甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来）中文说明书.docx

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1、甲磺酸雷沙吉兰片（安齐来）中文说明书【通用名称】甲磺酸雷沙吉兰片【商品名称】安齐来*（AziIecte）【英文名称】Rasagi1.ineMesy1.ateTab1.ets【汉语拼音】Jiahuangsuan1.eishaji1.anPian【成份】化学名称：（R）-N-2-丙焕基-I-荀胺甲磺酸盐化学结构式：CH尹C三CH分子式：（CnkN）CH4S03分子量：267.34辅料：甘露醇、玉米淀粉、预胶化玉米淀粉、无水胶态二氧化硅、硬脂酸、滑石粉【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】本品适用于原发性帕金森病患者的单药治疗，以及伴有剂末波动患者的联合治疔（与左旋多巴合用）。【规格】Img（以雷

2、沙吉兰计）【用法用量】口服给药。无论是否与左旋多巴合用，用量均为Img每日一次。服用本品不受进食影响。老年人：无需调整剂量。儿童：由于本品用于儿童和青少年的安全性和有效性尚未建立，本品不推荐用于儿童和青少年。肝功能损害患者：本品禁用于重度肝功能损害患者（参见【禁忌】）。雷沙吉兰应避免用于中度肝功能损害患者。轻度肝功能损害患者开始服用本品时应谨慎。如果患者的肝功能损害由轻度进展为中度时，应停止服用雷沙吉兰（参见【注意事项】）。肾功能损害患者：无需调整剂量。不良反应安全性特征概述在帕金森病患者的临床研究中，最常报告的不良反应为：单药治疗中出现的头痛、抑郁、眩晕和流感（流行性感冒和鼻炎）；左旋多巴联

3、合治疗中出现的异动症、直立性低血压、跌倒、腹痛、恶心呕吐和口干；两种疗法中出现的肌肉骨骼疼痛、背部和颈部疼痛以及关节痛。这些不良反应与药物停药率升高无关。不良反应列表不良反应采用如下惯例按照系统器官和发生频率分类，如下表1和2中所示：很常见（21/10）、常见（21/100,1/10）、少见（21/1000,1/100）,罕见（21/10000,1.1000）极罕见（CYP2C9CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1CYP3A4和CYP4A,上述结果表明，雷沙吉兰在治疗浓度范围内与这些酹的底物发生有临床意义的药物相互作用的可能性较低。左旋多巴和其他帕金森病用药物长期服用左旋多巴的帕金森病患

4、者服用雷沙吉兰联合治疗时，左旋多巴对雷沙吉兰的清除率无显著影响。雷沙吉兰和恩他卡朋合用，雷沙吉兰口服清除率增加28%。酪胺/雷沙吉兰的相互作用5项酪胺的阳性对照试验（分别在健康志愿者和帕金森病患者中开展）的结果，以及居家患者餐后血压监测结果（作为左旋多巴的联合治疗，464位患者连续6个月每日服用0.5或Img雷沙吉兰或安慰剂，期间无酪胺服用限制）均显示，在无酪胺服用限制的前提下，没有酪胺/雷沙吉兰相互作用的报告。因此，在不限制酪胺饮食的情况下，服用雷沙吉兰是安全的。【药物过量】临床症状：用药过量剂量范围在3mg100mg时，曾有出现以下药物过量反应的报告：轻度躁狂、高血压危象和5-羟色胺综合征

5、。药物过量可以显著抑制MAO-A和MAO-Bo在健康志愿者单剂量给予雷沙吉兰20mg日及在健康志愿者连续10天给药IOmg/日的临床试验中，不良事件均为轻度或中度，且与雷沙吉兰治疗无相关性。在一项剂量递增试验中，对长期使用左旋多巴治疗的患者给予IOmg/日的雷沙吉兰，有发生心血管系统不良反应（包括高血压和体位性低血压）并在停药后缓解的报告。这些症状与非选择性MAO抑制剂作用相似。处理：没有特异性的解毒药物。如果发生药物过量，需严密监测并进行对症治疗和支持性治疗。【临床试验】全球临床试验:雷沙吉兰的有效性主要通过以下三项试验确立：试验I：单药治疗、试验II和IH:作为左旋多巴的联合治疗药物。单药

