恩扎卢胺软胶囊（安可坦）中文说明书.docx

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1、【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】恩扎卢胺软胶囊（安可坦）中文说明书恩扎卢胺软胶囊安可坦(XTANDI)Enza1.utamideSoftCapsu1.esEnzha1.u,anRuanjiaonang【成份】本品主要成份为恩扎卢胺。化学名称：4-3-4-氟基3（三氟甲基）苯基-5,5-二甲基4氧代2硫酮咪嘎-I-基2氟N-甲基苯甲酰胺化学结构式：分子式：C2iHi6F4N4O2S分子量：464.4【性状】白色至类白色椭圆形软胶囊，内容物为无色至黄色的油状液体。【适应症】本品适用于有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPe）成年患者；雄激素剥夺治疗（ADT）失

2、败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌（CRPC）成年患者的治疗。【规格】40mgo【用法用量】应在有前列腺癌治疗经验的专科医生指导下用药。fi*推荐剂量为16Omg恩扎卢胺（4粒40mg软胶囊），每日1次，口服。非手术去势患者在治疗期间应持续使用促黄体生成素释放激素（1.HRH）类似物进行药物去势。如果患者未能按时服药，应尽快补服处方剂量。如果错过服药一整天，应于次日按平常日剂量继续服药。如果患者出现23级毒性或不可耐受的不良反应，应停药1周或直至症状消退至W2级,之后以相同剂量或必要时降低剂量（120或80mg）重新用药。与强效CYP2C8抑制剂合用:应尽可能避免与强

3、效CYP2C8抑制剂合用。如果患者必须合用强效CYP2C8抑制剂，应将恩扎卢胺剂量降至80mg每日1次。停止合用强效CYP2C8抑制剂后，应将恩扎卢胺剂量恢复至合用前的剂量水平（见【药物相互作用】项）。肝功能损害：轻度、中度或重度肝功能损害（分别为ChiId-PughA.B或C级）患者无需调整剂量。肾功能损害.轻度或中度肾功能损害患者无需调整剂量（见【药代动力学】项）。重度肾功能损害或终末期肾脏疾病患者应慎用本品（见【注意事项】项）。发淳少年：恩扎卢胺适用于成年男性的去势抵抗性前列腺癌治疗，尚无儿童或青少年人群使用经验。老李X:老年患者无需调整剂量（见【老年用药】和【药代动力学】项）。给药方法

4、本品为口服使用。不得咀嚼、溶解或打开软胶囊。应用水送服整粒胶囊，伴餐或不伴餐均可。不良反应临床试验经验因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。在4项随机对照临床试验入组了雄激素剥夺治疗（促性腺激素释放激素GnRH治疗或既往双侧睾丸切除术）后出现进展的CRPC患者。其中3项试验为安慰剂对照研究，另一项试验为比卡鲁胺对照研究。患者每日1次口服本品160mg（2784例患者）或安慰剂（1708例患者）或比卡鲁胺50mg（189例患者）。所有患者均继续雄激素剥夺治疗（ADT）o随机安慰剂对照临床

5、试验中最常见（210%）的且在恩扎卢胺治疗组中更常见（比安慰剂组发生率高22%）的药物不良反应为乏力/疲乏、食欲下降、潮热、关节痛、头晕/眩晕、高血压、头痛和体重降低。AFFIRM研究：本品对比安慰剂治疗既往接受过化疗的转移性CRPCAFFIRM研究入组了1199例既往接受过多西他赛治疗的转移性CRPC患者。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为8.3和3.0个月。试验期间，本品治疗组和安慰剂组中分别有48%和46%的患者使用了糖皮质激素。本品治疗组和安慰剂组中报告力3级不良反应的患者比例分别为47%和53%,因不良事件而中止的患者比例分别为16%和18%o导致治疗中止的最常见不良反应为惊厥发作

6、，在本品治疗组和安慰剂组中的发生率分别为0.9%和0%。AFFIRM研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高22%的不良反应见表Io表1.AFFIRM研究中的不良反应恩扎卢胺(N=800)安慰剂(N=399)(%)3-4(%)14级(%)3-4(%)全身性疾病虚弱状态2519.0449.3外周水肿151.0130.8各种肌肉IHS及结缔组织疾病背痛265.3244.0关节痛212.5171.8骨骼肌肉疼痛151.3120.3肌无力9.81.56.81.8骨骼肌肉强直2.60.30.30.0胃肠系统疾病腹泻221.1180.3血管与淋巴管类疾病潮热200.0100.0高血压6.42.12.81.3各却

