男性生育调节药物治疗手册.docx

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1、男性生育调节药物治疗手册男性与女性生殖活动的最大区别在于:成年男性每天能够产生大约7千万个精子，而女性每个月一般只排一个卵;男性的精子发生是一个持续过程,不像育龄女性排卵存在周期性;男性在性成熟后直至70岁之后都还可能保留生育能力，而女性在50岁左右逐渐进入更年期继而闭经，失去生育能力；男性避孕的作用靶点比较单一，而女性避孕经常通过多靶点发挥作用;男性的性功能容易受多种因素的影响。因此，男性节育研发的难度远远高于女性节育研发。理论上讲，在精子发生、成熟、排放、获能以及受精的整个生殖生理活动中，干扰或阻断任何一个环节，都可实现节育目的。目前男性节育的研究热点集中在抑制精子发生、阻止精卵结合或影响

2、精子成熟等环节。理想的男性节育方法应该具备下列条件:不导致机体内分泌失调;不影响性功能和第二性征;起效快、效果可靠;可逆性好;对子代健康无影响;价格低廉，易获得，夫妇双方乐于接受。一、抑制精子发生的药物精子发生位于睾丸精曲小管生精上皮。精原细胞经过数次有丝分裂、减数分裂和精子变态过程发育成为精子。激素类药物、一些小分子化合物和物理因素均可干扰上述过程。在人类抑制精子发生需要10-15周的起效期，并持续维持较高的睾丸内药物有效浓度。因此，一些易感者可出现不可逆性精子发生障碍。（一）激素类制剂1.激素类男性避孕药作用机制男性的生殖活动受下丘脑-垂体-睾丸轴系与生殖有关的激素调控。因此，可通过干扰其

3、中一些关键环节来节制生育。例如，单独使用外源性雄激素，或与孕激素制剂或促性腺激素释放激素的拮抗药合用，可抑制精子发生，同时外源性雄激素维持男性的性欲、性功能、第二性征与其他雄激素的正常生理功能。2.雄激素单方制剂避孕效果的临床评估睾酮（T）是20世纪30年代人类第一个发现并合成的雄激素。为此，BUtenandt和RUZiCka分享了诺贝尔奖。从此以后，T和T酯主要用于睾丸功能低下的雄激素补充/替代治疗或骨质疏松症的治疗。尽管早在20世纪30年代就已知摄人外源性T可以抑制精子数量和影响睾丸功能，但直到20世纪70年代后期国外才开始将T作为激素类男性避孕药物进行系统研究。研究者发现,每天肌内注射2

4、5mg睾酮丙酸酯，60d可使正常男性受试者全部达到无精子症，并且在停止用药后精子发生可恢复正常，未见严重不良反应。但是，缺乏针对睾酮丙酸酯单方用药的临床避孕效果评估。（1）睾酮庚酸酯（testosteroneenanthateJE）:为了从临床上客观评估T酯的实际避孕效果，美国国立卫生研究院（NIH）和一些国际组织曾资助了大量临床课题，研究TE的男性抗生育作用。通过对数百名志愿者的研究证明，每周肌内注射200-25OmgTE可使90%-95%的男性达到严重少精子症和40%-60%的男性获得无精子症。每周20OmgTE肌内注射是最佳诱导和维持剂量，不良反应很少。增加注射剂量并不能增加男性抗生育效

5、果。停止注射TE后3个月左右精子发生可恢复到基线值水平。基于TE的早期研究结果，世界卫生组织（WHO）于19861995年组织赞助支持了两项不同人种间的多中心临床试验，研究每周肌内注射20OmgTE的避孕效果、安全性和可逆性。271对志愿夫妇参加了第一项临床试验，其分布在7个国家中的10个研究中心。这些志愿者经过筛选及对照期后进入抑制期，每周肌内注射200mgTE直到获得无精子症（连续3次精液中未查到精子），抑制期最长为6个月。受试者获得无精子症后进入12个月的避孕有效期。在此期间，TE肌内注射避孕是唯一可采用的避孕方法，并观察避孕失败例数与精子发生出现反跳的例数。此后，志愿者进入恢复期，直到

6、精子计数达到用药前水平或正常生育力水平。在累计I486个月的避孕有效期中，只发生了1例妊娠;若以比尔指数计算，相当于0.8/100（人.年）。WHO于1989年开始实施了第二项临床研究，试图检测每周肌内注射20OmgTE导致精子计数低于300万/毫升时的避孕有效性。共有来自9个国家15个中心的399对志愿夫妇参加了此项临床试验。357名志愿者完成了抑制期的研究，349人（98%）获得了无精子症或严重少精子症（少于300万/m1.）。严重少精子症志愿者发生了4例妊娠。若以比尔指数计算，相当于8.1/100（人.年）。无精子症志愿者在累积暴露了230.4（人.年）后，未发生妊娠。将无精子症和严重少

