内分泌科睾丸疾病诊疗规范2023版.docx

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1、睾丸疾病诊疗规范2023版第一节男性生殖腺功能减退症男性性腺功能减退症(ma1.ehypogonadism)是由雄激素缺乏引起的临床综合征，诊断必须同时包括持续性的临床症状和雄激素缺乏的证据。【睾丸的解剖与生理】睾丸主要由精曲小管和间质所组成，精曲小管由两种细胞构成：一为多层的生殖细胞，即精原细胞、精母细胞、精细胞，最后形成精子。二为支持细胞(SertoIiCe1.1s),对生殖细胞起支持和营养作用，分泌抑制素和抗米勒管激素(AMH),并构成血-睾屏障。间质中有睾丸间质细胞(又称1.eydig细胞)，能分泌雄激素。睾丸的形成：原始生殖腺的性别分化，主要取决于受精卵的性染色体是否有Y,Y染色体短

2、臂上存在性别决定区基因(SRY),该基因只在睾丸组织中表达。在性别决定中，SRF基因起关键性作用，主要调节芳香化酶和AMH基因等的表达，从而促进雄激素合成和AMH的分泌，使得生殖管道和外生殖器向男性化方向发展。表型性别的分化有赖于睾酮(T)的导向作用。在胚胎7周时，中肾管(又称沃尔夫管)和副中肾管(又称米勒管)两套生殖导管并存。胎儿睾丸间质细胞分泌睾酮促使中肾管分化为附睾、输精管和精囊。支持细胞分泌AMH,促使米勒管退化。睾酮通过5a-还原酶转化为二氢睾酮(DHT),在DHT刺激下，尿生殖窦发育为阴茎、尿道和阴囊。尿生殖窦的上部发育为膀胱颈，下部发育为前列腺。下丘脑分泌的促性腺激素释放激素(G

3、nRH),又称促黄体素释放素(1.HRH),能刺激腺垂体释放促卵泡激素(FSH)和黄体生成素(1.H)。1.H能促使睾丸间质细胞产生睾酮。FSH作用于精曲小管,促使精子发育成熟。抑制素有抑制垂体分泌FSH及抑制下丘脑分泌GnRH的作用，从而间接抑制精子的发生。【分类、病因与临床表现】(一)原发性性腺功能减退由睾丸本身病变所致。因睾酮缺乏导致下丘脑及垂体促性腺激素代偿性增高，故又称高促性腺激素型性腺功能减退。I.睾丸先天性发育异常KIinefeIIer综合征：参见本章第二节“克兰费尔特综合征”。(2)性逆转综合征(46XX男性)：无丫染色体，SRF基因阳性，男性表型，小睾丸，无精子发育，血睾酮低

4、下，雌二醇水平升高。盆腔超声检查无卵巢及子宫。男性TUmer综合征：常染色体显性遗传，染色体核型为46XY。有典型TUrner综合征的临床表现，但患者的先天性心脏病与TUrner综合征有所不同，最常见类型为肺动脉狭窄、房间隔缺损、动脉导管未闭等。而TUmer综合征患者主要表现为主动脉狭窄和室间隔缺损。常有隐睾，睾丸缩小，精曲小管发育不良，性幼稚，血睾酮降低，血清促性腺激素水平增高。少数患者睾丸正常，且能生育。(4)成人精曲小管功能减退：原因包括睾丸炎、隐睾等，可无明确病因。临床表现为不育，第二性征发育良好，无乳房发育。精液检查示少精或无精，血T或1.H浓度正常。基础血FSH正常或增高，经GnR

5、H刺激后，FSH过度增高。(5)睾丸间质细胞发育不全：参见本篇第十一章“性分化异常症”。(6)无睾症：胚胎期因感染、创伤等原因引起睾丸完全萎缩而致病。外生殖器保持幼稚型，无睾丸，第二性征不发育。血T水平低，促性腺激素显著升高，HCG刺激后，睾酮不增高。隐睾症：可为单侧或双侧，以腹股沟处最多见。由于腹内体温比阴囊内温度高，因此隐睾症患者的生精功能受到抑制，且易症变。隐睾症一般无症状，可在一侧或两侧未触及睾丸，无雄激素缺乏的表现，常伴不育。与无睾症不同，隐睾症患者受HCG刺激后，睾酮明显升高。(8)纤毛不动综合征：卡塔格内综合征表现为内脏反转异位、慢性鼻窦炎和支气管扩张三联症，因精子纤毛活动障碍而