7、经系统疾病头痛120.95.50.0头晕39.50.57.50.5杳髓压迫和马尾综合征7.46.64.53.8感觉错乱6.60.04.50.0精神损伤类疾病44.30.31.80.0触觉减退4.00.31.80.0感染及侵染类疾病上呼吸道感染S110.06.50.3卜呼吸道和肺部感染68.52.44.81.3精神疾病失眠8.80.06.00.5焦虑6.50.34.00.0肾Je及泌尿系统疾病血尿6.91.84.51.0尿频4.80.02.50.0各类损伤、中毒及手术并发注跌倒4.60.3130.0非病理性骨折4.01.40.80.3皮肤及皮下组根类疾病瘙痒3.80.0130.0皮肤干燥350.

8、01.30.0呼吸系统疾病鼻翅3.30.1130.31 不良事件通用术语标准(CTCAE)第4版2 包括乏力和疲乏。3 包括头晕和眩晕。4 包括失忆症、记忆损害、认知障碍和注意障碍。5 包括鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻卖炎、鼻炎、咽炎和喉炎.6 包括感染性肺炎、卜呼吸道感染、支气管炎和肺部感染.PREVA1.1.研究：本品对比安慰剂治疗未经化疗的转移性CRPCPREVAI1.研究入组了1717例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，1715例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为17.5和4.6个月。本品治疗组和安慰剂组中报告3-4级不良反应的患者比例分别

9、为44%和37%,因不良事件而中止治疗的患者比例均为6%o导致治疗中止的最常见不良反应为疲乏/乏力，各治疗组的发生率均为1%。PREVA1.1.研究中本品治疗组发生率比安慰剂组高22%的不良反应见表2o表2.PREVAI1.研究中的不良反应恩扎卢胺(N=871)安It剂(N=844)1-4ft1(%)3-4ft(%)I级(%)3-4(%)全身性疾病虚弱状态2473.4332.8外周水肿120.28.20.4各种肌肉骨偌及结埼组蜗疾病背痛292.5223.0关节痛211616胃厮系统疾病便秘230.7170.4腹泻170.3140.4血管与淋巴管类疾病潮热180.17.80.0高血压147.24

10、.12.3各类神经系统疾病头晕3110.37.10.0头痛110.27.00.4味觉障碍7.60.13.70.0精神损伤类疾病45.70.01.30.1不安腿综合征2.10.10.40.0呼吸系统疾病呼吸困难SI1.0.68.50.6感染及侵染类疾病上呼吸道感染&160.0I1.0.0卜呼吸道和肺部感染77.91.54.71.1精神疾病失眠8.20.15.70.0肾JB及泌尿系统疾病血尿8.81.35.81.3各类损伤、中毒及手术并发症跌倒131.65.30.7非病理性骨折8.82.13.01.1食欲卜降190.3160.7各类检查体重降低120.88.50.2生殖系院及乳朦疾病男性乳腺发育3

11、.40.01.40.01 不良事件通用术语标准(CTCAE)第4版2 包括乏力和疲乏.3 包括头晕和眩晕。4 包括失忆症、记忆损害、认知障碍和注意障碍.5 包括口乎吸困难、活动时呼吸困难和休息时呼吸困难.6 包括鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻窦炎、鼻炎、咽炎和喉炎.7 包括感染性肺炎、卜呼吸道感染、支气管炎和肺部感染.TERRA1.N研究：本品对比比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性CRPCTERRAIN研究入组了375例既往未接受过细胞毒化疗的转移性CRPC患者，其中，372例患者接受了至少1次研究药物给药。本品和比卡鲁胺的中位治疗持续时间分别为11.6和5.8个月。本品治疗组和比卡鲁胺组中主要因不良事件

12、而中止治疗的患者比例分别为7.6%和6.3%。导致治疗中止的最常见不良反应为背痛和病理性骨折，治疗组中的两种事件的发生率均为3.8%,比卡鲁胺组中分别为2.1%和1.6%。本品治疗组的总体和常见不良反应（210%）见表3o表3.TERRAIN研究中的不良反应恩扎卢胺（N=183）比卡鲁股（N=189）17级I(%)14级(%)IT级(%)14级(%)总体94399438全身性疾病虚弱状态2321.6231.1各种肌肉IH1.及结缔组取疾病背痛192.7181.6肌肉骨骼疼痛3161.1140.5血管与淋巴管类疾病潮热150110高血压147.17.44.2胃崎系统疾病恶心140180便秘131

