医院中药制剂现状与发展路径探讨 附制剂研发与制剂生产实际常见问题与经验汇总.docx

《医院中药制剂现状与发展路径探讨 附制剂研发与制剂生产实际常见问题与经验汇总.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《医院中药制剂现状与发展路径探讨 附制剂研发与制剂生产实际常见问题与经验汇总.docx（10页珍藏版）》请在课桌文档上搜索。

1、医院中药制剂现状与发展路径探讨医院中药制剂经过多年的发展，形成了一套特有的优势，具有疗效确切、方便以及价格低廉等特点。医院中药制剂一般以经典、效果良好的中药处方为基础,是医院临床尤其是中医临床用药的重要组成部分。不仅体现着中医特色，也代表者中医药几千年的悠久传统1。近年来，随着我国医药行业的不断发展，医药工业水平取得了长足的进步，医药企业的研发能力也不断地增强，尤其是药品的市场化进程的不断推进，传统的医院制剂被大量替代，医院制剂面临着巨大的挑战2。与此同时，随着政府和医院不断加大对中医药事业的投入，加之患者对医院制剂需求的不断增加，医院中药制剂也迎来了良好的发展机遇。1 .医院中药制剂的概念及

2、其临床作用中医的模式是以草药为基础，通过辨证论治，达到治病救人的效果，医院中药制剂则是根据多年的辨证论治为指导，形成的具有确定疗效的中药制剂3。特别是是一些传统经典名方，具有与临床所需的确定的临床功效，医院中药制剂介于传统与现代医药产业之间，医院中药制剂即需要对中医药有很好的继承，同时也需要有一定的创新，才能更好地适应社会的发展要求4-5。2 .我国医院中药制剂存在的共性问题我国医院中药制剂不仅在满足临床需求，还在促进中医药事业的发展中都发挥者积极的作用，但是长期以来医院中药制剂也存在着诸多问题，例如发展不平衡发展不充分、生产技术落后、缺乏与临床充分交流、缺乏高技术专门人才等问题,我国医院中药

3、制剂所存在的共性问题，也限制着医院中药制剂的进一步发展,也是亟待解决的问题。2.1 生产场所限制以及技术工艺落后很多医院存在着中药制剂室空间不足的难题，部分医院还存在着制剂室布局不合理甚至是设计缺陷等问题，如果根据医疗机构制剂配制质量管理规范进行达标测评，目前符合要求的医院制剂室还比较少，同时很多医院需要投入很大的成本，才能使得医院制剂室达标，一般医院也无法承担相应的负担，导致该问题难以解决；医院制剂室由于相对产量较小，也存在着设备落后、利用率低甚至设备闲置等问题，技术工艺水平相较于现代医药工业企业，也相对落后，新型设备、新技术以及新工艺等大多都没有应用于医院制剂室，如超临界萃取技术、膜技术分

4、离法等技术医院制剂室应用很少，也造成了医院制剂室技术工艺水平长时间在低水平徘徊6。2.2 质量控制不稳定、药品检测水平较低医院制剂室生产的药品，大多数量少、规格较多以及药品质量稳定性较差，所以难以保证药品质量的一致性和稳定性；同时某些中药制剂生产过程中缺少工艺合理依据，制剂的质量水平不稳定，造成可执行性较差7。医院制剂室一般很难配备先进监测仪器，造成医院制剂室对药品的检测水平低下，同时大部分中药制剂又存在着性状或者重量差异，可控指标如微生物限度等不达标，以及药品检验人员缺乏等问题，这些问题都是医院制剂室亟待解决的。2.3 国家相关法规及政策门槛高药品管理法规定院内制剂主要作为临床用药的辅助，国