6、不孕，为常染色体隐性遗传缺陷。(9)雄激素生物合成障碍：编码睾酮生物合成必需酶的基因突变所致。10 0)FSH和1.H受体基因突变：较为罕见。FSH受体基因突变存在低精子计数和低抑制素B浓度及高血清FSH浓度。1.H受体突变导致宫内早期妊娠时的睾丸间质细胞发育不全和睾酮缺乏，从而引起不同程度的男性假两性畸形。11 获得性睾丸异常睾丸感染(其中最密切相关的是腮腺炎性睾丸炎)、创伤、放射损伤、药物的应用(螺内酯，酮康坠阿比特龙，恩杂鲁胺，酒精，化疗药)：均能抑制睾酮合成、精子生成障碍，导致不育。自身免疫：SChmidt综合征、男性前列腺炎或附睾炎、输精管阻塞或切断形成精子肉芽肿等均可产生抗精子抗体

7、，影响正常精子的发生。12 伴发于全身性疾病的睾丸异常全身性疾病如慢性肝病、仔功能不全、严重营养不良、代谢紊乱、糖尿病、脊髓损伤、浸润性疾病(淀粉样变性，白血病)、衰老等均可导致睾丸功能减退和不育。其中与年龄相关的迟发性性腺功能减退症，由下丘脑/垂体和性腺的混合功能障碍引起，是具有典型临床症状和血清T水平低下(低于健康年轻成年男性推荐范围)的临床和生化综合征。(一)继发性性腺功能减退因先天性或后天性原因导致下丘脑-垂体病变，引起GnRH或1.H及FSH的生成和分泌减少，继而导致睾丸功能减退，称为继发性或低促性腺激素型性腺功能减退(hypogonadOtroPiChypogonadism)o1

8、.先天性或发育异常（1） 先天性低促性腺激素型性腺功能减退(congenita1.hypogonadotropichypogonadism,CHH)：又称特发性低促性腺激素型性腺功能减退症(IHH),是促性腺激素释放激素(GnRH)缺陷的异质性综合征。为常染色体显性、隐性或X连锁形式遗传，X连锁形式最常见，可呈家族性，但绝大多数为散发。本病的患病率为1/10万-10/10万，男女比例为5：U目前己明确20余种基因突变可导致CHH,如K4ZJ、FGFRZ等。因基因突变导致胚胎期GnRH神经元未能完成从嗅板向下丘脑迁移的过程，造成下丘脑完全或部分性丧失合成、分泌GnRH的能力，致使促性腺激素缺乏，

9、导致睾丸功能障碍，而垂体其他功能正常的疾病。IHH甲床表现各不相同，40%-60%的患者存在嗅球或嗅束发育不具，伴有嗅觉减退或缺失，又称卡尔曼（Ka1.1.-mann）综合征。促性腺激素缺乏的程度具有不均一性，由完全无青春期性成熟到只有青春期延迟不一。第二性征发育不良，类似无睾状态，可有男性乳房发育，骨醵闭合延迟，上部量/下部量VI,指间距身高，易患骨质疏松症。可存在面中线发育缺陷，如唇腭裂，孤立肾，短指（趾）、并指（趾）畸形，骨骼畸形或牙齿发育不良，超重和肥胖，镜像（连带）运动等。在青春期前，如没有小阴茎、隐睾或其他器官或躯体异常，一般不易被发现，大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医

10、。少数患者有过青春期启动，但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成，这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期D期或H1.期水平。14岁尚无青春期发育的男性，应进行青春期发育相关检查。对暂时难以确诊者，应随访观察到18岁以后，以明确最终诊断。男性骨龄12岁或生物年龄218岁，尚无第二性征出现和睾丸体积增大，睾酮水平W3.47nmo1.1.（IOOngZdD,且FSH和1.H水平低或“正常”，要考虑IHH,需与体质性青春期发育延迟鉴别，后者成年后身高、性腺轴功能和骨密度均正常。率丸体积在诊断IHH中有重要意义：隐睾或睾丸体积13m1.,常提示IHH诊断；睾丸体积A4m1.,提示青春期发育延迟或部分性I

11、HH；IHH基线1.H一般在00.7IU/1.；青春期发育延迟或部分性IHH者，1.HM0.7IU1.o如患者在骨龄达到12岁时，戈那瑞林兴奋试验中60分钟1.HM8IU/1.,提示体质性青春期发育延迟的诊断，确诊需随访。IHH患者或体质性青春期发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄23年。（2） 单纯性1.H缺乏症：患者有类似无睾症的特点，伴男性乳房发育，血清1.H和睾酮低，FSH可正常，精曲小管能生精，有生育能力，HCG可引起睾丸的成熟。（3） 单纯性FSH缺乏症：较少见，间质细胞可正常分泌睾酮，男性性征正常，由于FSH缺乏影响生精，引起不育。（4） 伴有低促性腺激素型性腺功能减退的综合征：肌