6、治疗试验I中，共404例患者，随机分配到安慰剂组（138例），雷沙吉兰Img/日组（134例），雷沙吉兰2mg日组（132例），治疗26周，无阳性对照。该研究中，主要有效性评价指标是统一帕金森病评分量表（UPDRS,1川部分）得分较基线的改变。第26周/试验终末结果分析（1.oCF,最末观察值结转）显示，与安慰剂相比较，雷沙吉兰组较基线平均改变的差异有统计学显著性意义（UPDRS,E1.1.部分，雷沙吉兰Img/日组与安慰剂的差值为-4.2,95%置信区间为-5.7,27,P0.00001;雷沙吉兰2mg日组与安慰剂的差值为-3.6,95%置信区间为旦.0,-2.1,P0.0001oUPDRS

7、运动子量表，第I1.部分：雷沙吉兰Img/日组与安慰剂的差值为27,95%置信区间为-3.87,-1.55,P0.0001;雷沙吉兰2mg日组与安慰剂的差值为-1.68,95%置信区间为-2.85,-0.51,P=0.0050o雷沙吉兰虽然对轻度患病患者的药效中等，但疗效明显。对提高患者生活质量显著有益（由PD-QUA1.IF量表评定）。联合治疗.试验I1.中，患者随机分配到安慰剂组（229例）、雷沙吉兰Img/日组（231例）或儿茶酚胺氧位甲基转移酹（COMT）抑制剂恩他卡朋20Omg组，合用预定剂量的左旋多巴（1.D）/脱峻酹抑制剂（227例），治疗18周。在试验川中，患者随机给予安慰剂（

8、159例）、雷沙吉兰0.5mg日（164例）或雷沙吉兰Img/日（149例），治疗26周。两项试验的有效性主要通过评价指标为治疗期一天中“关”期的平均小时数较基线的改变（由随访前3天所完成的24小时家庭日记确定）。试验I1.中，与安慰剂组相比较，“关”期的平均小时数改变为-0.78小时，95%置信区间为-1.18,-0.39,P=0.0001o雷沙吉兰Img组“关”期时间平均每天总减少值与恩他卡朋组相似（080小时，95%置信区间为-1.20,-0.41,P0.0001）。试验I1.1.中，与安慰剂组相比较的平均差异为-0.94小时，95%置信区间为-1.36,-0.51,P0.0001o雷沙

9、吉兰05mg组也发现具统计学显著性意义的改善，但改善强度较低。经一系列附加的统计模型确定和3项队列分析（ITT,符合方案和完成试验人群）确证，证实了主要有效性终点结果的可靠性。次要有效性评价指标包括对受试者改善情况的整体评估、“关”期时日常生活活动（AD1.）子量表得分情况及和“开”期时UPDRS运动子量表的得分情况评估。与安慰剂组相比较，雷沙吉兰组的获益有统计学显著性意义。中国I1.1.期注册试验:中国的H1.期注册试验是在324例接受左旋多巴治疗，并有运动波动的帕金森病患者中进行的双盲、随机、平行组研究。患者随机分配至安慰剂组（159例）或雷沙吉兰Img/日治疗组（165例）。患者接受16

10、周的治疗。经家庭日记的记录确认，基线时患者每日“关”期的平均时间大约是6.1小时。在该研究中，与安慰剂相比，雷沙吉兰联合左旋多巴治疗减少运动波动患者的关期时间为0.5小时，有显著统计学意义（表3）。所有的次要终点均支持雷沙吉兰的获益，并具有显著统计学意义。表3：帕金森病患者接受雷沙吉兰作为联合治疗主要疗效结果主要疗效评估：每日总“关”期时间的改变基线（小时）自基线至治疗后的改变（小时）h值安慰剂6.13-0.76-雷沙吉兰Img/日6.10-1250.0228几个次要评估结果表明雷沙吉兰的治疗有改善，并有显著统计学意义，包括临床总体印象评分-总体改善、在“关”期进行的UPDRS日常生活活动子量