7、精子症两者的比尔指数合并计算，结果为1.4/100（人.年），其远远低于阴茎套第一年的避孕失败率，即12/100（人.年）。志愿者在停药后精子发生100%可逆。志愿者接受每周肌内注射20OmgTE未出现严重不良反应;但是由于T的同化作用，可出现体重略有增加并可能出现油性皮肤和瘗疮，以及血红蛋白浓度在正常范围内的增加。每周肌内注射20OmgTE可明显减低总胆固醇、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白浓度，未发现肝、肾毒性及前列腺特异抗原（PsA）浓度的变化。每周肌内注射一次是难以被接受的，急需开发长效T酯制剂，这样才能提高其可接受性和持续使用率。（2） 19-去甲基睾酮（19-nortestosteron

8、ez19-NT）:19-NT除具有较强的雄激素特性之外，还兼有睾酮10倍强的孕激素活性。因此，19NT比TE对于垂体激素有更强的抑制作用。WHO曾资助印度尼西亚进行了多中心临床研究,比较每周肌内注射19-NT或TE与孕激素（长效醋酸甲孕酮，DMPA）合用的男性抗生育效果。结果证明，在无精子症率方面，19-NT与TE对亚洲人有同样的效果。但是，19-NT是睾酮的衍生物，不具有睾酮对于靶器官的全部特性或生理作用，可能不是一个理想的用于替代TE或用于单方雄激素避孕研究的雄激素衍生物。（3） 7a甲基19-去甲基睾酮（7a-methy1.-19-nortestosterone,MENT）:MENT是一

9、个人工合成的19-NT的衍生物，其最大特点是在代谢过程中转化为雌二醇（E2）,但不转化成DHT,具有一定程度的组织特异性。目前国外已研制出MENT的皮下埋植剂，MENT长效皮下埋植剂能够以剂量依赖方式抑制正常人的促性腺激素释放，乙酰MENT单方皮下埋植剂已用于抑制精子发生有效性的探索。一项研究显示，35名白种人志愿者被纳人临床课题研究并分别接受1根、2根和4根MENT的皮下埋植棒。结果表明，精子发生抑制程度出现剂量依赖关系，2根剂量组的精子发生抑制程度不理想，4根组12人中的8人达到无精子症。研究过程中也发现，血细胞比容与血红蛋白浓度出现可逆性的增加，血脂出现一过性变化。也在考虑MENT与孕激

10、素或GnRH类似物合用于男性激素避孕的研究。（4） H酸睾酮酯(testosteroneundecanoate,TU)注射剂:十一酸睾酮酯注射剂是目前临床上唯一可用于避孕研究的长效T酯。中国浙江仙据制药有限公司生产的TU是以茶子油为溶剂，含量为125mgm1.oTU单用或与其他药物长期合用治疗再生障碍性贫血，未发现严重不良反应。Partsch等人(1995)在对去势猴开展的药代动力学与药效学研究结果表明，TU与TE相比存在明显优越的药代动力学特性。TU的峰值浓度较TE明显有所降低，TU的曲线下面积增大，达峰时间、平均滞留时间与清除半衰期较TE有明显延长。在美国Me1.on基金会的资助下，张桂元

11、等人(1998)对原发型性腺功能低下(克氏综合征)病人进行的临床药代动力学研究结果显示，50Omg和1OOOmgTU次肌内注射可维持正常血清T浓度长达50-60d,不存在明显早期爆破性峰值释放并且能够明显抑制促性腺激素的分泌。在WHO的资助下，张桂元等人(1999)将TU用于男性避孕药的剂量研究，发现50Omg和IooOmgTU每月肌内注射一次能够有效地和可逆地抑制精子发生。在50Omg剂量组，6个月抑制期内，11/12名志愿者成为无精子症；在IooOmg剂量组，12名志愿者全部成为无精子症，且精子发生抑制的时相明显要比50Omg剂量组出现要早。但是当500mgT在45d注射间隔时，精子发生抑

12、制性反跳，可能是由于促性腺激素的抑制出现逃逸所致。基于TU的前期临床研究工作进展顺利，在WHO与中国政府的资助下，张桂元等人在国内开展了一项有关TU肌内注射剂的多中心临床避孕有效性II期临床研究。此项研究涉及308名志愿者，分布在全国6个省市。在筛选合格后，志愿者继续使用或改换成屏障避孕方法，每月接受肌内注射TU,初始剂量为IOOOrng,随后采用50Omg作为维持量使用。每月进行精液常规检查，一旦精子计数连续两次达到无精子症或严重少精子症(300万/m1.),即表示志愿者进入避孕有效期。在此期间，每月继续接受50OmgTU注射，但不能采取任何其他形式的避孕方法。296名志愿者进入了6个月的避

13、孕有效期，其持续使用率达到95%o结果显示98%志愿者获得了无精子症，避孕有效率为94.8%o常见不良反应轻微，未发现肝、肾毒性以及其他严重不良反应，可复性好。在WHO和中国政府共同发起与资助下，谷翊群等人在中国开展了TU临床In期试验。这项研究是按照WHO监控标准实施的前瞻性、多中心男性激素避孕药的有效性、安全性、服务可行性与精子发生可逆性的临床试验。它包括2个月的对照期，30个月的治疗期（6个月的抑制期和24个月的有效期）以及12个月的恢复期。在这30个月的治疗期内首先使用一个IOoomg的初始注射剂量，随后改为每月肌内注射50OmgTU作为维持剂量。此项研究共招募了来自中国10个中心的1