12、张力低下-智力减低-性发育低下-肥胖综合征（Prader-Wi1.Ii综合征），因15号染色体徐陷造成下丘脑GnRH合成及分泌减少。出生后即肌张力低下，嗜睡，整体发育迟滞。数月后肌张力好转，出现多食、肥胖。智力发育障碍，性腺发育缺陷。肥胖可合并糖尿病及胰岛素抵抗，还可有下颌短小等先天异常。性幼稚-色素性视网膜炎-多指（趾）畸形综合征（1.aUrenCe-MOon-BiedI综合征），为常染色体隐性遗传，因下丘脑-垂体先天缺陷，引起促性腺激素分泌不足，患者有智力障碍，生长发育迟缓伴肥胖，色素性视网膜炎，有多指（趾）畸形。A1.Strom综合征，为常染色体隐性遗传。临床上和1.aUrenCe-Mo

13、on-Bied1.综合征有许多相似之处，但本症无智力障碍和多指（趾）畸形。弗勒赫利希（FrOhIiCh）综合征（肥胖生殖无能综合征）：任何原因（如颅咽管瘤等）引起下丘脑-垂体损害均可引起本病，其特点为在短期内迅速出现肥胖、嗜睡、多食，骨骼发育延迟，可有男性乳房发育或尿崩症，外生殖器及第二性征发育不良。其他，如家族性小脑性运动失调、RUd综合征、多发性雀斑病等。2 .获得性低促性腺激素型性腺功能减退下丘脑-垂体肿瘤、炎症、创伤、手术、放射、血管危象、肉芽肿或浸润性疾病、垂体柄病；高催乳素血症；药物如阿片类药物、雄激素型同化类固醇、孕激素、雌激素、GnRH激动剂或拮抗剂等的应用；先天性肾上腺皮质增

14、生等疾病可影响GnRH的产生和释放，垂体促性腺激素分泌不足，使雄激素缺乏与精子生成障碍。3 .伴发于全身性疾病的低促性腺激素型性腺功能减退皮质醇增多症、慢性肝病、慢性肾病、慢性肺疾病、慢性心脏病、慢性全身性疾病、恶性肿瘤、2型糖尿病、类风湿关节炎、H1.V感染、饥饿、营养不良、饮食失调、耐力运动、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、急危重症疾病、衰老、慢性全身性疾病、脊髓损伤、输血相关铁过载(P-地中海贫血)、血色病、衰老等均可以影响下丘脑、垂体分泌GnRH及促性腺激素，使雄激素缺乏与精子生成障碍。(三)雄激素依赖性靶组织缺陷1.雄激素不敏感综合征编码雄激素受体(AR)的基因出现丧失功能性突变，46,

15、XY核型，包括完全性、部分性和肯尼迪病。完全性表型为女性，存在隐睾，是原发性闭经的第三大原因。部分性从轻度男性化的女性表型到有生育力但男性化不全的男性表型不一。肯尼迪病又称脊髓延髓肌萎缩症，是一种遗传性神经系统变性疾病，下运动神经元、感觉神经和内分泌系统均可受累。4 .5a-还原酶缺陷参见本篇第十一章“性分化异常症”。【症状与体征】1 .睾酮缺乏的症状与体征如睾丸体积减小、体毛减少、不育症、男性乳房异常发育、体重与肌肉力量下降、内脏型肥胖、代谢综合征、骨质疏松等。2 .性方面症状性欲和性活动减少、勃起功能隙碍、夜间勃起减少。3 .认知和心理症状如潮热、情绪变化等。体征：对体重指数、体毛、男性型

16、脱发、男性乳房发育、睾丸大小进行评估，还应包括阴茎及前列腺的直肠指检。青春期前发生性腺功能减退都存在第二性征不发育和配子生成障碍，骨IS闭合延迟，身材过高，上部量/下部量1,指间距身高。性发育的具体异常可能提示性腺功能减退症的原因和时间。如果早期妊娠期子宫内的睾酮合成减少，则胎儿不能完全男性化。如果在早期正常但在晚期妊娠期间睾酮减少，则男性性别分化正常，但出生时小阴茎。如果在青春期开始前睾酮合成减少，则青春期发育不完全，小睾丸(V4m1.)和小阴茎(4cm)o如果在青春期完成后睾酮合成减少，则症状为精力和性欲减退，成人也可能出现不育。原发性性腺功能减退症中精曲小管的损害程度更大，与之相对，继发