11、表评分（AD1.）、和在“开”期进行的UPDRS运动功能子量表评分。表4：帕金森病患者接受雷沙吉兰作为联合治疗次要疗效结果基线与安慰剂的差别P值CG1.-I评分雷沙吉兰Img/日3.94-0.410.001“关”期进行的UPDRSAD1.（日常生活活动能力）子量表评分雷沙吉兰Imgz日15.59-1.010.007“开”期进行的UPDRS运动功能子量表评分雷沙吉兰Img/日23.82-1.600.032本研究数据总体未发现任何新的安全性方面的问题。【药理毒理】药理作用雷沙吉兰是选择性不可逆MAo-B抑制剂，适用于治疗原发性帕金森病。MA。是含黄素的酶，分为两大类分子A和B,位于全身神经末梢、脑

12、部、肝脏和肠道粘膜的线粒体膜上。MAO在CNS和外周组织中调节儿茶酚胺和5-羟色胺的代谢降解。MAO-B是人类脑部的主要MAO形式。在脑、肝脏和肠道组织中进行的离体动物研究显示雷沙吉兰是强效不可逆B型单胺氧化酹（MAOB）选择性抑制剂。在推荐治疗剂量水平，已知雷沙吉兰也是血小板中MAO-B的强效不可逆抑制剂。雷沙吉兰的确切作用机制未知。其中一个机制与其MAoB抑制活性有关，导致纹状体中多巴胺的细胞外水平增加。在多巴胺能运动机能隙碍模型中，雷沙吉兰通过提高多巴胺水平及随后增加多巴胺能活性发挥有效作用。毒理研究遗传毒性：代谢活化条件下，人淋巴细胞体外染色体畸变试验显示雷沙吉兰有可重现的诱裂性，有和

13、无代谢活化条件下，体外小鼠淋巴瘤tk试验显示雷沙吉兰有致突变性和诱裂性。在AmeS试验和小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰的结果为阴性。在小鼠体内微核试验中，雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的结果也为阴性。生殖毒性：大鼠在交配期前和整个交配期经给药最高剂量达3mgkg天约为人最大推荐剂量（MRHD）Img天下人体血浆暴露量AUC的30倍,且雌性动物继续给药至妊娠第17天，雷沙吉兰对交配行为和生育力未见影响。尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时对交配和生育力的影响。在妊娠大鼠中进行的交配/生育力和胚胎-胎仔发育毒性联合试验中，经口给药剂量高达3mgkg天（约为MRHD下人体中血浆暴露

14、量AUC的30倍）时，雷沙吉兰未见对胚胎-胎仔发育的影响。妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰高达36mgkg天（血浆AUC约为MRHD下人体暴露量的800倍），未见胚胎-胎仔发育毒性。妊娠大鼠在妊娠期和哺乳期经口给予雷沙吉兰0.1.0.3、Imgkg天，0.3mgkg天和Imgkg天（相当于MRHD下人体血浆AUC的10和16倍）时，子代存活率降低和子代体重下降。无影响剂量（0.1mgkg）没有获得血药浓度数据，但该剂量以mgm2计接近于MRHD,这项试验未充分评估雷沙吉兰对身体和行为发育的影响。雷沙吉兰可与左旋多巴/卡比多巴联合治疗。妊娠大鼠在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（0.1、0

15、.3、Imgkg天）和左旋多巴/卡比多巴（8020mgkg天）（单独和联合用药），在雷沙吉兰联合左旋多巴/卡比多巴1.8020mgkg天（约为MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUCfi8倍，以mgm2计接近于左旋多巴/卡比多巴的MRHD800200mg天）给药的大鼠中胎仔波状肋骨的发生率增加。妊娠家兔在整个器官形成期经口给予雷沙吉兰（3mgkg）或联合左旋多巴/卡比多巴用药（雷沙吉兰：0.1、06、1.2mgkg,左旋多巴/卡比多巴：8020mgkg天），0.6和1.2mgkg天剂量的雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时（分别约为MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUC的7和13倍）观察到胚胎胎仔死亡增加