5、家法规的相关规定也限制了院内制剂的进一步发展，但却忽视了医院中药制剂对传承中医药所发挥的巨大作用。对于中药制剂的申报审批，国家相关法规和政策也相对严格，导致医院制剂室申报中药制剂，不仅程序复杂同时周期一般较长，有的制剂室申报的中药制剂要10年左右的时间才能拿到批件，同时伴随的是老品种数量的骤减,新制剂的研发也基本处于停滞状态8。2.4 定价制度不合理医院院内制剂大多按照保本微利原则进行定价，零售价一般是成本加上超过5%的利润，虽然价格比较亲民，但是却忽视了医院研发人员和制剂人员智慧劳动成本，同时监管法规要求提高医院制剂室的硬件和软件配备，这些投入都无形中增加了医院的投入成本，使得医院制剂室的生

6、存压力过大，导致院内制剂成本进一步增加，不合理的定价制度也严重拖累了医院中药制剂的发展要求。2.5 与临床交流缺乏医院制剂室生产的中药制剂，大多源于临床经典中药组方，并且在使用的过程中不断加以完善，也是中医临床用药的重要组成部分。目前很多院内中药制剂大多是被动生产，以辅助临床用药为主，和临床缺乏交流和沟通，未能和临床形成有效互动，因此，院内制剂应当和临床开展更加广泛的交流合作，临床和制剂间主动配合，才能推动医院中药制剂科研建设的发展。2.6 高技术和专门中药学人才缺乏很多医院在以临床为主的情况下，往往存在着重医轻药的现象，对高技术药学人员重视不够，在院内中药制剂方面，对中药制剂人才的引起和培养

7、就显得更加不足。在开展中药制剂的研发生产过程中，不仅中药制剂的管理人才缺乏，更加缺乏相关研发和质量控制的专门药学人才；在开展中药制剂注册、标准制定以及临床研究等方面同样缺乏相关人才，加之医院制剂室一般规模较小，人员配备较少，制剂人员的培训与进修机会很少，无法学习现代医药工业的先进理念和技术，这些都是制约者医院中药制剂发展的障碍和困难。3 .医院中药制剂的发展路径探讨3.1 建立与医院相适应的制剂室医院制剂室的建立应当与医院特色、发展规模相适应,切忌盲目追求大而全,对于特色专科医院就应当追求小而精，建立与医院不相适应的制剂室，一味地盲目投资，只会造成不必要的资源浪费，给医院带来极大的负担。医院中

8、药制剂应当充分体现传统中医药特色，在剂型和工艺的选择方面，以丸、散、膏、丹等传统剂型为主要发展方向，不可过分追求现代工业剂型9。3.2 整合资源，共享制剂室医疗机构制剂配置监督管理办法（试行）作出规定，允许中药制剂可以委托合格制剂部门进行配置和生产，医院机构应当充分利用资源,进行资源整合,比如可以寻求相关医院管理部门的支持，建立区域配送与生产中心，相关医疗机构共同出资，建立共享制剂室，形成共享制剂室一室执证，多院共享，统一管理的模式，不仅更加高效地利用了资源，又解决了小医院制剂的生产问题。3.3 中药制剂要突出中医药特色中医药是中华文明几千年的积淀，是经过几千年反复验证的经验总结，医院中药制剂

9、应当更加突出传统中医药特色，以中医辨症论治为主，辅以现代医学的诊疗，充分发挥传统中医药的特色。3.4 优化中药制剂人才配备医院制剂室应当根据规模和定位，合理配备中药制剂的专门技术人员和管理人才，并且建立人才梯队，对专门技术人员进行定期培训，保证中药制剂人才能够得到进修的机会。在保证传统中医药特色的同时，充分结合现在技术，以保证医院的临床用药，更好地服务于医院临床10。3.5 开拓中药制剂发展的新途径随着国家投入的加大和人民群众保健意识的增强，中医药事业迎来了适宜的发展条件。中药制剂应当着眼于人民群众对健康生活的需求，做到科研与临床相结合，将临床反复验证安全有效的药物，进行系统化的制剂研发和生产