17、性性腺功能减退症中，睾酮合成和生精成比例地减少。原发性性腺功能减退症更可能出现男性乳房发育，可能由FSH和1.H对睾丸芳香酶活性的刺激作用所致。【辅助检查】(-)血、尿中有关激素测定1 .睾酮(T)测定男性血T90%来自睾丸,它反映间质细胞的功能。正常成年男性血T水平为825nmo1.1.,存在显著的天-天变异性，且存在昼夜节律，其峰值在清晨，故正常值常采用早上在禁食状态下11点前的水平，30天内检测2次以上才能明确可靠性。“生物活性T”包括非结合T和与白蛋白松散结合T。当血清总T水平处于正常值低限及存在性激素结合球蛋白(SHBG)水平可疑异常时(例如老年人、肥胖、糖尿病、慢性疾病或甲状腺疾病

18、男性患者)，应检测游离或生物活性T水平。2 .双氧睾酮(DHT)正常青年男性血浆双氧睾酮水平约为睾酮的10%o3 .血浆1.H测定测定1.H时应同时测定T。若两者水平同时低下，提示下丘脑和垂体疾病；若血浆T水平低下，1.H水平升高者，则提示原发性睾丸功能不全。4 .血浆FSH测定下丘脑-垂体轴正常者，若生精上皮破坏严重，其FSH水平则升高，提示精曲小管变性或破坏，无精子发生。5 .抗米勒管激素(AMH)胚胎期含量较高，促使米勒管萎缩，胚胎发育为男性。血清AMH开始降低是青春期启动的可靠标志，其在精浆中含量显著高于血清中浓度。青春期前检测AMH,隐睾症患者血清AMH水平正常，无睾症及米勒管永存综

19、合征患者AMH缺如。成年阻塞性无精子症患者精浆AMH测不出；非阻塞性AMH明显低于正常育龄男子。精浆AMH可作为非阻塞性无精子症患者判断有无精子产生的非损伤性检测方法。6 .人绒毛膜促性腺激素(HCG)刺激试验HCG生物活性与1.H相似，用以测定睾丸间质细胞功能。详情可参见本篇第二章内分泌功能试验。原发性性腺功能减退者，HCG刺激后，血T无明显增高，而继发性性腺功能减退者间质细胞功能良好。该试验可能存在假阴性，必要时重复试验或试验性促性腺激素治疗3个月，观察T水平变化。7 .氯米芬试验氯米芬是一种具有弱雌激素作用的非笛体类雌激素拮抗剂，可与下丘脑雌、雄激素受体结合，阻断性激素对下丘脑和/或腺垂

20、体促性腺细胞的负反馈作用，引起GnRH释放。正常人服药后1.H及FSH成倍升高，垂体或下丘脑病变者，反应低下或无反应，病变在靶腺者反应增强。8 GnRH兴奋试验垂体功能受损者本试验呈低弱反应，1.H及FSH不升高；下丘脑病变本试验呈延迟反应：原发性睾丸病，1.H及FSH分泌有过高反应。详情可参见本篇第二章”内分泌功能试验”。(二)染色体及基因性别分析1 .性染色体正常男性核型为46XY；正常女性核型为46XXo2 .性染色质又称巴氏小体(BarrbOdy),女性染色质为阳性，男性为阴性。3 .SRF基因疑有性别分化发育异常的患者，在染色体检查的同时，应进行SRF基因的检测。(三)其他!.精液检

21、查正常男性一次排精量为26m1.,精子总数超6OOO万，密度大于2OOO万/m1.,活动率应达60%以上，活力a级225%或a级+b级50%为正常。2 .精子穿透宫颈黏液试验精子能穿过宫颈黏液，有生育力，否则不育。3 .抗精子抗体若阳性可引起不育症。4 .睾丸活组织检查对无精或少精症者可鉴别输精管阻塞和生精功能衰竭。5 .精囊、输精管造影可了解输精管道的阻塞情况。6 .X线骨龄测定正常男性骨龄达到12岁时，青春期发育自然启动。CHH患者或体质性青春期发育延迟者，骨龄一般落后生物学年龄23年。7 .其他形态学检查盆腔B超、CT、MR1.对于生殖腺体、管道的探查等。继发性性腺功能减退应该进行垂体激

22、素及MRI检查，明确有无垂体或下丘脑病变。【诊断与鉴别诊断】血中促性腺激素测定，可将性腺功能减退区分为原发性和继发性两大类，前者促性腺激素基值升高，后者减少。GnRH兴奋试验和氯米芬试验能测定垂体的储备能力。垂体性性腺功能减退呈低弱反应，下丘脑性呈低弱反应或延迟反应，原发性性腺功能减退呈活跃反应。HCG兴奋试验，可了解睾丸分泌雄激素功能。第二性征发育情况，睾丸的部位、大小、质地，以及血浆睾酮水平，精液常规检查等有助于确立睾丸功能不全的存在与程度。染色体核型分析，以及血浆双氢睾酮的检测有助于进一步分类。【治疗】（-）原发性性腺功能减退雄激素替代治疗的目的是维持血中T的生理浓度，维持男性性功能和改