14、045名志愿者，其中856人进入避孕有效期，733人完成了治疗期并进入了恢复期。研究结果显示，其方法失败率为6/100（人.年）,避孕失败率为1.1/100（人.年），常见不良反应轻微，没有报道严重的不良反应。（5）其他雄激素制剂棒状晶体融合的T皮下埋植剂在临床上用于性腺功能低下病人的补充治疗已经多年，并且显示较好的可接受性。Hande1.sman等人曾在高加索白种人身上单独应用棒状晶体融合的T皮下埋植剂6根x20Omg抑制精子发生，产生了与TE相近的避孕效果，但不良反应更少。棒状晶体融合的T皮下埋植剂能否作为男性避孕药常规使用尚存在争论。通过注射可生物降解的装载T的微球能够维持性腺功能低下病

15、人的血清T在正常范围达到10周，也可作为雄/孕激素复方男性避孕中的雄激素组方。T微球注射在临床使用的实用性受到挑战，目前相关文献发表寥寥无几。利用膜控制释放技术，T也可透过皮肤吸收人血。具有自我控制并能模拟T的昼夜分泌规律。目前，一些临床试验正在探讨将T皮肤贴剂单独使用或与孕激素合用于男性避孕的可行性。结果表明，T皮肤贴剂单独使用不能产生对垂体促性腺激素的完全抑制而达到与T注射剂型或T皮下埋植剂型相似的抑制精子发生效果。T凝胶剂型较T皮肤贴剂对皮肤刺激性小，主要用于性腺功能低下病人的补充/替代治疗，未用于男性抑制精子发生效果的探索。如果经颊黏膜吸收的T制剂与一个口服孕激素制剂合用，有可能成为一

16、个自控的复方男性口服避孕药。3.激素类联合用药的男性避孕效果临床评估（1）长效醋酸甲孕酮（DMPA）+雄激素:美国人口理事会资助实施了5项DMPA与TE合用研究，旨在发现最佳的抑制精子发生效果的剂量组合。100名志愿者每月接受注射IOO-30OmgDMPA和100-25OmgTE的剂量组合，治疗周期4-16个月不等。大约有半数受试者获得无精子症,其余人达到了严重少精子症，9名受试者的配偶妊娠。不良反应很轻微。谷翊群等人开展了将注射TU与DMPA合用于中国男性激素避孕的临床研究。结果表明:在治疗期内所有志愿者都获得了持续的无精子症或严重少精子症。所有志愿者都能忍受配伍注射，未见严重不良反应。15

17、OmgDMPA与IOOOmgTU或更长效的雄激素联合应用可能成为2-3个月肌内注射一针的男性避孕药的最佳剂量组合。(2)左快诺孕酮(IeyonorgestreIz1.NG)+雄激素：1.NG是19-去甲基睾酮(19-NT)的衍生物。其特点为，与DMPA相比是较强的促性腺激素抑制药，但仍保留一些雄激素特性。Bebb等人一项类似的研究显示，合用TEIOOmg/周与1.NG500ugd比TE单独使用可增加避孕效果(无精子症率+严重少精子症率，94%ys61%),并减少起效期时间(9周ys1.5周)。同一组研究人员试图减少联合用药中的1.NG日用量，从500Ug减至250Ug和125ug,获得了相似的

18、避孕效果，并减少了不良反应。KamiSChke等人将溶于葭麻油的TU长效制剂与口服的1.NG合用于精子发生抑制有效性研究，所有志愿者均达到无精子症或严重少精子症。2006年Wang等人报道了一项1.NG皮下埋植剂与T皮下埋植剂合用或单用的研究比较。结果表明，在T皮下埋植剂单用组精子发生抑制的种族差异明显，90%以上中国人达到了严重少精子症。添加1.NG在中国人没有进一步增加精子发生抑制效果，而在非中国人的精子发生抑制效果明显，严重少精子症率从T皮下埋植剂单用的59%达到添加1.NG后的89%O(3)快诺酮(norethisterone,NET)+雄激素：快诺酮有两种制剂，一种是注射剂型，为庚酸

19、快诺酮(NETE);另一种是口服制剂，为乙酸块诺酮(NETA)o长效注射用NETE是临床上应用的女性避孕药之一。在1988年，GUerin等人首先尝试了在男性身上使用口服NETA与口服TU或双氢睾酮(DHT)贴皮制剂合用于精子发生抑制的研究。该研究的大多数志愿者达到了无精子症，其余的志愿者达到了严重少精子症。研究人员将注射型NETE或口服的NETA与注射TU进行了剂量配伍临床精子发生抑制试验。结果显示，两者配伍使用比单独使用存在明显的精子发生抑制效果与优越性，在口服剂型与注射剂型之间没有存在明显差异。注射剂型的NETE有可能成为一个与雄激素制剂（TU）在一个注射针筒内的真正的复方男性激素避孕制