10、。不仅减少了成本，也大大缩短了中药制剂的研发周期，不断地开拓中药制剂发展的新途径，更好地服务于广大人民群众。3.6 加大扶持力度政府和医疗机构应当加强对医院中药制剂的扶持力度，鼓励院内制剂开展具有特色的中药制剂的开发。政府应当在报销以及定价方面给予院内制剂一定的优惠，同时在资金和政策等方面给予一定的照顾，以受惠于民，更好更快地促进医院中药制剂的发展。4 .小结当前国家对中医药的各项事业正在不断加大扶持力度，医院院内中药制剂的发展也迎来了良好发展契机，相关医院机构的院内制剂相关人员也应当专注中医药发展的良好机遇，促进医院中药制剂的不断发展。一方面，医院中药制剂科研要与临床紧密结合，不断提高临床应

11、用效果，完善中药制剂的科研积累。另一方面，要紧紧专注于患者的需求，不断提供能够满足广大人民群众对健康生活需求的药品。新的国家政策为中医药提供了广大的发展机遇，作为中医药工作者，必须紧跟时代步伐，不负韶华，不断突破旧思想观念的束缚，开拓进取，使得医院中药制剂在激烈的竞争中立于不败之地。制剂研发与制剂生产实际常见问题与经验心得收集汇总小分子合成项目经理岗位说明书编制：小分子合成部工作地点：北京、南京、石家庄基本信息岗位名称小分子合成项目经理所属部门直接h级直接下级合成部研究员l位目的参与公司各项规章制度的建设，协调管理本部门日常事务，参与实验室的侦依管理与各项规程的制定，并落实执行情况,推动项目的

12、版利进展,及时解决项目中遇到的技术难题,督导合成部与其他部门的项目合相关工作.壬职资格1、知识具有较强的药学及TT机合成相关知识.熟悉文献、专利检索,熟悉药品研发流程及相关的政策法规。2、技能可独立开展项目的研究工作.具有较强的分析、解决问题能力.良好的沟通及协调能力，熟悉药品注册法规等法规政策,能完成申报资料的书写，3、资格证书有初级以及以上程师资格证书以及相关专业资格证书优先.4、学历与专业有机合成、药物合成、化学工艺等相关专业.本科及以上学历.TT较强专业技能9丰富研发、申报经验的可不限学历，5、语有水平通过英语CET4等级考试，并行基本的口语交流能力及英文读写能力。6、工作经验硕上三年

13、以上工作经验，本科及以下学历五年以上工作经喘。有两个以上仿制药项目研发经验.合成研究员岗位说明书编制：小分子合成部工作地点：北京、南京、石家庄基本信息岗位名称合成研究员所属部门直接上级直接下级岗位目的根据项目计划安排，合理规范的完成实验.确保项目顺利进行，并承担仪器设招的日常维护工作,保持实验区域内的卫生与安全工作。任职资格1、知识具有化学与药学相关知识，熟悉药品研发流程，熟悉实验室各种仪器的使用操作2、技能常握基本的文献检索方法，能够翻译英文文献，工作贵任心张、路清晰,较强的交流学习与沟通能力，有资任感和上进心,热爱有机合成JI作，具团队合作和创新精神。3、资格证书医药或化学相关的学士学位或

14、硕士学位证书优先4、学历与专业有机合成、药物化学等相关专业专科及以上学历5、语言水平通过英语CET4等级考试，并有基本的英文读写能力，6、工作经验I年以上相关工作经脸，工作经验丰富可放宽学历要求.小针灌封中安甑出现的一些问题原因以及解决方法1灌封后安甑外观质量问题1.1 扁头原因：预热火焰与拉丝火焰均太小；压安瓶轴承转动不灵活或压力太小；个别安甑壁太厚。解决方法：加强前后两组火焰火力；更换新轴承或调整安瓶压架内弹簧，加强压力，使安瓶能正常转动，形成拉丝；清除不合格安甑。1.2 尖头原因：拉丝火焰太小；安甑拉丝后回火时间太短；拉丝夹底端高于火焰水平中心线距离太大；个别安甑壁太厚。解决方法：加强拉