23、善生活质量，例如幸福感、肌肉力量和骨密度，虽可促使外生殖器官发育，但无精子生成，故无生育能力。可用的制剂有口服、肌内注射剂和透皮贴剂。常用的有长效的十一酸睾酮、短效的环戊丙酸睾酮和庚酸睾酮、透皮睾酮制剂。儿童使用后可出现骨翘过早闭合，影响身高，宜在13岁后开始使用。隐睾症宜在29岁使用HCG,刺激内生睾酮的分泌，有可能纠正隐睾。如果激素治疗失败，应采取手术。腹腔内隐率，癌变概率高，如复位失败，应予切除。外生殖器有两性畸形者，性别的选择十分重要，要求选择的性别能使患者更好地适应心理和社会性别与社会生活，在青春期有较好的性发育。决定性别后，需进行生殖系统的矫形手术及必要的激素替代治疗。在迟发性性腺

24、功能减退症患者中，只对伴有多种症状及通过减肥、改变生活方式、积极治疗并存疾病但不成功的男性才使用睾酮治疗。在伴有勃起功能隙碍的男性患者中，首先以PDE5抑制剂作为一线治疗，如果效果不佳则加入睾酮。（一）继发性性腺功能减退对继发于下丘脑-垂体分泌促性腺激素不足所引起的男性性腺功能减退症，使用促性腺激素治疗，有助于恢复生精功能及促使第二性征发育。对暂时无生育要求的患者，可予以雄激素替代治疗促进男性化表现。可应用的促性腺激素治疗制剂有：1.HCG/人绝经期促性腺激素（HMG）联合生精治疗适用于有生育需求的患者。HCG可模拟1.H作用，促进睾酮产生。HMG含有FSH和1.H成分。因此，HCG+HMG联

25、合肌内注射，可促进睾丸产生精子。基因重组工程合成的1.H和FSH纯度更高，但价格昂贵，疗效和HCG+HMG联合治疗类似。初始睾丸体积和治疗过程中睾丸体积增大的幅度是预测精子生成最重要的指标。睾丸初始体积大于4m1.是生精治疗成功的有利因素，而隐睾（史）却正相反：既往雄激素治疗史，不影响生精疗效。如治疗过程中睾酮水平均低于3.47nmo1.1.或治疗2年期间睾丸体积无进行性增大且精液中不能检测到精子，可考虑停药或试用脉冲式GnRH治疗。成功生育后，如患者无再次生育计划，可切换到睾酮替代治疗方案。2 .脉冲式GnRH生精治疗通过微小泵脉冲式皮下注射GnRH,模拟生理性GnRH释放，适用于有生育需求

26、的患者，并且腺垂体存在足够数量的功能完整的促性腺激素细胞，GnRH脉冲泵是迄今提高男性和女性CHH患者生育能力十分有效的治疗手段。起始剂量GnRH（戈那瑞林）IoMgAOm山。带泵3天后，如血1.HMUU/1.,提示初步治疗有效；如1.H无升高，提示腺垂体促性腺激素细胞功能严重受损，治疗预后不佳。调整药物剂量和频率，尽可能将睾酮维持在正常中值水平。3 .氯米芬、维生素E、中药鹿茸精等也可试用。推荐阅读中华医学会内分泌学分会性腺学组.特发性低促性腺激素性性腺功能减退症诊治专家共识J.中华内科杂志，2015,54(8)：739-744.第二节克兰费尔特综合征卞华李小英克兰费尔特综合征(K1.ine

27、fe1.terSyndrome)又称先天性精曲小管发育不全综合征”。患者有类无睾身材、男性乳房发育、小睾丸、无精子及尿中促卵泡素增高等特征。除典型的47XXY核型外,近年来文献又报道其他几种不典型核型和嵌合体核型,如48XXXY.49XXXXY等，其中80%核型为47XXY。各种染色体核型有两个共同特点：一是至少有一个Y染色体，二是比正常男性多1个或1个以上X染色体。本病在IOo(X)O例活产男婴中出现85250例，智能低下小儿为一般人群的5倍，在不育男性中占3%,在精子减少和无精症中占5%10%。由于KIinefe1.ter综合征临床表现轻重不一及临床医师对疾病的认识不足，仅25%-40%患

