当前制剂研发人员关心的若干问题探讨 附制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题及对策探讨.docx

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1、从2015年开始的仿制药一致性评价，您认为国内仿制药研发水平的现状如何？是否有所提高？我2017年到玻思韬后，接触了国内很多公司，感受到很深的一点是国内对制剂的重视程度提高了很多。以前大家对制剂不太重视，因为可以作假，制剂水平高低没有区别。现在大家明白了做制剂是有很多技术成分在里面的。刚开始神话了制剂，迷信所谓的“高手”、“大咖二大家对产品研发有一个理解的过程，对制剂的重要性的了解深入了很多：从一开始认为不重要，再到认为很重要，然后到一个理性的认识的过程。一些难度较高的制剂，像奥美拉理、雷贝拉哇肠溶制剂，很多公司的研发人员从理论到经验都不足，第二是设备也没有跟上，比如流化床，没有露点控制，温湿

2、度控制不到位，对于一些多层包衣工艺，质量和一致性没有办法控制。从制剂人员，研发团队到设备和质量体系，不少公司都还做得不是很到位。另外，目前国内做的很多都还是比较基础的一些仿制药，比如一致性评价的品种，和印度、美国比还是有一定差距。您认为差距在哪里？差距主要在法规的完善程度，监管部门和企业的经验。在美国，FDA标准尽管总在不断提高，但相对完善，工业界也都清楚什么要做、为什么要做。而国内才开始进行一致性评价，刚开始国内监管部门对企业的信任程度可能也还不是太高，提出的一些要求比如多条溶出曲线必须一致、必须连续生产三批等，可能还是出于防止企业造假的考虑。但随着发展，企业和药监部门也逐步相互理解、相互信

3、任，越来越理性。差距会很快缩小。是不是现在大部分品种国内已经能仿制，只有少部分不行？从技术角度来看，是的。国内4+7一来，大家都有疑虑，仿制药还有没有意义做。但是请大家考虑一下这两个问题：一、美国市场90%都是仿制药，美国人用的仿制药，中国都有了吗？没有，所以还要做仿制药。二、中国仿制药和美国的仿制药上市时间同步或更早了吗？没有。所以还是要做仿制药。为什么我们不能挑战专利，和美国的仿制药同时或更早上市？4+7一来，以后的趋势必然是往难度高的仿制药或是505b2的方向发展。发展新药毕竟风险很大，很多做新药的公司必然还会回来做仿制药。从某种意义上说，中国目前的仿制药只做了一半：既按照原研做一模一样

4、的，但是更重要的是，如何绕过专利，做到和原研等效，这才是真正的难点。需要很多的创新。企业挑战专利成功的意义是？这要看每个国家的专利情况。很多产品，它的剂型的专利、晶型的专利，又在化合物专利过期后，延长保护期很多年。国内目前还没有像Hatch-Waxman法案这样鼓励挑战专利的政策，但我觉得以后会朝这个方向发展，不可能让原研药品那么长时间卖那么高的价钱，总会有一些办法和机会挑掉专利。我看到国内经常是走专利无效的路子，国外很多的是走不侵权，也就是绕专利，大家打官司然后庭外和解。无效掉专利是大家都捡便宜，这样的后果可能是没有人愿意去做。现在一些做仿制药的制剂人员会转成去做创新药制剂，他们需要怎么调整

5、技能？做仿制药，以前很多药物的性质还是比较好成药的，而很多新药，从高通量筛选开始，很多化学物质的溶解度很低，制剂研发人员用无定形、表面活性剂、软胶囊、IiqUidbaseassistant等技术手段会更多。作为制剂人员，首先最重要的任务是和做化学、生物的人一起，把候选化合物选出来，用剂型的方法增加它的稳定性和生物利用度，提高它的成药性。第二个任务是尽快把它推到市场，抢时间，然后利用制剂技术帮助公司延长产品的生命周期，这就是505b20理论上讲，只要新药原研公司做的好，别的公司是没有什么机会的，但是大部分新药公司没有延长产品生命周期的概念，这就给了其他公司机会。因为以往做仿制药形成的定式，我们做

6、新药因为怕最后审批通不过，往往力图研究的尽善尽美，但是现在的理念是快速上市，这该怎么平衡？这次同写意第五分论坛，我会讲这些。做新药制剂我认为三个问题最重要：第一，如何以最快速度、用最少的化合物的量把制剂搞出来？第二是怎么样做到一开始做的剂型和最后上市的剂型尽量做到一致？很多人认为只能先做胶囊剂，但是我可以用同样快的速度、同样少的API用量，就把片剂做好。很多人认为不可行，但是其实是可行的。因为药物的化学稳定性是由化学结构决定的，但是压片等工艺却是由物理性质决定的，所以，如果知道了这个药物的物理性质，可以找一个物理性质差不多的化合物来代替它进行研究，或是凭借以往大量的经验来指导开展研究。我们可以

