的病人在术后4周随访时发现缝合创面裂开，14%的病人出现了舐前瘦。因 此，笔者认为，直肠癌放化疗后评估判断为near-cCR的病人实施局部切除尚存 在一定风险，由于残存肿瘤细胞分布范围较大，局部切除的切缘边界难以判定， 可能会造成肿

19、瘤残留复发风险，以及放化疗后直肠伤口愈合困难，裂开创面内可 能有肿瘤局部种植复发风险。需要注意的是，此类病人之所以称为near-cCR,还 有一个重要原因是这些病人在延长随访时间至12周左右时35,相当一部分病 人会成为符合严格标准的cCR,near-cCR可以理解为肿瘤对放疗反应的一个过渡 阶段，随着观察等待时间的延长，放疗效果可能会得到进一步优化，因此，对于 常规放疗后8周评估为near-cCR的病人，笔者建议可以继续延长观察等待时间 至12周左右再次评估或进行直肠癌根治手术，不建议行局部切除手术，这需要 在与病人进行良好沟通基础上做出决定。4外科手术进步对直肠癌围手术期综合治疗模式的影响

20、近年来直肠外科新技术、新术式迅猛发展，如肛提肌外腹会阴联合切除术 (ELAPE)和经肛全直肠系膜切除(taTME)等，这些新术式的一个共同特点， 即通过手术理念和术式的革新，提升了手术野的可视化、可量化评估，使直肠癌 的手术质量变得可控制。研究发现，传统的腹会阴联合切除术 (abdominoperinealresection, APR)存在较高的标本CRM阳性率和术中穿孔率, 并导致APR术后局部复发、预后差，其中经腹和经会阴路径交汇处存在的“外科 腰”是CRM阳性和穿孔的重要原因36, 2009年欧洲外科、影像学和病理学专 家共同倡导ELAPE,会阴手术建议沿红黄交界的肛提肌括约肌外侧平面游

21、离， 同时规定了腹部游离的下界，ELAPE不仅消除了“外科腰”，更重要的提出了明 确的会阴操作平面和腹部解剖边界，有利于手术规范化和标准化，有利于手术质 量控制37,北京大学人民医院前瞻性单中心研究和牵头的回顾性多中心研究 均显示，与传统APR相比，ELAPE在降低局部复发率方面体现出一定优势 38-39o taTME对于肥胖及困难骨盆病人的远端直肠术野的显露具有一定优 势，使游离切割更为精准，可能降低低位直肠癌的CRM阳性率40-41。但来 自挪威的一项研究显示，taTME比传统腹腔镜手术有更高的局部复发率，分别为9.6%和 3.4% 42。笔者认为，这可能与taTME的学习曲线和技术细节缺

22、乏质控(如术中封闭 肠腔的荷包松动、肿瘤脱落等)有关，该研究中的UO例数据来自20家单位， 每家单位提供病例数平均仅5例左右，大部分医生可能未通过学习曲线。放化疗 和手术治疗都属于对直肠肿瘤局部控制的手段，目前证明术前放化疗可以降低复 发率的研究多基于传统手术方式开展，但放化疗可能带来术后吻合口漏等并发 症、增加手术难度、术后排便功能障碍和增加病人经济负担等问题，外科技术的 进步、手术质量的提高是否可以使一部分病人免除术前放化疗，需要基于直肠癌 新术式开展新的术前放化疗相关的科学研究。笔者认为，随着新术式高级别循证 医学证据的涌现，有可能重新调整外科手术在围手术期综合治疗模式中的价值， 有必要

23、在完善和高水平的MDT团队中,通过对直肠癌进行更为精准的术前评估、 精细化分期，探索基于直肠癌外科新术式的个体化分层治疗新模式。综上所述，对于术前放化疗在直肠癌综合治疗中的价值，需要理性认识，需 要了解放化疗可能给病人带来的并发症和不利影响，需要平衡放化疗效果和手术 质量的关系，放化疗后cCR的病人观察等待策略需要在严格遴选、良好沟通和 密切随访下开展，对近cCR病人的直肠瘢痕或浅溃疡实施局部全层切除手术需 谨慎，以质量控制和减低局部复发率为目标的外科新技术可能在优化直肠癌围手 术期治疗策略，降低直肠癌病人治疗负担方面具有一定研究价值。参考文献1OstiMF, ValerianiM,Mason

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48、isioninmanagementofrectalcancer J .IntJColorectalDis.2020,35(4):575-59342LarsenSQPfefferF,K0rnerH.Norwegianmoratoriumontransanaltotalmesorectalex cision J .BrJSurg.2019,106(9): 1120-1121.手术联合术前、术后放化疗治疗直肠癌的临床疗效观察 表1两组CEA、CA19-9. KPS评分比较(xs)组别CEA(gL)CA19-9(kUmL)KPS评分(分)放化疗前放化疗后放化疗前放化疗后研究组66.25 3.1032.1O1.90.54 5.1650.23 2.1085.121.02对照组