28、者被诊断，且诊断年龄相对较晚，约30岁。【病因与发病机制】本综合征的原因是由于父母的生殖细胞在减数分裂形成精子和卵子的过程中,性染色体发生不分离现象所致。过多的X染色体削弱了Y染色体对男性的决定作用，抑制了睾丸精曲小管的成熟，促使其发生退行性变，精曲小管发生纤维化，睾丸变得小而硬。因此生殖细胞对FSH无反应，无精子产生，反馈性引起FSH分泌增高。由于间质细胞功能被抑制，睾酮生成及分泌减少，反馈性引起1.H代偿性增高。1.H分泌增多刺激间质细胞，使雌二醇及其前体物质分泌增多。雌二醇/睾酮比值不同程度地增高，使患者产生不同程度的乳腺过度发育及女性化。X染色体数目愈多，智力隙碍和躯体畸形程度愈严重，

29、男性化障碍程度更明显。【临床表现】典型的KIinefe1.ter综合征：约占本病的80%,青春期发育前，缺乏临床表现，少数患者学习成绩较差，青春期发育可能延迟12年，其后可出现睾丸小而硬，体积仅为正常人的1/3或长度小于2cm,精曲小管退行性变，患者无精子而不育。第二性征发育差，半数以上患者乳房女性化。患者身材高，四肢长，下半身长于上半身，指距小于身高，提示骨骼比例异常不是单纯雄激素不足造成的，而雄激素不足者指距大于身o部分患者有轻、中度智力发育障碍，语言发育延迟，精神异常或精神分裂症倾向。本病可伴有其他疾病。虽然雄激素缺乏不会直接影响寿命，长期雄激素缺乏甚至可降低缺血性心脏病、前列腺癌的死亡

30、率，但其他类型的血管疾病、2型糖尿病、代谢综合征、深静脉及肺栓塞、骨质疏松、自身免疫性疾病、先天性畸形(心脏、生殖)和其他肿瘤(如纵隔肿瘤、乳腺癌)的死亡率增高。K1.inefeIter综合征患者的期望寿命与健康人相比存在显著缩短，可相差5.6年。不典型的K1.inefeIter综合征:有3个以上X染色体的K1.inefe1.ter综合征患者，临床表现较典型病例为重，有严重的智力障碍及躯体畸形。核型为XY/XXY嵌合体者，其临床表现按嵌合程度而异，可能只有很少的K1.inefe1.ter综合征表现，部分可有正常的生育能力。XXYY核型者较罕见，在精神病院或犯罪人群中患病率可提高数十倍至一百倍。

31、临床表现有寻衅行为，智力发育严重障碍，神经、精神系统的失常，静脉曲张和静脉淤滞性皮炎较常见。【实验室检查】血清睾酮水平可降低或正常，由于患者SHBG升高，因此总血浆睾酮可在正常范围，但具有生物活性的游离睾酮下降；促性腺激素（FSH及1.H）,青春期前正常，一般11岁后升富，青春期后明显升高：GnRH兴奋试验呈正常或活跃反应；HCG兴奋试验睾酮的升高较正常人差；精液检查无精子或有少量畸形精子;染色体核型分析为47XXY或其他变异型；SRF基因为阳性。【诊断与鉴别诊断】根据临床表现、实验室检查、染色体核型结果可诊断。睾丸容积是评估患者是否为KIinefeIte1.综合征患者最敏感的指标，任何检测手

32、段发现睾丸容积V48m1.都应考虑疾病的诊断（正常容积1525m1.）,但因男性性腺不像女性性腺为常规体检项目，大多数男性一生未行性腺检查导致低诊断率。本病应与低促性腺激素性性腺功能减退症鉴别，后者低1.H.FSH及染色体核型分析可予以鉴别。本病患者的体征与类无睾症患者相似，但后者臂展大于身高，促性腺激素水平正常，进一步检查可能找到异位的性腺组织。染色体核型分析有特异性诊断意义。有助于对典型与不典型KIinefe1.ter综合征作出鉴别诊断。【治疗】早期诊断及早期开始替代治疗能够在很大程度上改善K1.inefe1.ter综合征患者的生活质量，并能预防雄激素缺乏可能产生的严重不良后果。对于儿童及

33、青少年早期K1.inefeher综合征患者，应监督指导，必要时心理介入，给予同伴教育。对于青春期KIinefe1.Ier综合征患者，除儿童期措施外，考虑补充睾酮；替代治疗应该尽早开始并持续终身，以避免出现雄激素缺乏的症状和后遗症。因早期应用雄激素可促使骨醵过早愈合,影响儿童生长发育，故雄激素仅适用于青春期后（一般从12-13岁起）以促进第二性征的成熟，恢复性功能，改善精神状态，使之有良好的社会生活适应能力，但不能恢复生精功能。有性格改变者，雄激素治疗时应从小剂量开始，逐渐加量，以防患者出现寻衅攻击行为。雄激素不能改观女性型乳房，为了外观或心理因素，可考虑切除乳腺，做乳房成形术。KIinefeI