13、.1130.5腹泻1209.01.1感染及侵染类疾病上呼吸道感染41206.30.5各类检体重降低110.57.90.51CTCAEv42包括乏力和疲乏。3包括肌肉骨骼瘩痛和四肢痛痛。4包括鼻咽炎、上呼吸道感染、鼻卖炎、鼻炎、咽炎和喉炎.PROSPER研究：本品对比安慰剂治疗非转移性CRPC患者PROSPER研究入组了1401例非转移性CRPC患者，其中，1395例患者接受了至少1次研究药物给药。患者按2:1随机分配接受16Omg本品（N=930）或安慰剂（N=465）每日1次给药。在分析时，本品和安慰剂的中位治疗持续时间分别为18.4个月（范围：0.0-42个月）和11.1个月（范围：0.0

14、-43个月）。总体而言，32例（3.4%）接受本品治疗的患者因不良事件死亡。22例患者的死亡原因包括冠状动脉类疾病（n=7）、猝死（n=2）、心律失常（n=2）、身体状况恶化（n=2）、中风（n=2）和继发性恶性肿瘤（n=5；急性髓性白血病、脑肿瘤、间皮瘤、小细胞肺癌和原发部位不明的恶性肿瘤各1例）。接受安慰剂的3例（0.6%）患者因不良事件心脏停搏（n=1.）、左心室衰竭（n=1.）和胰腺癌（n=1.）死亡。本品治疗患者和安慰剂治疗患者中，报告23级不良反应的患者比例分别为31%和23%o本品治疗组和安慰剂治疗组中主要因不良事件而中止治疗的患者比例分别为9.4%和6.0%o其中，导致治疗中止

15、的最常见不良事件为疲乏，在本品治疗患者和安慰剂治疗患者中的发生率分别为1.6%和0%。PROSPER研究中本品治疗组发生频率比安慰剂组高22%的不良反应见表4o表4.PR0SPER研究中的不良反应国扎卢胺(N=930)安慰剂(N=465)1-4a,(%)3.4fi(%)IT级(%)14皴(%)代倒及营养类疾病食欲下降9.60.23.90.2各类神经系统疾病头晕2120.55.20头痛9.10.24.50认知和注意障碍34.60.11.50血管与淋巴管类疾病潮热130.17.70高血压124.65.22.2胃肠系统疾病恶心110.38.60便秘9.10.26.90.4全身性疾病及给药部位各种反应

16、虚弱状态4404.0200.9各类检查体重降低5.90.21.50各类损伤、中毒及手术并发症各种骨折S9.82.04.91.7跌倒111.34.10.6精神疾病焦虑2.80.20.401不良事件通用术语标准(CTCAE)第4版2包括头晕和眩晕3包括失忆症、记总损害、认知障碍和注意障碍。4包括乏力和疲乏.5包括所有部位的所有骨骨折.实验室检查异常在转移性CRPC的AFFIRM和PREVAI1.研究中，本品治疗组和安慰剂组的1-4级中性粒细胞减少症发生率分别为15%和6%(3-4级的发生率分别为1%和0.5%)。PRoSPER研究中，5%的患者发生且本品治疗组的频率高于(2%)安慰剂组的实验室检查

17、异常见表5。表5.PR0SPER研究中的实验室检查异常恩扎卢胺(N=930)安慰剂(N=465)14级(%)34级(%)14级(%)3级(%)血液学中性粒细胞减少症8.2055.40.2生化检杳低钠血症161.38.81.5高血糖症782.9731.3高铁血症260210高血压在转移性CRPC患者中开展的AFF1.RM和PREVAI1.研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为11%和4%o组间高血压病史分布均衡。各组因高血压而中止研究的患者比例1%。在非转移性CRPC患者中开展的PROSPER研究中，本品治疗组和安慰剂组的高血压发生率分别为12%和5%o上市后经验在本品批准上市后的使用