7、先用很少量的药物，研究一下化学性质、溶解度什么的，然后再从物理性质的角度进行研究，比如晶型不能变化很大，不能先是用的针状结晶，后又是用粉末。我们可以将化合物微粉化，使之都成为微粉状粒子，这样除了粒子的表面能有些差异外，物理性质就都差不多了。如果主药在片剂中含量很低，比如50mg、20mg的药物力口至IJlOOmg、200mg的辅料里面去，经常不会产生太多影响。但是，如果剂量是500mg,要做成700mg的片剂，那就需要多一些APl来研究了。最后，和做仿制药不同的是，做新药不可能等制剂，所以大家都会用保守方法去做新药制剂，用最稳定的晶型、用简单的方法、用最保险的方法往前推进。在这个过程中，要把所

8、有的环节都考虑到，由于可能会出现意料不到的问题，所以尽量考虑各个环节的风险。做新药制剂把这三个方面搞定就不会有太大的麻烦。对于中国的药品集采，企业需要降低成本，有哪些办法？有两个途径降低成本：第一、降低生产的人的成本。到便宜的地方做，并提高工作效率。和国外比，国内工厂的利用率太低，在国外，企业利用率如果不到90%,就要倒掉了。第二是原料药和辅料。辅料国产的比较便宜，可考虑是否能替换，在研发的时候就要考虑如何将成本控制到最低。在研发的环节上，调换辅料的种类和厂家是降低成本的方法是否是重要的途径？是的，还有一个方面是工艺，比如从湿法制粒，变成干法制粒或粉末直压来节省时间，使制备时间从8个小时变成4

9、个小时，这样节约时间成本，但是也要看品种，不能为了省一些成本而影响产品的成功。但是目前国内最大的问题其实是厂房的闲置问题，浪费更严重。你是怎么带你团队中的年轻人的？如何成为一名优秀的制剂研发人才，他们应该如何积累？我用人的理念，首先是看人品，人品要正，这样造假才不会出现。第二，理论一定要弄明白，药剂上有什么问题都能从理论上找到原因。我们的年轻人来自不同的学校，我首先鼓励他们把基础打牢。有问题出现的话，我们会组织大家讨论问题产生的原因和解决的方法。第三，要善于积累，成功的经验、失败的经验，大家在一起总结并分享。从自己的经验总结、从别人的经验总结、从文献中总结，举一反三。有时候我招聘时并不看重有没

10、有实际经验,我看重的一是理论基础好不好，二是愿不愿意学习、愿不愿意总结。最后一点，员工在帮公司做事的同时，是不是也培养了自己？公司要为员工着想，这样员工才会对公司忠诚、才会有归属感。理论方面怎么增强？理论方面，如果叫员工读书的话，会比较死板。我一般通过分配任务让员工把理论弄清楚，比如测溶解度、做稳定性等，去了解做溶解度有什么方法？理论上是怎么回事？为什么要做稳定性？法规上什么要求？稳定性是怎么回事？哪些因素会影响稳定性？这时，员工就会自己找书读，并且针对这些议题，给个机会让他们present一下。我的理念是要先把理论想清楚了，为什么要去做才去做，试验并不是做的越多越好，要做到点子上。比如包衣，

11、要先查查文献，搞清楚包衣的原理，哪些因素会影响包衣？要怎么做QbD?把影响包衣因素的鱼骨图给画出来。给员工时间让他去想该怎么做，而不是直接告诉他要做什么。您刚讲的QbD,您觉得它是一种理念，一种工具，还是一种花里胡哨的东西？如果你把问题想透了，就会明白实际上QbD本来就是要这么做，它不是花里胡哨的东西。QbD很重要的一点就是要把理念理出来，同时配置很多因素，哪些固定、哪些要变。比如湿法制粒的工艺，加水的量、时间、搅拌速度等等因素，如果你要全部研究，搞个统计学的DOE,那要做很多批。我们可以根据经验，固定几个参数，这样做实验的量可以控制。现在做仿制药、做新药都需要QbD,但是做QbD不等于DOE