20、剂。目前，WHO、世界银行与美国避孕研究开发署（CONRAD）共同资助了一项世界多中心、有400多对夫妇参加的临床H期试验，验证注射TU与注射NETE配伍应用于男性避孕的有效性、安全性与可复性。此项研究正在进行中。（4）GnRH类似物与雄激素合用：19791992年国际上已开展12项，涉及106例健康自愿者接受GnRH类似物与雄激素合用的避孕效果研究。结果发现5-500Ug的三种不同类（Ciecapeptykbusere1.in和nafare1.in）的GnRH-Agonists（GnRH-A,GnRH-激动药）用药时间为6-60周时，只能引起少数受试者出现无精子症，余下多数人为少精子症，甚至

21、部分人精子发生不受影响。由于GnRH-A与雄激素合用存在较低的避孕效果,Behre等人为了研究是否GnRH-A与雄激素合用比雄激素单用存在优点，进行了对照性比较研究。他们设置了3个试验组,每组由8人组成。前两组给予皮下长效释放的GnRH-ACbusere1.in）,齐U量分别为3.3mg和6.6mg,第三组给予安慰剂。在注射GnRH-A前1周给予突击量（40Omg）的19-NT注射，随后每3周给予20Omg的维持量。在GnRH-A试验组，每组中只有2人达到无精子症。而安慰剂组，雄激素单用可使半数受试者获得无精子症。血清激素测定发现，在GnRH-A试验组受试者的血清1.H持续被抑制在较低的水平，

22、而受试者的血清FSH在5周后已经恢复到正常水平，并且血清FSH与精子浓度存在强的正相关关系。这个发现表明要想获得避孕效果，必须使1.H和FSH都被抑制。目前尚不清楚是否使用极量的GnRH-A能够长效抑制血清FsHo但是，当前所使用的GnRH-A和剂量不能应用于男性避孕。与GnRH-A不同，GnRH-Antagonists（GnRH-A1.GnRH拮抗药）能够快速抑制血清1.H和FsH。尽管GnRH-At用于临床男性避孕的临床试验时间比GnRH-A晚10余年，GnRH-At的临床I期试验却发现其抑制精子发生作用明显高于GnRH-A,并与补充T的时机有关。如果两者同时给予，无精子发生率为83.3%

23、（15/18例），而延缓补充T可使无精子发生率升高到90.9%（20/22例），平均为88%（35/40例）,远高于白种人单用T的无精子发生率（3个月内为43%,6个月内为67%）。在美国和德国分别进行的GnRH-At的临床I期研究呈现出喜人的态势。在美国进行的研究中共有8人参加，使用的是第一代GnRH-At（NaI-GIu）,参加者全部达到无精子症。在德国进行的研究中共有6人参加，使用的是第三代GnRH-At（CetroreIix）,6人全部获得无精子症。此外，引起平均精子发生完全抑制的时间为6-8周，短于T单用抑制精子发生所需的17周。近年来，这方面的研究报道较少。2005年，Matthi

24、eson等人报道了一项在T与1.NG合用于精子发生抑制研究中加用5a-还原酶抑制药或长效GnRH-At（Acy1.ine）o结果表明，进一步添加ACy1.ine并不能增加对垂体激素或精子发生的抑制作用。GnRH-At+T避孕法最主要的问题是必须用多种非天然氨基酸作为GnRH-At合成原料，造价昂贵。此外，需每天皮下注射且剂量较大（20mgd）,注射部位可能会产生类似组胺样的过敏反应。但因其产生无精子症的比例较高、避孕效果好，欧洲科学家仍在积极改进剂型和给药方法。在抑制期内连续数天给予突击量（20mgd）,进入有效期后可改为2mgd,可维持对促性腺激素的抑制。德国已研制成功长效GnRH-At（d

25、epoCetrore1.ixPamoate）用于抑制期后的维持量，肌内注射1次后对促性腺激素及T的抑制作用达3周。目前正在通过受体结合分析法来筛选更便宜和可能口服的长效GnRH-At,并同长效T或T酯合用，可望成为有前途的高效、安全、可逆和实际可用的男性激素避孕方法。（二）植物提取物与非激素制剂1.天然植物药许多植物中具有避孕作用的有效成分，如:棉籽、雷公藤、昆明山海棠、紫金藤、番木瓜籽、Sarcostemmaacidumstem等，这些抗生育作用的机制多为直接影响精子发生，但都因存在难以克服的不良反应而无法临床应用。天然植物药一直是避孕研究的热点，WHO曾在南美和亚洲实施一项特别计划，旨在寻