18、期间，基于自发报告发现了以下其他不良反应。由于自发报告的人群样本量不能确定，因此不能可靠地估计其不良反应发生率或明确其与药物暴露间的因果关系。全身性疾病：超敏反应（面部、舌、唇或咽部水肿）凰场系统疾扁：呕吐神经系统疾病;可逆性后部脑病综合征（PRES）、味觉倒错皮肤及皮下组织类疾病,皮疹、重度皮肤不良反应【SCAR：包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑、中毒性表皮坏死松解症（TEN）、药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）以及急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）。【禁忌】1）对本品成分及辅料有过敏史的患者。2）妊娠期或计划怀孕的妇女。（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）【注意

19、事项】惊厥发作：临床研究中有0.5%的患者在使用本品后出现惊厥发作。这些临床试验中通常排除了有惊厥发作诱因的患者。惊厥发作发生在开始本品治疗后的13至1776天范围内。研究中出现惊厥发作的患者永久中止本品治疗，之后所有惊厥发作事件均消退。另外，在有惊厥发作诱因的患者中开展了一项旨在评估惊厥发作风险的单臂试验，366例本品治疗患者中有8例（2.2%）发生惊厥发作。在这些患者此次惊厥发作消退后，其中3例患者在继续接受本品治疗期间再次发生惊厥发作。尚不清楚抗癫痫药联合本品是否能够预防惊厥发作。在该研窕中，患者存在以下一项或多项发病诱因：使用可降低惊厥发作阈值的药物（54%）、有脑损伤或头部损伤史（2

20、8%）、有脑血管意外或短暂性脑缺血发作史（24%）,以及患有阿尔兹海默病、脑膜瘤或前列腺癌软脑膜转移、在过去12个月内出现无法解释的意识丧失、既往惊厥发作史、存在脑占位病变、有脑动静脉畸形或脑感染史（均5%）。约17%的患者存在多项风险因素。应告知患者使用本品有导致惊厥发作的风险，并建议患者避免从事突然丧失意识时可能对自己或他人造成严重伤害的活动。治疗期间出现惊厥发作的患者应永久停用本品。可逆性后部脑病综合征（PRES）：本品治疗患者中曾报告过PRES（见【不良反应】项）。PRES是一种罕见、可逆的神经系统疾病，表现为快速起病，症状包括惊厥发作、头痛、意识模糊、失明及其他视觉和神经系统障碍，伴

21、或不伴高血压。PRES需通过脑部成像确诊，首选磁共振成像（MRI）。建议患者在出现PRES时停用本品。超敏反应：在4项随机临床试验中，恩扎卢胺治疗后曾观察到超敏反应，包括面部（0.5%）、舌（0.1%）及唇（0.1%）水肿（见【不良反应】项）。在上市后病例中报告了咽部水肿。建议出现任何超敏反应症状的患者暂停使用本品，并立即就医。出现严重超敏反应时，应永久停用本品。缺血性心脏病：在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，与安慰剂组患者相比，本品治疗组患者的缺血性心脏病发生率更高（2.7%vs1.2%）o本品治疗组和安慰剂组的3-4级缺血性事件发生率分别为1.2%和0.5%。在本品治疗组和安慰剂

22、组中，导致死亡的缺血性事件的发生率分别为0.4%和0.1%。应监测缺血性心脏病的体征和症状。优化心血管风险因素的管理，如高血压、糖尿病或血脂异常。出现3-4级缺血性心脏病时应停用本品。跌倒和骨折：接受本品治疗的患者曾发生跌倒和骨折。应评价患者的骨折和跌倒风险。根据治疗指南监测并管理有骨折风险的患者，并考虑使用骨靶向药物。在3项随机、安慰剂对照临床研究的合并数据中，本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的跌倒发生率分别为10%和4%o跌倒与意识丧失或惊厥发作无关。本品治疗组患者和安慰剂治疗组患者的骨折发生率分别为8%和3%o本品治疗患者和安慰剂治疗患者的3-4级骨折发生率分别为2%和1%。本品治疗患者

23、中，至首次发生骨折的中位时间为337天（范围：2-996天）。在临床研究中未进行常规骨密度评估，并且未使用骨靶向药物治疗骨质疏松症。与其他药品合用：恩扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可导致许多常用药物失效（见【药物相互作用】项）。因此，开始本品治疗前应检查合并用药。对于作为许多代谢酶或转运体敏感底物的药物（参照【药物相互作用】项），如果其治疗作用对患者意义重大且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，应尽可能避免与本品合用。应避免与华法林和香豆素类抗凝剂合用。如果本品与经CYP2C9代谢的抗凝剂（如华法林或醋硝香豆素）合用，应另外监测国际标准化比值（INR；见【药物相互作用】项）。近期心血管疾病：I1.