34、ter综合征患者乳腺癌的风险增加，建议每月进行乳房自我检查。对于成年期K1.inefe1.ter综合征患者，除青春期措施以外，还应给予生育治疗、神经认知治疗、预防生活方式疾病，如2型糖尿病，肥胖等，评估低睾酮所致的伴发疾病。目前尚无有效的方法来治疗本病中无精症的生精问题，雄激素补充治疗不能解决生育问题。文献报道少部分KIinefe1.ter综合征患者能从其睾丸活检组织中提取精子，通过胞质内单精子显微注射技术（ICS1.）将单个精子直接注入卵母细胞胞质内以治疗不育，必须在种植胚胎前和出生前做遗传学检测，鉴别出染色体异常的受精卵，种植高质量的胚胎，发现胎儿染色体异常则应及时终止妊娠。推荐阅读GRA

35、VHO1.TCH,CHANGS,WA1.1.ENTINM,eta1.K1.inefekersyndrome：integratinggenetics,neuropsycho1.ogy,andendocrino1.ogyJ.EndocrineReviews,2018,39（4）：389-423.第三节男性乳房发育症卞华李小英本症是一种常见的内分泌疾病,乳房增大为临床上唯一的表现,可分为生理性、病理性和特发性三大类。正常男性在新生儿期、青春期及老年期，乳房可生理性增大。本文着重讨论病理性男性乳房发育症（gynaecomastia,GYN）O【病因】雌激素促使乳腺发育，雄激素则抑制之。若雌激素过多，雄

36、激素减少，雌/雄激素比例失调，或雌激素受体增加，乳腺组织对雌激素敏感性增加，或雄激素受体对雄激素不敏感，均可引起本症。SHBG与睾酮的亲和力远比雌激素大，使得血液中有生物活性的游离雌/雄激素比值增高,SHBG增高促进男性乳腺发育。睾酮在外周组织芳香化酶作用下转化为雌激素，或还原为双氢睾酮。在某些情况下，全身或乳腺局部的芳香化酶活性增强，使更多的雄激素转变为雌激素，导致GYN。原发性睾丸功能减退，黄体生成素反馈性升高或异位肿痛分泌HCG,刺激睾丸间质细胞分泌睾酮，其中部分在外周可转化为雌激素。睾丸肿瘤产生雌激素增加时，反馈抑制1.H分泌，导致雄激素分泌继发性减少。【分类】男性乳房发育症病因见表1

37、8-9-3-1。（一）生理性男性乳房发育有三个年龄高峰期新生儿60%-90%出现乳房增大，是母体或胎盘雌激素进入胎儿体内所致，一般在出生后数周即消失，偶可持续数月，甚至数年。青春期男性乳房发育的发病率为30%-60%,通常在10-12岁开始，13-14岁达到高峰，16-17岁完全退行复旧，不足5%的青春期男性乳房发育表现为持续性，是因为睾丸在分泌大量睾丸激素的同时合成大量雌激素所引起。老年人发病率为30%60%,随着年龄增大，睾丸分泌睾酮功能逐渐下降，外周脂肪组织芳香化防活性加强，雄激素转化为雌激素增加。（一）病理性如睾酮的合成和作用不足、雄激素受体缺陷、雌激素产量增加、乳腺组织对雌激素过敏均

38、可弓I起GYN。表18-9-3-1男性乳房发育症的分类1.生理性（1）新生儿乳房发育（2）吉春期乳房发育（3）老年人乳房发育2.病理性（1）睾酮缺乏1）先天性缺陷先天性无睾症K1.inefelter 综合征 特发性低促性腺激素型性腺功能减退 性逆转综合征（46XX男性） 服纯性LH缺乏症 Prader-Willi 综合征 睾酮合成缺陷2）获得性睾丸功能不全 病毒性睾丸炎、睾丸创伤、肉芽肿病及尿毒症等3）雄激素受体缺陷 雄激素不敏感（睾丸女性化综合征） 肯尼迪病（2）雌激素产量增加1）睾丸雌激素分泌增加 睾丸肿瘤HCG肿瘤、支气管肺癌及其他产生异位HCG的肿瘤真两性畸形2）周围芳香化醐底物增加肾