15、丝火焰强度；调节控制火头凸轮，延长回火时间；调节拉丝夹底端稍高于火焰水平中心线Imm左右的距离（机械正常位置）；清除不合格安甑。13泡头原因：拉丝火焰太强；安瓶拉丝后回火时间过长；拉丝夹底部稍低于火焰水平中心线，虽能熔封但易形成小泡头。解决方法：减弱拉丝火焰强度；缩短拉丝后安瓶的回火时间；调节拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离。1.4 瘪头原因：安甑在拉丝过程中先形成泡头后冷却收缩所致；加热火焰过小不能烤干安甑壁上的一些微小水汽，这些低温水汽使新形成的安甑顶部圆弧受冷收缩而形成瘪头。解决方法：按解决泡头的方法进行处理；加强加热火焰，使安甑颈部全面受热，使微小水汽尽早挥发。1.5 断头原因：机械原

16、因；过度泡头；过度瘪头。解决方法：调整拉丝夹与火焰水平中心线到正常距离；按泡头和瘪头方法进行处理。2安甑焦头原因：针头位置不正；针头在退出安甑时，针头余滴粘到颈壁上；针头进入安甑内位置太深或太浅，导致灌药时药液溅到或反喷到颈壁上；针头灌药时行程不正确。解决或改进方法：调整针头固定螺栓，使针头在灌药时处于安甑正中央位置；在进药管路上并连一缓冲球，一端用八通与药管连接，另一端封闭，球内存2/3体积药液，或在进药管路上夹一可调夹，对进药量进行控制，从而可避免针头余滴现象；针头最尖端改成三孔或两孔出药并在灌药时伸至安瓶曲颈下12mm即可。用此方法，既克服灌药时药液四溅，又可减少针头余滴现象；调整灌药凸

17、轮，在针头伸到安甑曲颈处开始灌注，在针头提起前停止灌注，避免针头在运动过程中药液对颈壁的粘附。另外的处理方法就是利用变频器把速度调慢，适应于浓度较高或粘性大的药液。3装量问题常见问题：装量不稳定，且调整装量螺母也不起作用。产生原因：灌药器蕊与外套不严密；弹簧弹力不均匀；灌药器在套筒内不固定。解决方法：更换配套且严密的灌药器；更换新弹簧；在灌药器与套筒接触处加垫圈或包上胶布，使灌药器在套筒内固定；经常检查调整装量螺母是否松动，并及时清除螺母底部杂物。制剂经验小汇一、胶囊剂(1)溶出度不合格其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变

18、更原、辅料后，应进行工艺验证。(2)装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。(3)吸潮导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。(4)抗生素类效价下降抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。二、注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法(1)不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他

19、辅助用具应使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安瓶灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。(2)热原检查不合格的原因瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h,且需在80以上保温或65以上循环。生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃

20、粒子及沉降菌。(3)无菌检查不合格产生原因及解决办法基本同热原不合格。(4)装量不合格粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转

21、速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。(5)焦头药液溅滴于安瓶颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓶颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。片剂生产过程中可能发生问题的分析及解决方法1 .松片片剂压成后，硬度不够，表面有麻孔，用手指轻轻加压即碎裂，原因分析及解决方法：药物粉碎细度不够、纤维性或富有弹性药物或油类成分含量较多而混合不均匀。可将药物粉碎过IOO目筛、选用黏性较强的黏合剂、适当

22、增加压片机的压力、增加油类药物吸收剂充分混匀等方法加以克服。黏合剂或润湿剂用量不足或选择不当，使颗粒质地疏松或颗粒粗细分布不匀，粗粒与细粒分层。可选用适当黏合剂或增加用量、改进制粒工艺、多搅拌软材、混均颗粒等方法加以克服。颗粒含水量太少，过分干燥的颗粒具有较大的弹性、含有结晶水的药物在颗粒干燥过程中失去较多的结晶水，使颗粒松脆，容易松裂片。故在制粒时，按不同品种应控制颗粒的含水量。如制成的颗粒太干时，可喷入适量稀乙醇(50%60%),混匀后压片。药物本身的性质。密度大压出的片剂虽有一定的硬度，但经不起碰撞和震摇。如次硝酸钿片、苏打片等往往易产生松片现象；密度小，流动性差，可压性差，重新制粒。颗