26、找符合避孕要求的天然植物药物，但迄今尚无突破性进展。（1）棉酚:棉酚是棉籽油中的提取物，20世纪20-30年代就发现食用粗棉籽油可影响男性生育力。1972年证明了棉酚对大鼠和人的抗生育作用。1978年报道棉酚能够通过阻断精子发生来诱发不育。棉酚的临床I期试验始于1972年，以后逐步开展了临床II、H1.期试验，受试者达8000多人。确定了最佳常规起效量和维持量。此剂量的抗生育有效性达到98.5%o因此，棉酚被认为可以作为一个潜在的男性避孕药，常见不良反应有:乏力，消化道症状，性欲减低，SGPT升高，心悸等;严重不良反应包括075%受试者出现了严重的低钾血症，表现为疲劳与乏力，以及大约有9.90

27、%的志愿者停药后1年出现不可逆性精子发生抑制，这些严重不良反应可能与每天服药量及总服药量有关。在20世纪90年代后期，国内开展了一项国际合作的多中心临床避孕有效性的研究。目的为评估不同人种口服小剂量棉酚作为一个避孕药是否会产生低钾血症以及不可逆性精子发生抑制。结果表明:每天给予IOmg或者12.5mg的初始量以及35mg或43.75mg棉酚作为每周维持量，能够导致男性抗生育作用且不会产生低钾血症或不可逆的精子发生。（2）雷公藤多甘:雷公藤（TWH）是一种常见的中草药植物，从这种植物根部得到的粗提取物一雷公藤多甘（GTW）已经被广泛用于临床治疗风湿性关节炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病。1986年在

28、雄性大鼠模型上证实了GTW能够引起可逆的抗生育效应。临床治疗上也发现生育力正常的患自身免疫性疾病的病人在使用GTW治疗后出现精子发生抑制J、精子形成及附睾的精子成熟障碍。此后，开始了寻找其抗生育有效成分的分离和筛选研究来寻找有效的抗生育成分。至今，已从GTW中提取和分离出一系列的单体，如雷公藤甲素（T1.3）、雷公藤氯内酯醇（T4）、雷醇内酯（T9）.雷公藤羟内酯（T15）和16羟雷公藤羟内酯（1.2）,这些提取物具有部分阻断钙离子通道防止精子获能的作用，但不影响生殖激素水平，几乎没有遗传学风险。随后，开展了临床前动物实验以研究这些单体的安全性、不产生免疫抑制的有效抗生育剂量、作用机制、毒理和

29、抗生育的可逆性。尽管一些发表的文章报道了自身免疫性疾病患者在使用GTW后出现了抗生育效应，但也存在由于免疫抑制出现的胃肠道不适等不良反应。目前。缺乏一个针对中国健康男性具有良好设计的、前瞻性的、避孕有效性的临床试验。（3）木瓜籽氯仿提取物:2002年，印度科学家1.ohiya等人报道连续给予叶猴口服番木瓜籽氯仿提取物50mg（kg.d）长达1年,观察其抗生育作用。结果表明:9Od后出现无精子症，并维持至治疗结束。停止治疗后，上述检测指标逐渐恢复，停药150d后基本恢复至治疗前水平。番木瓜籽提取物的作用机制可能为通过支持细胞的介导，选择性地影响发育中的生精细胞，引发无精子症。（4）泰国研究人员发

30、现，健康成年男性每日摄食芹菜75g,连续6周，精子浓度可以从1亿/m1.锐减到3000万/m1.,停食芹菜后4个月精子浓度可恢复到基线水平。近年来，国内研究人员开展了一系列芹菜汁对雄性小鼠生育力影响的研究。结果表明:芹菜汁灌胃能够显著降低精子浓度，并且呈现剂量依赖关系;同时还能影响精子活力与运动参数。一些研究表明，芹菜汁中的芹菜素是一种植物性雌激素，能够抑制睾酮生成过程中的17B-羟备体脱氢酶活性,从而影响精子发生。芹菜汁的抗生育实验结果不令人乐观，各实验剂量组与对照组比较，在雌鼠受孕率、着床数、胎鼠身长、体质量差异均无统计学意义，对胎鼠生长发育亦无明显影响。（5）鹿霍:是我国女性避孕验方中的

31、一味主药。2007年王建刚等报道了鹿霍根4种提取物抗雄性小鼠生育作用的比较性研究。研究结果显示，4种鹿霍根提取物均有抗雄性小鼠生育的化学成分，但水溶物作用较强且对睾丸组织及睾丸精子发生影响较小。既往研究结果表明，生物碱类的鸭嘴化碱有临床抗生育作用;皂甘类的果篱樵皂普能使顶体酶释放提前而影响生育;三叶草、首蓿、羽扇豆等含异黄酮类成分，在绵羊具有抗生育作用。鹿霍根提取物含有以上相似成分，因此推测鹿霍根提取物的抗生育作用靶点在于抑制睾丸精子发生及干扰附睾精子成熟。对鹿霍根提取物化学成分的进一步分析及抗生育作用的深人研究，有可能发现比较理想的男性避孕药。（6）其他:南非的科学家发现丁香中的提取物石竹酸