39、上腺疾病甲状腺功能亢进症肝病肥胖绝食后焚食3）周雨芳香化醉量增加4）性激素结合蛋白增加甲状腺功能亢进症肝病（3）乳腺组织对雌激素过敏（4）药物1）雌激素或具有雌激素样作用的药物雌激素、孕激素、洋地黄、苯妥英钠2）增加内源性雌激素形成的药物促性腺激素、氯米芬3）抑制睾酮合成和/或作用的药物酮康醴、烷化剂、螺内酯、雷尼替丁、西咪替丁、奥美拉腔、白消安4）升高催乳素的药物5）三环类抗抑郁药6）促进香化的的药物异烟脐、乙胺丁醇7）作用机制不明的药物ACE抑制剂、地尔硫罩3 .特发性4 .其他（I）H1.V感染（2）慢性全身性疾病（3）胸壁外伤或脊髓损伤（4） GH治疗中（5）心理应激（H）特发性在男性

40、乳房发育症中，高达58%的患者找不到明确的原因，各种激素测定均正常，称为特发性男性乳房发育症，但应仔细查询病史，除外可能曾短暂存在的引起本病的因素。（四）其他如H1.V感染等。在上述各种原因引起的男性乳房发育症患者中，血浆PR1.水平通常是正常的，因此PR1.在本病的发生中不起直接作用。【临床表现】男性乳房增大，可以单侧或双侧，最后均发展为双侧，但两侧发育程度可以不等。体格检查时触诊到直径至少0.5Cm的组织肿块（通常在乳头之下），可见4个典型特征：腺组织位于中心、形状对称，通常是双侧受累，以及触诊有压痛（如果在病程早期）。Bannayan和HajdU根据乳房间质和乳腺导管组织的增生程度不同将

41、GYN患者的乳房肥大分为3型：旺炽型男性乳腺增生，病程在4个月以内，腺管上皮增生明显，间质为大量的成纤维细胞，内含脂肪组织，伴有毛细血管增生的轻度淋巴细胞浸润；纤维型或硬化型男性乳腺增生，病程在1年以上，病变主要由胶原纤维构成，内有散在的扩张乳腺管，伴有轻度或中度上皮细胞增生；中间型男性乳腺增生，病程在572个月，已开始间质纤维化，是介于以上两型之间的中间阶段。【诊断与鉴别诊断】根据病史、临床表现和体格检查可予诊断。本症应与假性乳房发育（乳房脂肪堆积而非腺体增殖）鉴别，GYN患者可触及有弹性或坚实的盘状组织，而假性男性乳房发育不能触及这样的组织。同时应与乳腺癌、神经纤维瘤等鉴别。应详细询问服药

42、史，仔细体检（乳房、睾丸及第二性征）。测定肝功能、睾酮、雌激素、血催乳素、SHBG.1.H、HCGoHCG升高伴有1.H降低，提示睾丸或性腺外生殖细胞肿瘤。血清雌二醇高伴有1.H低，提示应进一步评估睾丸或肾上腺肿瘤。雌二醇轻度升高及1.H正常，提示与肿瘤无关。睾丸超声检查有助于诊断睾丸肿瘤。乳房超声检查对鉴别腺体成分和脂肪成分及是否存在肿块及性质等方面极有帮助，近年来被推荐为首选的乳房影像学检查方法。X线钳靶摄片可鉴别肿瘤或脂肪组织。肿块的针吸细胞学检查有助于定性诊断，尤其当怀疑恶变时应选用。【防治】生理性者大多能自行消退，一般不需要治疗。药物引起者停药后即可消失。病理性者着重治疗原发病。对临

43、床上伴有乳房疼痛或触痛，较大的乳房发育持续存在影响患者的形体美和心理者，则需要给予临床干预。（一）药物治疗在男性乳房发育的快速增殖期（发病初期），临床上常常伴有乳房疼痛或触痛，药物治疗不仅可以缓解症状，而且可促进发育乳房的消退。对于5cm以内或限于乳晕下硬结，可行药物治疗。1.他莫昔芬是选择性雌激素受体拮抗剂，对雌激素受体阳性者，疗效佳。2.雄激素治疗对雄激素缺乏者可有帮助，但常因雄激素在体内转化为雌激素而治疗失败。3-睾酮内酯是一种芳香化能抑制剂，能抑制体内雄激素的芳香化，从而减少雌激素的生成，但疗效有待考证。（一）外科治疗男性乳房过大，胀痛不适，明显影响美观，引起精神负担者，以及病史超过一年的患者，由于其乳腺组织已纤维化，不可能自发性消退，即使药物治疗也无效，可选择外科治疗；另外，对3个月以上的药物治疗不能消退或疑有癌变者应行手术治疗。对于青少年，一般不建议手术。推存阅读TOBIASM，PETERP,ROSA1.IA1.eta1.Surgica1.treatmentofgynaecomas-tia：astandardocareinp1.asticsurgeryJ.EurJP1.astSurg,2020,43（7）：389-39&12