24、1.期试验排除了近期心肌梗死（前6个月）或不稳定型心绞痛（前3个月）、纽约心脏协会（NYHA）川或IV级心力衰竭左室射血分数（1.VEF）245%除外、心动过缓或未控制高血压的患者，故对这类患者处方本品时应考虑上述情况。与化疗药物合用：尚未确定本品与细胞毒化疗药物合用的安全性和疗效。合用恩扎卢胺对静脉注射多西他赛的药代动力学无临床相关影响（见【药物相互作用】项），但不排除有多西他赛诱导的中性粒细胞减少症的发生率升高的情况。辅料：本品含山梨醇。有罕见的遗传性果糖不耐受问题的患者不得使用本品。对驾驶和使用机器能力的影响：曾有精神和神经系统疾病事件，包括惊厥发作的报告（见【不良反应】项），恩扎卢胺对

25、驾驶和使用机器能力可能有中度影响。应告知患者在驾驶或操作机器时可能发生精神或神经病系统疾病事件的风险。尚未进行试验以评价本品对驾驶和使用机器能力的影响。处置及处理本品时的特别注意事项：本品不应由患者及其护理者以外的人处理。基于本品作用机制以及小鼠胚胎胎仔毒性试验结果，本品可能扳伤胚胎发育。己经或可能妊娠的女性不应在无保护（如戴手套）情况下处理破损或打开的胶囊。本品应放置于儿童不能触及的场所。【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠：本品不适用于女性。禁用于妊娠期或计划怀孕的妇女。孕妇使用本品后，可能会对未出生胎儿造成伤害，或产生潜在致流产风险（见【禁忌】和【药理毒理】项）。哺乳：本品不适用于女性。尚不明确

26、恩扎卢胺在人体中是否分布至乳汁。恩扎卢胺和/或其代谢物会分泌至大鼠乳汁中（见【药理毒理】项）。避孕：尚不清楚精液中是否存在恩扎卢胺或其代谢物。患者在本品治疗期间及治疗结束后3个月内与孕妇发生性行为时需使用避孕套。患者在治疗期间及治疗结束后3个月内与育龄女性发生性行为时需同时使用避孕套及另一种避孕方法。动物试验已显示出本品有生殖毒性（见【药理毒理】项）。生育力：动物试验显示恩扎卢胺可损伤雄性大鼠和犬的生殖系统（见【药理毒理】项）。【儿童用药】恩扎卢胺适用于成年男性的去势抵抗性前列腺癌治疗，尚无儿童人群使用经验。【老年用药】在对照临床试验中接受恩扎卢胺治疗的3179例患者中，2518例（79%）患

27、者的年龄265岁,1162例（37%）患者375岁。老年组与年轻患者组的安全性及有效性上总体无差异。药物相互作用其他药物对恩扎卢胺暴露量的影响CYP2C8抑制剂：CYP2C8在恩扎卢胺消除及其活性代谢物形成中起重要作用。健康男性受试者口服强效CYP2C8抑制剂吉非罗齐（60Omg每日2次）后，恩扎卢胺的AUC增加了326%,而CmaX降低了18%。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并AUC增加了77%,而CmaX降低了19%。故在恩扎卢胺治疗期间，应避免使用或慎用强效CYP2C8抑制剂（例如吉非罗齐）。如果患者必须合用强效CYP2C8抑制剂，恩扎卢胺剂量应将降至80mg每日1次（见【用法用量】项

28、）。CYP3A4抑制剂：CYP3A4在恩扎卢胺代谢中起次要作用。健康男性受试者口服强效CYP3A4抑制剂伊曲康喋（20Omg每日1次）后，恩扎卢胺的AUC增力了41%,而CmaX保持不变。游离恩扎卢胺与游离活性代谢物的合并AUC增加了27%,而CmaX仍保持不变。故本品与CYP3A4抑制剂合用时无需调整剂量。CYP2C8和CYP3A4诱导剂：健康男性受试者口服中效CYP2C8和强效CYP3A4诱导剂利福平（60Omg每日1次）后，恩扎卢胺与活性代谢物的合并AUC降低了37%,而CmaX保持不变。故本品与CYP2C8或CYP3A4诱导剂合用时无需调整剂量。恩扎卢胺对其他药物暴露量的影响廉诱导：恩