32、在大鼠与猴体内具有可逆性的抗生育作用，并且在猴体内通过了初步安全性检测。从中草药植物紫金藤中提取的化合物，仍停留在临床前实验阶段，尚需研究调查它们的作用靶点，可能的作用机制，单体分离，安全性的鉴定包括毒理学和遗传风险，抗生育的有效性和精子发生的可逆性。2.人工合成药物（1）硝苯地平:硝苯地平是钙离子通道阻断药，能够产生抗高血压作用。它可能阻断精子膜钙离子通道，影响男性生育力，但不影响生殖激素水平。但目前缺乏硝苯地平的抗生育效果与可靠性的系统研究。有文献报道，两例男性服用钙离子通道阻断药作为避孕药使用未获得抗生育效果，配偶发生妊娠。(2) NB-DNJ:研究发现，药物直接作用于附睾精子起效快、恢

33、复时间短，并且不干扰激素平衡，不影响精子染色体或基因完整性，无遗传风险。由于附睾液的分泌量大、浓缩效率高，目前一些研究侧重点在于使药物特异性集中到附睾精子周围发挥作用，以便提高药效，减少药物用量，降低毒性。2002年，英国牛津大学的研究人员yanderspoe1.发现口服3周烷化亚氨基糖(N-buty1.deoxynojirimy-cin,NB-DNJ)通过抑制葡糖甘(脂)酰鞘氨醇的生物合成可以引起小鼠附睾精子顶体缺失、头部畸形、线粒体结构异常等改变，导致精子活力下降和失去与卵子结合能力，产生抗生育作用。这些作用具有可逆性,停药4周后小鼠生育力可以恢复。NB-DNJ不影响精子基因的完整性、不存

34、在遗传风险与避孕失败造成出生缺陷的担忧。2004年，NB-DNJ通过了美国与欧盟的药物安全性评审，用于治疗GaUCher病(一种罕见的遗传病)。但是，目前缺乏系统研究证明:NB-DNJ能否在人体产生类似小鼠体内的抗生育作用;正常入口服NB-DNJ后对全身各个系统是否存在不良影响;正常人能否耐受口服NB-DNJ的不良反应，如胃胀气、腹痛、腹泻与体重降低，身体虚弱、震颤与外周神经病变;是否抗生育作用的剂量远低于治疗GaUCher病的剂量;NB-DNJ价格昂贵，是否正常人群能够承受。这些研究吸引了美国NIH关注。目前，美国西雅图的华盛顿大学正在招募志愿者进行NB-DNJ抗生育临床试验，用于确认其抗生

35、育有效性与安全性。(3) AF-2364和AF-2785:氯尼达明(Ionidamine),即1(2,4-二氯苯)-叫喋-3-竣酸1-(2,4-dich1.oro-benzy1.)-indazo1.e-3-carboxy1.icacid,属于叫喋竣酸类化合物，最初是作为抗癌药使用，对浓集线粒体的肿瘤细胞作用较强，同时也发现其存在较强的抑制精子发生作用。作为肿瘤化疗药，烷化剂的不良反应可以被忍受或忽视，但不适合作为避孕药长期使用。Cheng等人以1-(2,4-dich1.orobenzy1.)-indazo1.e-3-car-boxy1.icacid为核心结构合成了两种新型叫噗竣酸衍生物，分别命

36、名为AF-2364和AF-2785oAF-2364,即1-(2,4二氯苯)叫喋-3碳酰腓，其抗生育效能较AF-2785更强，作用可逆。动物实验研究表明，AF-2364通过干扰破坏生精细胞与支持细胞间的黏附连接功能，可逆性地使未成熟的生精细胞从精曲小管中过早脱落，但不影响精原细胞分裂与更新，导致给药大鼠不育，从而产生抗生育作用。该药物不影响生殖激素平衡，不存在肝、肾毒性，是一种很有潜力的男性避孕药候选化合物。(4) CatSPeuCatSPer是英文cationChanne1.ofsperm(精子阳离子通道)的缩写，是离子通道蛋白大家族之一。研究人员发现，精子前向运动时需要尾部快速摆动，一个精子

37、阳离子通道特异蛋白作为“阀门”掌控精子尾部钙离子电荷内移。这些钙离子作为精子运动的燃料可引起精子尾部的纤维样蛋白快速收缩，使精子超活化。目前，科学家已获得Catsper基因缺陷的小鼠，这些小鼠的精子既缺乏泳动能力也失去穿透卵子外膜能力。如果一个药物能够特异阻断Catsper的功能，可能会产生男性抗生育作用，然后再进一步评估其安全性。这些研究工作刚刚起步，处于非常早期概念阶段。(5)顶体酶抑制药:在精子与卵子识别、结合与穿透过程中，精子的顶体酶需要消化包被在卵子外膜上的糖基。2005年，美国诺福克州立大学的研究人员发现，给雄性大鼠喂食卵子外膜上的包被糖基类似物，其能够在附睾中与精子结合从而使精子