12、o怎么看待制剂技术在505b2药物开发方面的潜力和机会？大多数505b2都是制剂技术。其他的方法，比如增加适应症什么的，还是少数。缓控释只是制剂技术的一部分，还有将给药装置结合，比如防止药物滥用，也是制剂技术的一部分。还有微球、脂质体、纳米制剂，也是制剂技术，还有就是注射改口服，提高口服吸收生物利用度等等，都是制剂技术。从仿制药的角度来看，比如微球，换种制备方法来做微球就是另一种产品。将普通制剂改为缓释的机会还多吗？缓释的机会还是有，但是不太多，因为现在很多药物一天吃一次。对于老药而言，因为原研公司可能已经做了，别的公司来做老药的缓释机会不多了。新药公司如果做的好的话，应该不会给别人做505b

13、2的机会，但新药公司可能不太重视改良制剂，会给我们留些做505b2的机会。您对同写意印象最深的地方是什么？国内外还有什么好的专业会议？同写意专业水平比较高，请人方面比较下功夫，而且理念和我比较接近：请有着不同想法的人来进行辩论，把事情讨论的比较深入、比较透彻，在培养讨论氛围方面比较有特色。会议开完后，还有群继续进行深入讨论。在选场地方面也很有特色，让参会的人不光学到东西、结识朋友，有了比较好的经历，留下了深刻的印象。美国AAPS办的会议不错，挺有用。制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题及对策探讨摘要：近年来我国的制药企业发展迅速，药品质量是制药企业生存的关键,是其立身发展的基础。而药品研发阶

14、段的质量管理则是对产品质量进行保障的基础。药品研发阶段质量管理水平的高低将直接对药品的质量水平产生影响。要想提高药品的质量，就需要对药品研发过程进行必要的规范，尤其是早期的研发阶段，保障药品质量的同时还可节约资金的投入，增加企业的效益。该文将对现阶段我国制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题进行分析，并有针对性地提出相应的对策，以期为制药企业提高药品质量、对药品研发进行更好的管控提供简要借饕。关键词：制药企业药品研发阶段质量管理药品不同于一般的商品，其在我们的生活中具有较大的特殊性。药品是于疾病抗争的重要武器，药品的质量直接关系到医疗的质量，也直接关系到患者的身体健康状况乃至生命安全。因此，保

15、障药品的高质量至关重要。药品市场需求的逐渐增加，催生了制药企业的发展。制药企业的获得性利润逐渐增长，医药研发的投入均快速增长。虽然我国制药企业的药品研发有很大程度的发展，但是与国外先进的制药企业相比，还具有很大程度的差距。比如整体的研发投入水平低、模仿新出药品进行生产的现象过于严重等。制药企业药品研发阶段质量管理体系不够健全、水平不够高等，均影响着其所生产药品的实际质量。因此,对制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题进行分析,并根据具体的问题，探究其针对性的对策，具有十分重要的意义。1我国制药企业药品研发阶段质量管理的特点药品研发是药品生命周期的起始阶段。目前在我国，药品研发属于一种技术性的流

16、程，仅从药品研发的特点来说，其具有以下特点：（1）投入性大、成本高，研发承担的风险也很大，研发不成功或研发成功后药品上市面临着复杂的市场环境，是否可以顺利地顺应等。（2）模仿较为严重，对新药的研发予以忽视，众多制药企业为了节约资金、追求经济效益，侧重于生产仿制药，自身新药品的开发较少1。（3）就是目前我国对于药品研发具有十分严格的审批标准及复杂的审批流程。研发的新药难以获批，且这一审批难的趋势会继续进行下去。制药企业药品研发阶段质量管理的特点，有以下几点：首先，在药品研发的过程中实施高质量的质量管理，是为了促使药品可以成功获得批准。良性规范药品研发工作，将研发过程中可能产生的质量风险降到最低，

17、促使研发成果向商业化大规模生产转移更为迅速，尽可能在合理的范围内减少研发投入、促进企业获得可持续性的健康发展，是研发质量管理的目标。其次，药品研发管理遵循国内外的注册法规、指导原则等。最后，项目管理的模式在药品研发的质量管理中得以运用，其对药品研发工作中的灵活性和创新性加以充分的考虑，也充分考量到药品研发各个阶段的目标等，对药品研发进行合理、有效的以项目为视角的质量管理工作，充分考虑到研发效率和合规性，是应有之义。2现阶段我国制药企业药品研发阶段质量管理存在的问题2.1 还未建立及健全完善的药品研发质量管理制度药品生产是制药企业的主要经营内容。GMP相关标准是制药企业药品生产过程所需要遵守的标