29、扎卢胺是一种强效酶诱导剂，可增加多种酶和转运体的合成，故预计会与多种常用的酶或转运体底物类药物发生相互作用。本品可致此类药物的血浆浓度显著下降，进而导致这些药物失效或疗效降低。此外，本品还存在导致其它活性代谢物形成增加的风险。可能诱导的酶包括CYP3A（肝脏和肠道）、CYP2B6、CYP2C9CYP2C19和尿昔二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT-葡萄糖醛酸结合酶）。此外，本品还可能诱导转运蛋白P-gp和其他转运体，例如多药耐药相关蛋白2（MRP2）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）和有机阴离子转运多肽IB1.（OATP1B1）。体内试验结果表明恩扎卢胺为CYP3A4的强效诱导剂，且为CYP2C9和CY

30、P2C19的中效诱导剂。前列腺癌患者合用恩扎卢胺（16Omg每日1次）与敏感CYP底物（单次口服）可致咪达哇仑（CYP3A4底物）、S-华法林（CYP2C9底物）和奥美拉哇（CYP2C19底物）的AUC分别降低86%、56%和70%。UGT1.A1.也可能被诱导。转移性CRPC患者的一项临床试验显示，本品（16Omg每日1次）对静脉给药多西他赛（75mgm2,每3周输注1次）的药代动力学无临床相关影响。多西他赛的AUC降低了12%几何均值比（GMR）=O.882,90%置信区间（CI）：0.767-1.02,而Cmax降低T4%（GMR=0.963,90%C1.：0.834-1.11）。预计本

31、品会与通过代谢或主动运输消除的部分药物发生相互作用。如果此类药物的治疗作用对患者意义重大，并且不易通过监测疗效或血浆浓度调整剂量，则应避免使用或慎用此类药物。在同时使用酶诱导剂治疗的患者中，对乙酰氨基酚给药后肝损伤风险可能增加。可能受影响的药物类别包括但不限于： 镇痛药（例如，芬太尼、曲马多） 抗生素（例如，克拉霉素、多西环素） 抗癌药（例如，卡巴他赛） 抗癫痫药（例如，卡马西平、氯硝西泮、苯妥英、扑米酮、丙戊酸） 抗精神病药（例如，氟哌啜醉） 抗凝剂（例如，醋硝香豆素、华法林、氯毗格雷） B-受体阻滞剂（例如，比索洛尔、普莱洛尔） 钙通道阻滞剂（例如，地尔硫卓、非洛地平、尼卡地平、硝苯地平、

32、维拉帕米） 强心音类（例如，地高辛） 皮质类固醇（例如，地塞米松、泼尼松龙） H1.V抗病毒药（例如，即地那韦、利托那韦） 安眠药（例如，地西泮、咪达哇仑、喋毗坦） 免疫抑制剂（例如，他克莫司） 质子泵抑制剂（例如，奥美拉嘤） 经CYP3A4代谢的他汀类药物（例如，阿托伐他汀、辛伐他汀） 甲状腺药物（例如，左旋甲状腺素）开始治疗后1个月左右，即恩扎卢胺血浆浓度达到稳态时才可能发挥全部诱导作用，但部分诱导作用可能提前出现。故在恩扎卢胺治疗的最初一个月内，应对合用CYP2B6、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C19或UGT1.AI底物类药物的患者进行评价，以确定此类药物的药理作用有无降低（或增

33、加，在有活性代谢物生成的情况下），并在适用时调整剂量。鉴于恩扎卢胺的半衰期较长（5.8天，见【药代动力学】项），停药后其对酶的作用可持续1个月甚至更长时间。停用恩扎卢胺时可能需要逐渐降低合并药物的剂量。CYP1.A2和CYP2C8底物：恩扎卢胺（16Omg每日1次）未引起咖啡因（CYP1.A2底物）或毗格列酮（CYP2C8底物）的AUC或CmaX发生有临床意义的变化。毗格列酮的AUC增加了20%,而CmaX降低了18%。咖啡因的AUC和CmaX分别降低了11%和4%oCYP1.A2或CYP2C8底物与本品合用时无需调整剂量。P-gp底物：体外数据表明恩扎卢胺可能是外排转运体P-gp的抑制剂。尚