23、粒的流动性差，填入模孔的颗粒不均匀。有较大块或颗粒、碎片堵塞刮粒器及下料口，影响填充量。压片机械的因素。压力过小，多冲压片机冲头长短不齐，车速过快或加料斗中颗粒时多时少。可调节压力、检查冲模是否配套完整、调整车速、勤加颗粒使料斗内保持一定的存量等方法克服。2 .裂片片剂受到震动或经放置时，有从腰间裂开的称为腰裂；从顶部裂开的称为顶裂，腰裂和顶裂总称为裂片，原因分析及解决方法：药物本身弹性较强、纤维性药物或因含油类成分较多。可加入糖粉以减少纤维弹性，加强黏合作用或增加油类药物的吸收剂，充分混匀后压片。黏合剂或润湿剂不当或用量不够，颗粒在压片时粘着力差。颗粒太干、含结晶水药物失去过多造成裂片，解决

24、方法与松片相同。有些结晶型药物，未经过充分的粉碎。可将此类药物充分粉碎后制粒。细粉过多、润滑剂过量引起的裂片，粉末中部分空气不能及时逸出而被压在片剂内，当解除压力后，片剂内部空气膨胀造成裂片，可筛去部分细粉与适当减少润滑剂用量加以克服。压片机压力过大，反弹力大而裂片；车速过快或冲模不符合要求，冲头有长短，中部磨损，其中部大于上下部或冲头向内卷边，均可使片剂顶出时造成裂片。可调节压力与车速，改进冲模配套，及时检查调换。压片室室温低、湿度低，易造成裂片，特别是黏性差的药物容易产生。调节空调系统可以解决。3 .粘冲与吊冲压片时片剂表面细粉被冲头和冲模黏附，致使片面不光、不平有凹痕，刻字冲头更容易发生

25、粘冲现象。吊冲边的边缘粗糙有纹路，原因及解决方法：颗粒含水量过多、含有引湿性易受潮的药物、操作室温度与湿度过高易产生粘冲。应注意适当干燥、降低操作室温度、湿度，避免引湿性药物受潮等。润滑剂用量过少或混合不匀、细粉过多。应适当增加润滑剂用量或充分混合，解决粘冲问题。冲头表面不干净,有防锈油或润滑油、新冲模表面粗糙或刻字太深有棱角。可将冲头擦净、调换不合规格的冲模或用微量液状石蜡擦在刻字冲头表面使字面润滑。此外，如为机械发热而造成粘冲时应检查原因，检修设备。冲头与冲模配合过紧造成吊冲。应加强冲模配套检查，防止吊冲。4 .片重差异超限指片重差异超过药典规定的限度，造成原因及解决方法：颗粒粗细分布不匀

26、，压片时颗粒流速不同，致使填入模孔内的颗粒粗细不均匀，如粗颗粒量多则片轻，细颗粒多则片重。应将颗粒混匀或筛去过多细粉。如不能解决时，则应重新制粒。如有细粉粘附冲头而造成吊冲时可使片重差异幅度较大，此时下冲转动不灵活，应及时检查，拆下冲模，擦净下冲与模孔即可解决。颗粒流动性不好,流入模孔的颗粒量时多时少，引起片重差异过大而超限，应重新制粒或加入适宜的助流剂如微粉硅胶等，改善颗粒流动性。加料斗被堵塞，此种现象常发生于黏性或引湿性较强的药物。应疏通加料斗、保持压片环境干燥，并适当加入助流剂解决。冲头与模孔吻合性不好，例如下冲外周与模孔壁之间漏下较多药粉，致使下冲发生“涩冲”现象，造成物料填充不足，对

27、此应更换冲头、模圈。车速过快，填充量不足。先下冲长短不一，造成填料不一。分配器未安装到位，造成填料不一。5 .崩解延缓指片剂不能在规定时限内完成崩解影响药物的溶出、吸收和发挥药效。产生原因和解决方法如下：（1）片剂孔隙状态的影响水分的透入是片剂崩解的首要条件，而水分透入的快慢与片剂内部具有很多孔隙状态有关。尽管片剂的外观为一压实的片状物，但实际上它却是一个多孔体，在其内部具有很多孔隙并互相联接而构成一种毛细管的网络，它们曲折回转、互相交错，有封闭型的也有开放型的。水分正是通过这些孔隙而进入到片剂内部的，其规律可用下述的毛细管理论加以说明：L2=Rcos/2t上式即为液体在毛细管中流动的规律，式