16、。左旋多巴/卡比多巴单独给药（以mgm2计，接近MRHD）时心血管异常增加，雷沙吉兰（所有剂量，为MRHD下人体雷沙吉兰血浆AUC的113倍）与左旋多巴/卡比多巴联合用药时增加幅度更大。致癌性：进行了雷沙吉兰经口给药1、15和45mgkg天的小鼠两年致癌性试验以及经口给药0.3、1和3mgkg天（雄性）或0.5、2、5和17mgkg天（雌性）的大鼠两年致癌性试验。大鼠中任何剂量下均未见肿瘤增加。在最高剂量下，雄性和雌性大鼠中的血浆暴露量（AUC）分别约为MRHD1.mg/天人体暴露量的33和260倍。小鼠中雄性和雌性动物在15和45mgkg剂量下可见肺部肿瘤（合并腺瘤/癌）增加。在最低剂量下，

17、血浆AUC约为MRHD下人体预期暴露量的5倍。尚未研究过雷沙吉兰与左旋多巴/卡比多巴联合给药时的致癌潜力。依赖性：小鼠和大鼠的试验结果未显示出潜在的药物滥用和依赖性。临床试验亦未显示出药物滥用、耐受和药物依赖。但评价这些影响的系统的临床试验尚未进行。【药代动力学】吸收：雷沙吉兰吸收迅速，约0.5小时可达血浆峰浓度（Cmax）.单剂量给药雷沙吉兰的绝对生物利用度为36%。虽然与高脂食物同服时CmaX和血浆暴露（AUC）分别下降约60%和20%,但食物不影响雷沙吉兰的达峰时间（Tmax）o由于AUC没有受到明显的影响，因此雷沙吉兰的服用不受进食影响。分布：单剂量静脉给药的平均分布容积为2431.。

18、单剂量口服】标记的雷沙吉兰，血浆蛋白结合率约为6070%o代谢：排泄前雷沙吉兰几乎全部经过肝脏生物转化。雷沙吉兰主要通过两个途径代谢：N-脱烷基和/或羟化，转化为I-氨基年满、3-羟基-N-块丙基T-氨基葡满和3羟基-I-氨基玮满。体外研究显示雷沙吉兰的两条代谢途径都要通过细胞色素P450酶系的作用，CYP1A2为主要代谢酎。雷沙吉兰及其代谢物也主要通过形成葡萄糖醛酸甘进行消除。来自体内和体外的试验证实，雷沙吉兰既不是主要CYP450同工酣的抑制剂也不是诱导剂（参见【药物相互作用】）。排泄：口服1支标记的雷沙吉兰后，主要通过尿液排泄（62.6%）,其次通过粪便排泄（21.8%）。给药后38天总

19、回收可达给药量的84.4%。只有不到1%的雷沙吉兰以原形药通过尿液排泄。线性/非线性：雷沙吉兰剂量为052mg时，其药代动力学呈线性，终末半衰期为0.62小时。肝功能损害患者：轻度肝功能损害患者的AUC和CmaX分别增加80%和38%。中到重度肝功能损害患者的AUC和CmaX分别增加568%和83%（参见【注意事项】兀肾功能损害患者：轻度肾功能损害（C1.Cr5080m1.min）和中度肾功能损害（C1.Cr3049m1.min）患者的药代动力学特征与健康志愿者相似。老年人：老年人（65岁）的年龄对于雷沙吉兰的药代动力学影响轻微（参见【用法用量】）。【贮藏】不超过30密封保存。【包装】水泡眼包装：铝/铝水泡眼包装，7片/盒、14片/盒、28片/盒、56片/盒。【有效期】36个月【执行标准】JX20100311【批准文号】国药准字HJ20170336、国药准字HJ20170337【药品上市许可持有人】名称：TevaPharmaceutica1.Industries1.td.