38、失去与卵子的结合能力，由此能够获得92%的避孕成功率。研究人员正在进行计算机辅助药物设计，希望获得更强效的顶体酶抑制药。(6)CDB-4022:早在20世纪70年代，科学家们在筛选一系列抗组胺药物的毒性实验时偶然发现这些化合物具有抗精子发生作用0较为具有代表性的化合物为indenopyridine(SandoZ20-438),给予大鼠或狗口服后它能导致生精细胞从精曲小管上脱落，在大鼠停药后10周或狗停药后12周作用可逆。Inde-nopyridine不影响勃起与射精功能，不抑制下丘脑-垂体-睾丸轴系，未显示出遗传毒性或其他明显不良反应，曾被考虑作为潜在的男性避孕药候选化合物。随后，科学家们合成

39、了一些indenopyridine的类似物，如CDB-3632,在小鼠实验中具有较好的抗生育作用，且不影响小鼠性欲与交配。但是，在大鼠的抗生育实验中发现CDB-3632具有类似肿瘤放疗或化疗后产生的睾丸形态学变化,A型精原细胞大量脱落，大部分精子发生出现不可逆样变化。1997年，Cook等人合成了一种新型、具有较强的抗生育作用的inde-nopyridine类似物,代号为CDB-4022。随后开展了一系列的雄性大鼠实验研究CDB-4022的口服抗生育剂量、量效关系、作用机制、毒理实验与促进生育力恢复实验等。基于前期的令人鼓舞的小动物实验结果，2007年HiId等人在灵长类梆猴体内进行了药代动力

40、学与抗生育实验。掰猴(每组4只)口服12.5mg/kgCDB-4022或溶媒，17d后精子浓度降至100万/m1.。24d时取左侧睾丸与附睾进行病理形态学检查，结果表明:精曲小管中只存在精母细胞与圆形精子细胞,而睾丸输出管与附睾管中可见大量未成熟的生精细胞。停药后16周，精子浓度、精子活力与每次射精中的总精子数稳态恢复，CDB-4022治疗组与溶媒组没有显著差异。停药后17周，右侧睾丸与附睾的形态学检查已经恢复到了正常。在治疗期间，生殖激素无明显改变，也未见其他严重不良反应。2008年，同一组科研人员也报道了CDB-4022的抗生育机制。他们发现在口服CDB-4022后,血清抑制素B下降,Fs

41、H升高,血清激活素A、T与1.H没有变化。进一步对治疗大鼠睾丸碎片开展的Western分析结果显示，细胞外信号调节激酶1或2(ERK1/2)在4h后出现磷酸化，使连接素黏附分子/丝状肌动蛋白结合蛋白(nectin/afadin)复合物在治疗后48h失去功能,但在治疗24h后I-整合素(Sntegrin),钙黏蛋白(N-Cadherin),a与B环联蛋白(eatenin)水平增加。在治疗8h后，Fas配基与受体表达增加。细胞膜与可溶性干细胞因子mRNA比值下降。治疗大鼠睾丸切片的免疫组织化学分析结果表明，精曲小管支持细胞网络结构明显紊乱。这些结果揭示CDB-4022激活了丝裂原激活的蛋白激随(M

42、APKS)信号转导途径，促凋亡因子与Fas表达增加，减少了促存活(PrOSUr-yiya1.)因子，例如:细胞膜干细胞因子的表达，改变了支持细胞-生精细胞黏附连接蛋白的表达，使精曲小管支持细胞结构紊乱，最终使生精细胞从精曲小管上皮脱落。尽管非激素类药物研制的初衷是避开激素药物对机体的不良反应，但其同样存在不良反应。除棉酚与雷公藤多苜进行过人体试验外，上述抗生育候选化合物只停留在动物实验阶段，还需经过长期、大量、细致的考证与研究。二、干扰附睾内精子成熟的药物精子进入附睾后逐步获得了运动能力与受精能力，成为成熟精子。目前公认，干扰附睾功能与精子成熟是比较理想的男性节育环节。其特点为:避孕起效快;停

43、药后，生育能力恢复也快。不影响睾丸内精子发生，遗传风险小。不影响雄激素的分泌及性功能。(一)概述附睾精子成熟受多种因素的影响，激素、药物和化学制剂等可直接作用于附睾精子，或通过改变附睾管腔液微环境，或通过干扰附睾上皮蛋白分泌的调控机制，影响精子结构和功能。因此，阻断附睾精子生理过程中的某一环节或多个环节，可能抑制附睾的精子成熟，达到避孕目的。(二)影响附睾精子成熟的可能途径1.激素类药物影响附睾精子成熟附睾是雄激素作用的靶器官之一，垂体促性腺激素水平的降低也影响附睾精子的成熟。另外，使用超生理剂量雄激素还可抑制睾丸和附睾中雄激素受体基因表达，导致睾丸精子产量和附睾尾部精子活动率下降。附睾5a-