28、中L为液体透入毛细管的距离，0为液体与毛细管壁的接触角，R为毛细管的孔径，Y为液体的表面张力，n为液体的黏度，t为时间。由于一般的崩解介质为水或人工胃液，其黏度变化不大,所以影响崩解介质（水分）透入片剂的四个主要因素是毛细管数量（孔隙率）、毛细管孔径（孔隙径R）液体的表面张力丫和接触角。影响这四个因素的情况有：无菌制剂生产中常见的几个问题无菌制剂的生产，尤其是不可最终灭菌的无菌制剂，如冻干粉针剂、粉针剂,其无菌的关键就在于生产全过程的控制。这个过程不仅仅是生产过程的始与终，还包括生产之前的准备阶段及生产之后的整理、维护阶段。在实际生产中，我们常遇到下面这样几个问题。1 .无菌保护药品生产质量规

29、范附录中“无菌药品”第8条：直接接触药品的包装材料、设备和其它物品的清洗、干燥灭菌到使用时间间隔应有规定第10条物料容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。在实际生产中，由于工艺衔接或灭菌柜容积的限制很多时候灭菌之后的物品都不是立即投入生产使用。那么在放置的这个时间段就有个无菌保护问题，无菌保护是为了避免灭菌后的物品在使用之前被污染。通常的做法是对体积较小的物品放置于带盖容器中一起灭菌。灭菌时注意打开容器上盖，这样做的目的一是使容器内的被灭菌物品能够均匀受热以达到灭菌所要求的条件;二是避免容器在灭菌开始的脉动过程被挤压变形。灭菌结束时要及时将容器加盖放置于百级洁净区域备用o

30、对于带有快接接口的物品可在灭菌结束后及时加封不锈钢盲板，以使腔体内保持无菌密闭环境。对于体积较大的物品如胶塞出料斗可在灭菌之后放置于百级层流下进行无菌保护。2 .生产环境的沽净度监控最终不可灭菌的无菌药品，由于其生产的最终成品不做灭菌处理，其主要工序需处于高级别洁净室中，这就需定期对无菌制剂的生产环境进行测试监控。洁净室洁净度包括悬浮粒子和微生物两个方面，因此洁净度的测定主要进行尘埃粒子数和微生物数的测定。通常尘埃粒子数的测定方法采用自动粒子计数法，如果是顶送风的层流空气净化系统，在离地面0.7l米处设置监测点即可。微生物的测定有浮游菌和沉降菌两种测定方法，恒因浮游菌测定需有专门的采样器、真空

31、抽气泵等设备，采用的浮游菌采样器必须要有流量计和定时器等装置，其操作较为复杂。因此，沉降菌的测定被多数企业所选用。沉降菌是用暴露法收集降落在培养皿中的活性生物性粒子然后加以培养繁殖后计数得到的。静态监测时培养皿应布置在有代表性的地方和气流扰动最小的地方动态监测时可在生产关键控制点放置培养皿，培养皿暴露时间应不低于30分钟。3 .洁净室的消毒措施不能认为进入洁净室的空气无菌了，室内各种表面就不沾污细菌了。其实不然，由于药品生产时，在洁净室地面、墙面、天花、设备运行、人员操作及人体衣服都可能产生尘粒而滋生细菌，并有可能有活微生物粒子存在，当温湿度合适时，细菌即在这些表面繁殖并不时被气流吹散到空中。