34、未在体内评价恩扎卢胺对P-gp底物的影响：但在临床用药条件下，恩扎卢胺可能通过活化孕烷核受体（PXR）诱导P-gpo治疗范围较窄的P-gp底物类药物（例如，秋水仙碱、达比加群酯、地高辛）与本品合用时应谨慎，可能需要调整其剂量以维持最佳血浆浓度。BCRP.MRP2、OAT3和OCT1.底物:根据体外数据，无法排除本品抑制BCRP和MRP2（肠道）以及有机阴离子转运体3（0AT3）和有机阳离子转运体1（OCT1；全身）的可能性。理论上，本品对这些转运体也可能产生诱导作用，但其净效应目前仍不明确。食物对恩扎卢胺暴露量的影响食物对恩扎卢胺暴露程度无临床显著影响。临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。【

35、临床试验】在五项随机多中心临床试验中证实了本品在未接受化疗的CRPC患者中的疗效和安全性。所有患者继续使用GnRH治疗或既往接受过双侧睾丸切除术。允许但不要求患者继续或开始使用糖皮质激素。PREVAI1.研究：本品vs.安慰剂治疗未经化疗的转移性CRPC在PREVAI1.研究中，共1717例未经化疗患者按1:1随机分配接受16Omg本品（N=872）或安慰剂（N=845）每日1次口服给药。有内脏转移的患者、有轻度至中度心力衰竭（NYHAI或2级）史的患者以及使用可降低惊厥发作阈值药物的患者允许入组研究。排除有惊厥发作史或有惊厥发作诱因及有中度或重度前列腺癌痛的患者。研究治疗持续进行，直至疾病进

36、展（影像学进展证据、骨相关事件或临床进展）、开始细胞毒化疗或使用其它研究用药、出现不可接受的毒性或退出研究。评估总生存期和无影像学进展生存期（rPFS）o使用序列成像评估影像学进展，影像学进展定义为骨扫描识别出并证实22个新发骨病变（前列腺癌临床试验第2工作组标准PCWG2）和/或软组织病变进展（实体瘤疗效评价RECISTv1.1.标准）。采用经中心审查的影像学进展评估结果对rPFS进行主要分析。治疗组间的患者人口统计学和基线疾病特征分布均衡。患者中位年龄为71岁（范围：42-93岁），种族分布为：白人77%、亚洲人10%、黑人2%、其他11%。68%患者的ECOG体能状态评分为0分,32%的

37、患者为1分。根据简明疼痛量表简表（BP1.-SF：入组研究前24小时内的最严重疼捕）定义，67%患者的基线疼痛评估为0-1分（无症状），32%的患者为2-3分（轻度症状）。54%的患者具有影像学疾病进展证据，43%的患者仅有PSA进展。12%的患者疾病累及内脏（肺脏和/或肝脏）。研究期间，本品治疗组和安慰剂组中出于不同原因使用糖皮质激素的患者比例分别为27%和30%o在观察到540例死亡事件后进行的既定期中分析显示本品治疗组的总生存期较安慰剂组有统计学显著改善（表6）。本品治疗组和安慰剂组分别有40%和70%患者接受可能延长总生存期的后续转移性CRPC治疗。在观察到784例死亡时更新了生存分析

38、。中位随访时间为31个月。该分析结果与既定的期中分析结果相符（表6和图1）o在更新分析时，本品治疗组和安慰剂组分别有52%和81%的患者已接受可能延长总生存期的后续转移性CRPC治疗，且使用本品作为后续治疗的患者比例分别为2%和29%o表6.PREVAI1.研究中本品或安慰剂治疗患者的总生存期XTAND1.(N=872)安慰剂(N=845)既定期中分析I死亡人数（）241(28)299(35)中位生存期，月（95%CD32.4(30.1,NR)30.2(28.0,NR)P值2p0,0001HR(95%CD30.71(0.60,0.84)更新生存期分析死亡人数（）368(42)416(49)中位

39、生存期，月（95%CD35.3(32.2,NR)31.3(28.8,342)HR(95%CD30.77(0.67,0.88)NR=未达到。1数据截止日期为2013年9月16R02P值从未分层对数秩检验中得出。3HR从未分层比例风险模型中得出。HR1有利于本品。4数据截止日期为2014年6月1日。最终总生存期分析的计划死亡人数为N765例。扎户872863850824798758710665597441289174862120WrM一845835782745702657612551504365254153721620结果表明本品治疗组的rPFS较安慰剂组有统计学显著改善(表7和图2)o表7.PR