18、准，该标准所涵盖的范围包括物料采购、供应商管理、生产等方面，并不涉及到药品的研发，因此，制药企业的药品研发质量管理制度还未建立乃至完善2。在另一方面，部分制药企业在制定药品研发质量管理制度时,没有充分考虑到药品研发的灵活性、创新性及阶段性，其制定的制度并不符合药品研发的实际情况，全部套用形式化管理和全面质量管理的模式，没有根据药品研发的具体情况加以调整。这就使得药品研发的具体项目在实际的实施和运行中，质量管理与实际的科研两个环节衔接不够顺畅，严重者甚至完全脱节。这样导致的后果是对工作的顺利开展有阻碍，且打击研发人员工作积极性。2.2 药品研发人员的管理意识不足现阶段制药企业的药品研发人员仅仅注

19、重研发的结果，虽然其具有很好的创新素质和能力，但是缺少相关的质量管理和法律法规方面知识的培训，使得其管理意识不足，对质量管理中出现的问题及风险难以及时进行识别并提出解决的方法。影响研发的效率，增加研发的支出，甚至会对药品的申报审批有影响。2.3 研发成果向生产技术转移较难药品研发人员的主要工作在于科研，其对药品后续的工业化生产知之甚少，这就导致了研发与生产的脱节3。具体表现为，在研发的过程中，不对研发工艺和商业化生产设备的匹配性加以重视，使得即使药品研发成功，在投入到大批量的生产过程中，研发工艺不可应用到工业化的生产设备中;及时生产出产品，产品的质量和实验室的产品质量之间也有很大的差距。与此同

20、时，还表现为研发过程中没有对供应商的选择和审计等加以重视，没有充分考量到生产成本，使用高级别物料等问题。综合各种影响因素，使得药品研发的成果向生产技术的专业难度很大。3对制药企业药品研发管理阶段质量管理现状进行改善的对策3.1 建立健全完善的药品研发质量管理制度制药企业应该借鉴国外的先进的质量管理制度，同时兼顾我国的管理制度制定标准，充分考虑到药品研发的创新性及灵活性等，结合不同研发阶段的特征、实际的情况和相关目标要求，建立完善的药品研发质量管理制度。3.2 提升科研人员的质量管理水平制药企业要对自身的实际情况进行充分的考量，结合自身的人才配置特点，挑选专业高技能人才，建立专业化的药品研发质量

21、管理团队，给团队配备专业的管理人员。管理人员应该同时具备药学知识及管理知识，且熟知药品生产的法律法规，同时可以将其应用到研发实际当中;善于发展实际研发过程中存在的问题,做出正确的判断和处理，给科研活动提供法规支持与帮助，提高研发效率和成功率。同时，管理人员还应该具有一定的反思能力，在实际的管理中对管理方式等加以改进，逐渐积累经验，培养组织、计划及沟通的能力。在企业方面，企业要对药品研发质量管理人员的工作予以充分支持，使其在推进研发质量管理体系建立、维护与实施工作等方面具有更高的积极性。3.3 重视研发药品后续工业化生产的前瞻性研究药品研发人员在对药品进行研发的过程中，注重对药品研发后续工业化生

22、产的前瞻性研究。充分考虑到工艺设计、供应商选择、物料选用等方面，综合各种因素，将会影响扩大生产的因素考虑周全5。将药品研发过程中可能会出现的风险降到最低，提高研发的效率，为药品申报生产奠定良好的合规基础。与此同时，在合理的范围内尽量减低研发成本，提高投入研发资金的利用效率，从而促使企业良好持续性发展。4结语总之，制药企业药品研发阶段的质量管理在保证药品质量中起到至关重要的作用。药品研发在制药企业的生存发展占有十分重要的地位，且较为特殊，高风险、高投入及高回报。反观我国目前的制药企业药品研发，这之中还存在不同程度的问题，根据具体的问题对其加以解决，对于制药企业的持续良性发展具有十分重要的意义。参考文献Ul吕的，李云飞，张闻，等.药品研发质量管理体系分析和对策探讨JL中国药事,2016,30(11)：1063-1068.12杨永.制药生产企业电子记录的GMP管理存在的主要问题及其对策J.中国包装工业,2014(10)：67.引于博，陈永法，倪永兵，等.零售连锁企业药品质量安全管理存在的问题及对策建议J.中国处方药，2013,11(2)：24-26.14李泮海，李进启，范秋英，等.药品生产企业质量管理理念发展探讨J.中国药物警戒,2011,8(2)：93-96.15张新艳.企业管理创新存在的问题及其对策探讨J.商业经济，2018,503(7)：27,52.