32、因此洁净室每天必须有足够时间用于清洁、消毒。对环境空气灭菌的传统做法是采用气体熏燕，而通常最常用的消毒液品种是甲醛熏蒸。按洁净室空间体积，以IOg/立方米的比例计算出所需甲醛的量然后加热使其成为气体。在相对湿度65%以上、温度在2440时，甲醛气体的消毒效果最好。但因甲醛气体较为刺激，对人体有一定危害，同时熏燕过后因过多甲醛聚合而析出的白色粉末会附着在墙面及设备表面，又增加了清洁工作量。因此对环境空气灭菌采用最多的方法还是奥氧灭菌。采用奥氧灭菌的主要优点是由于臭氧的最终分解物是氧，无有害残留成本较低，对整个空间都有灭菌作用它不但对各种细菌有极强的杀灭能力，对雄菌的杀灭也很有效。生产臭氧的原料主

33、要是空气和电能，一般通过高频臭氧发生器来获得。因其原料易得，因此被越来越多的生产企业所选用。4 .消毒剂的选择理想的消毒剂应能广谱地杀灭微生物对人体无毒、无刺激对设备无腐蚀、无污染作用迅速、具有稳定性有洗涤作用、不因有机物的存在而失去活性价廉易购。但每种消毒剂都有优点和一定的局限性，应选择几种消毒剂结合使用以最低成本获得最大效果。作者所在生产企业在日常生产中75%乙醇的使用率较高,但因其具有挥发性而产生较刺激的气味，而且用于环氧树脂地面的消毒会使其变色，一般都是作为设备表面的清洁和生产操作中对戴有无菌橡胶手套的手的定时消毒。煤酚皂因其气味较重并且色泽较深，一般用于与其它消毒液品种替换液封地漏。

34、新洁尔灭和洗必泰在按比例配制成一定浓度的消毒液后，因其无色和极轻微的气味为一线生产操作人员所广泛使用。可用作更衣室的手消毒,还可用于墙壁、天花、地面、设备的清洁及液封地漏。5 .清洁抹布的选用无菌制剂生产环境的清洁对抹布要求较为严格既要求有吸水性同时又要求其不易脱落纤维、不易脱色。而目前抹布的材质吸水的易脱落纤维，不脱落纤维的又不吸水。我们经过多年的试用、选择，认为现在市场有售的高效能除污布和玻璃清洁布能基本满足使用要求。高效能除污布以超微细纤维制造具有较强的吸水性，擦拭物品表面不留水痕且无纤维脱落，高温灭菌后不变形，不掉色，不影响使用效果。玻璃清洁布因其具有独特的微细毛孔结构，表面授有天然橡

35、胶层，能有效抹干玻璃表面的水溃，擦拭过后的玻璃表面晶莹剔透绝无纤维残留。同时也可用于直接接触药品用具的清洗。经高温灭菌后不变形、不掉色。但因其反复灭菌后较易破损，所以在使用过程中要及时检查抹布的破损情况以便及时更换。以上所谈几点仅仅是实际生产中涉及到的一部分，一个合格产品的生产要从人、机、料、法、环的各个方面进行控制，严格按GMP要求规范生产操作，才能将不合格品的风险降至最小。片剂包衣过程和胶囊填充中可能发生的问题及解决方法糖衣片包衣工序复杂，时间长，易发生的问题多，如龟裂、露边、麻面、花斑等，从药剂学中能找到解决问题答案。糖衣已逐渐被薄膜衣替代，以下仅介绍薄膜包衣问题。(1)起泡原因是固化条

36、件不当，干燥速度过快，应掌握成膜条件和适宜的干燥速度。(2)皱皮片剂表面与包衣材料理化性质影响黏附，两次包衣间加料间隔时间过短，喷液量过多。应掌握包衣材料的特性，调节间隔时间，适当降低包衣液的浓度，减少喷液量。(3)色泽不匀色素与薄膜衣材料未充分混匀，或包衣处方中增塑剂、色素及其他附加剂用量不当，在干燥时溶媒将可溶性的物料带到衣膜表面。可将薄膜衣材料配成稀溶液多喷几次，或将色素与薄膜衣材料先在胶体磨或球磨机中碾磨均匀、细腻后加入。调节空气和温度，减慢干燥速度。(4)衣膜强度不够包衣材料配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层厚度不够。改变衣膜配方，增加衣层厚度。肠溶膜包衣，除上述问题外，还有：在胃