40、EVAI1.研究中本品或安慰剂治疗患者的无影像学进展生存期恩扎卢胺(N=832)安慰剂(N=SO1.)进展或死亡人数()118(14)321(40)中位rPFS,月(95%Q)NR(13.8,NR)3.9(3.7,54)P值Ip0.0001HR(95%CD20.19(0.15,0.23)NR=未达到。注：截至rPFS分析的数据截止日期，已随机化1633例患者。1P值从未分层对数秩检验中得出。2HR从未分层比例风险模型中得出。HR1有利于本品。图2.PREVAI1.研究中无影像学进展生存期的Kap1.an-Meier曲线100-90-80-70-60-50-40-X-20-风险比-0.1995%

41、 CI(0.1.5,0.23), POOOOl-恩扎卢K(N832)中位值未达到,安慰剂(N=SO1.)中位值3.9个月10-036912151821育风险的患者月国扎卢胺83250124011932510安剂3012O65122000本品组和安慰剂组至开始细胞毒药物化疗的中位时间分别为28.0个月和10.8个月(HR=0.35,95%CI：0.30-0.40,p0.0001)。本品治疗组和安慰剂组至首例骨相关事件的中位时间分别为31.1和31.3个月(HR=0.72,95%CI:0.61-0.84,p0.0001)o骨相关事件定义为因前列腺癌而对骨骼进行放疗或手术、病理性骨折、脊髓压迫或更换

42、抗肿瘤疗法以治疗骨捕。TERRA1.N研究，本品vs.比卡鲁胺治疗未经化疗的转移性CRPC在TERRAIN研究中，共375例未经化疗患者按1:1随机分配接受160mg本品(N=184)或50mg比卡鲁胺(N=191)每日1次口服给药。排除有惊厥发作史或有惊厥发作诱因及有中度至重度前列腺癌痛的患者。患者可能既往接受过比卡鲁胺治疗，但排除其中在既往抗雄激素治疗(例如比卡鲁胺)后出现疾病进展的患者。继续研究治疗直至疾病进展(影像学进展证据、骨相关事件)、开始接受后续抗肿瘤药物、出现不可接受的毒性或退出研究。通过独立中心审查(ICR)采用前列腺癌临床试验第2工作组标准和/或实体瘤疗效评价标准(REC1

43、.STV1.I)评估软组织病变的影像学进展。无影像学进展生存期(rPFS)定义为从随机化至首次出现客观影像学进展(ICR评估)证据或死亡的时间，以先发生者为准。入组时治疗组间的患者人口统计学和基线疾病特征分布均衡。患者中位年龄为71岁(范围：48-96岁)，人种分布为：白人93%、黑人5%、亚洲人1%和其他1%。74%患者的ECOG体能状态评分为O分，26%的患者为1分。根据简明疼痛量表简表问题3（入组研究时24小时内的最严重疼痛）定义，58%患者的基线疼痛评估为0-1分（无症状），36%的患者为2-3分（轻度症状）。98%的患者在入组研究时有疾病进展客观证据。46%的患者既往接受过比卡鲁胺治

44、疗，但没有患者既往接受过本品。结果显示本品治疗组的rPFS较比卡鲁胺组有所改善（表8,图3）o表8.TERRAIN研究中患者的无影像学进展生存期(兴而华噢用收01HR从未分层比例风险模型中得出。HR1有利于本品。图3.TERRAIN研究中无影像学进展生存期的Kap1.an-Meier曲线100-有风险的患者14191恩扎卢胺（N=184）比卡舍胺（N=191）中位rPFS,月(95%CD15.7(11.5,19.4)5.8(4.8,8.1)HR(95%CD0.44(0.34,0.57)ASianPREVA1.1.研究：亚洲国家的未经化疗的转移性CRPC患者，包括中国亚组人群本试验为一项口服恩扎卢胺（160mg天）的亚洲多中心川期、随机、双盲、安慰剂对照有效性和安全性研究，对象为雄激素剥夺治疗后仍发生疾病进展的无症状或仅有轻微症状的转移性前列腺癌患者。至方案预先设定的中期分析时，总计随机388例患者（恩扎卢胺组198例，安慰剂组190例）用于有效性和安全性分析，中国患者为198例（恩扎卢胺组102例，安慰剂组96例）。患者既往未接受过细胞毒化疗。允许发生内脏转移的患者、有轻度至中度心力衰竭（NYHA1.或I1.级）史的患者以及使用可降低惊厥发