44、还原酶在附睾头部的活性最强，可将睾酮转化为活性更强的双氢睾酮，抑制5a-还原酶活性，可阻断双氢睾酮的产生，显著影响精子成熟。2 .直接作用于附睾精子成熟的药物某些能定向进入附睾液的抗精子化合物可直接作用于精子膜，增加精子膜的脂质过氧化反应，引起精子膜损伤;也可导致附睾上皮功能改变，造成一个不利于精子成熟的附睾微环境。磺胺水杨嗪(SAsP)为磺胺咤和5-氨水杨酸(5-AsA)的偶氮化合物，用于治疗风湿性关节炎、溃疡性结肠炎，经口服后在结肠内裂解为磺胺毗咤和5-AsA。患者每天服用sAsP2-4gz2-3个月后精子浓度偏低、不活动精子和畸形精子增加，精子头尾断裂、顶体和赤道后区水肿，引起不育。结果

45、提示，SAsP的抗生育作用靶点在睾丸和附睾，可损伤附睾精子的结构，引起精子成熟隙碍。但是，SAsP抗生育剂量的毒性较大，临床上尚不能长期和大剂量给药达到男性避孕目的。3 .影响精子能量代谢的化合物随着附睾精子成熟，精子膜上的磷脂、胆固醇、脂肪酸、不饱和脂肪酸等的含量和比例发生有序改变，干扰精子膜上的生化过程，可影响精子的能量代谢，降低精子活力，造成精子的功能性不育。a-氯代甘油(a-ch1.orohydrin)是一种在结构上与甘油相似的化合物。其可能通过下述作用机制影响精子代谢:通过其代谢物右旋氯乳醛选择性干扰精子头3-磷酸甘油醛脱氢酶而影响糖酵解过程，使精子活力下降。通过抑制精子内硫酸酯酶干

46、扰精子的活力。阻断特异蛋白与精子结合。长期用药可使精液输出管道发生不可逆的阻塞，甚至附睾坏死，毒性较大。6-氯代去氧糖类(6-Ch1.Oro-deoxysugars,6-CD糖类)如6-CD果糖、6-CD葡萄糖、6-CD甘露糖和6-CD半乳糖等，可作用于附睾，降低葡萄糖的氧化分解，快速降低细胞的ATP含量，使精子的活力降低。但这些氯化糖甘类化合物与a-丙二醵和a-氯丙二酸一样都对神经系统有一定程度的致毒作用，难以在临床应用。a-丙二醵油对仓鼠、牛、羊和猴等均可引起不育，但不影响动物交配能力，也不降低精子浓度，只使精子活力丧失，异常精子增多，而且起效快，停药后迅速恢复生育能力。氯丙二醇可能抑制糖

47、分解，降低氧积蓄和ATP浓度，对琥珀酸脱氢酶、B-葡萄糖醛酶、磷酸丙糖异构酶、醛缩酶、磷酸甘油醛脱氢酶等也有抑制作用，进而影响精子成熟过程的能量代谢。4 .影响附睾微环境与精子活力附睾精子成熟微环境形成的主要机制在于附睾上皮蛋白质的合成和分泌、附睾上皮分泌小分子有机物以及附睾上皮的吸收和离子转运功能等。其中一些蛋白是属于精子的生存因子或具有特异功能,可防止精子活动力的消失或延长精子的存活。一些有机酸和生物活性物质与维持附睾液的渗透压有关，而附睾上皮对电解质和水分的转运为精子成熟提供了一个良好的液态微环境。雄激素结合蛋白抑制剂(如双环己烷衍生物，dicyc1.ohexane)或抗雄激素化合物(如

48、CPA-CyPrOterOneaCetate,sKF7690)可破坏精子成熟所必需的微环境。给大鼠皮下植入雄激素拮抗药醋酸赛普隆(CPA),4个月后造成不育。小剂量CPA可选择性抑制附睾糖蛋白的分泌及改变涎酸水平，减弱精子活动能力，因而影响精子成熟。该药小剂量时无毒性，大剂量可减少精液量及抑制性欲，并使乳房肿大。从人精浆中提纯的一种钙精液蛋白(Ca1.Semin),它是一种酸性糖蛋白，与精子膜受体结合后能激活精子尾部质膜上的Ca2+-Mg2+依赖ATP酶的活性，促使精子释放Ca2+,这是精子成熟与运动的必要条件之一。故任何一种能阻断精子受体同特异蛋白质结合的措施，都有可能通过抑制精子功能来产生

49、抗生育作用。雷公藤单体TW19给大鼠用药5周，附睾尾精子活力和数量明显下降，附睾尾液体中肉毒碱含量明显降低，精子超微结构改变，表明附睾功能受到显著影响，代谢出现紊乱。5 .影响附睾分泌蛋白及其靶基因阻断附睾蛋白来抑制精子成熟和精-卵结合的方法可以通过免疫学途径实施。免疫避孕常常面临引起自身免疫的风险、不同个体引起自身免疫反应严重程度和持续时间的差异、避孕的可逆性等问题。免疫避孕近年虽然取得一些进展，但目前尚未有以附睾为靶标或附睾某种成分研制成的避孕疫苗在临床应用。三、展望男性生育调节始终是入口控制的薄弱环节，用于男性避孕的有效方法仅有体外排精、阴茎套和输精管绝育术。而在育龄群众中存在男性避孕的广泛需求,因此，迫切需要开发安全、有效、可逆及可接受性好的男性生育调控方法。