37、部已经崩解。原因是肠溶衣材料选择或配比不当，衣层与药物黏合强度低，衣层层次不够或不均匀。应选择适宜材料掌握适当配比，增加包衣层次并包制均匀，须待测定崩解合格后进一步包衣。在肠道内不崩解而“排片”，原因是肠溶衣材料选择不当，衣层过厚，贮藏期间发生变化，与胃液渗透有关，当胃液渗入片心时,片心膨胀，待进入肠液时，肠溶衣溶解但片心只稍微膨胀而不完全崩解。可选用肠溶衣材料调整配比，掌握包衣层次，选用适当崩解剂如竣甲基淀粉代替淀粉或加入少量微晶纤维素制粒的方法予以解决。胶囊剂(1)溶出度不合格其原因主要是原料或辅料生产厂商工艺的变异，改变原料或辅料供应商后影响原处方的溶出度。应稳定原、辅料供应商。变更原、

38、辅料后，应进行工艺验证。(2)装量差异超限引起装量差异不合格原因为颗粒流动性差，颗粒精细不均匀。应保持颗粒粗细较为均匀，减少细粉，增加流动性。加强颗粒填充过程中的称量检查，可每15分钟称量一次。(3)吸潮导致水分不合格。降低胶囊填充、存放间的湿度，某些吸湿性较强的品种使用铝塑包装后，在湿度较大的环境中易造成水分不合格。可改可铝-铝包装，提高气密性。(4)抗生素类效价下降抗生素类药物使用湿法制粒，干燥过程加热易引起药物效价下降，应采用干法造粒。注射剂生产过程中可能发生问题的原因及解决方法(1)不溶性微粒纤维主要来自操作环境及操作人员的工作服。工作服应使用长纤维织物，清洁卫生的工具及其他辅助用具应

39、使用无纤维脱落的长纤维织物，如真丝绸、丝光毛巾等。白点或其他微粒，产生的原因较多，可来自水、空气、也可因物料引起。瓶子未洗干净，原因有注射用水被污染而不合格；洗瓶的注射用水冲洗量不够；隧道烘箱冷却段的高效过滤器有破损。塞子未清洗干净；胶塞质量不好，有微粒脱落。安甑灌封产生碎玻璃。万级洁净区的高效过滤器损坏，使洁净区未达到洁净要求。(2)热原检查不合格的原因瓶子和塞子的灭菌温度或时间不够，因此灭菌设备应定期验证，一般每年一次。发现异常应立即检查、验证。注射用水放置时间过长。注射用水贮存时间不宜超过12h,且需在80以上保温或65以上循环。生产环境未能达到生产要求。应定期监测无菌室的尘埃粒子及沉降

40、菌。(3)无菌检查不合格产生原因及解决办法基本同热原不合格。(4)装量不合格粉针。国内大多采用螺杆式分装机，该机使用较平稳，收率较高。装量不合格原因主要有：药粉粘满计量螺杆，需清除计量螺杆上的药粉；控制装量的弹簧达到疲劳极限，应更换之。此外还有两个螺杆分装头未能调到同步一致，两个料斗内药粉的量有差异，药粉太细或太粗，流动性差。水针剂。采用LSAG型拉丝灌装装量不准的原因主要是推杆螺母及支点拼紧螺母松动，唧筒套弹簧不能复位，灌液管路系统中单向玻璃阀及玻璃唧筒漏气，解决问题的方法，松的旋紧，不能用的更换，采用蠕动泵输灌药液装量比活塞式灌装准确。输液。装量不准的原因主要有高位槽液位变化，转速不稳定，药液洒漏瓶外。对应处理方法是使液位保持稳定，稳定电压，校正漏斗嘴及调整拨轮。(5)焦头药液溅滴于安瓶颈丝内壁，熔封时在高温下炭化造成焦头，主要是由于针头出液太快或太慢和针头缩水不良引起，解决方法：前者，调节灌凸轮，后者，调节灌液管路中缓冲气泡的气囊容积。安瓶颈丝粗细不匀，压药液动作与针头行程配合不好，也会造成焦头，可采用相应措施加以克服。